Úloha Narrow Band Imaging (NBI) v hodnocení leukoplakií hrtanu


Value of Narrow Band Imaging (NBI) in Management of Leukoplakia

Aim:
To investigate the impact of Narrow Band Imaging (NBI) in prehistological in vivo diagnostic of laryngeal leukoplakia.

Materials and methods:
One hundred twenty-six patients were investigated using white light HD laryngoscopy and Narrow Band Imaging in 6/2013-6/2015. Indication criteria included: chronic laryngitis, hoarseness more than 3 weeks or macroscopic laryngeal lesion. Twenty-six patients with a flat laryngeal leukoplakia were enrolled to the study. Patients were divided to 2 groups – group I (malign intraepithelial papillary capillary loop (IPCL) changes, viewed using NBI endoscopy around the leukoplakia) and group II (leukoplakia with surrounding benign vascular network by NBI endoscopy). Pathological IPCL (group I) were evaluated by histological examination, results were compared with pre histological NBI diagnosis. Benign vascular network surrounding of leukoplakia was checked by NBI endoscopy after 2-3 months, extension of leukoplakia and capillary changes were evaluated. In cases of leukoplakia growth progression or new pathologic IPCL changes histological examination was indicated in these lesions.

Results:
7/26 (26.9%) patients were enrolled to group I, 19/26 (73.1%) to the group II. In group I all 7/7 patients were histologically investigated – carcinoma in situ or invasive squamous cell carcinoma were confirmed in 5/7 cases (71.4%). In group II progression of leukoplakia growth were reported by check NBI endoscopy in 11/19 (57.9%) cases, in those cases histologically hyperkeratosis or low-grade dysplasia were approved, squamous cell carcinoma was not confirmed in any case. In other patients in group II (8/19, 42.1%) the same extension of lesion or regression of leukoplakia were detected by NBI endoscopy.

Conclusion:
Macroscopic appearance of leukoplakia could be variable in white light, so using Narrow Band Imaging is convenient to improve the evaluation of flat laryngeal leukoplakias based on optic pre histological diagnostics. Narrow correlation between NBI features and results of histological examination leads to the conclusion, that lesion with negative NBI endoscopy may be indicated to long-term endoscopy follow-up without histological evaluation.

Keywords:
leukoplakia, squamous cell carcinoma of larynx, narrow band imaging, endoscopy


Autoři: L. Staníková 1;  H. Kučová 1;  R. Walderová 1;  K. Zeleník 1,2;  P. Komínek 1,2
Působiště autorů: Klinika otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku, Fakultní nemocnice Ostrava 1;  Ostravská univerzita, Lékařská fakulta, Katedra kraniofaciálních oborů, Ostrava 2
Vyšlo v časopise: Otorinolaryng. a Foniat. /Prague/, 64, 2015, No. 4, pp. 186-190.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Cíl studie:
Prokázat význam Narrow Band Imaging (NBI) v hodnocení leukoplakií hrtanu v porovnání se zobrazením lézí bílým světlem.

Metodika:
Na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku Fakultní nemocnice Ostrava byla v období 6/2013 - 6/2015 u 126 pacientů s chronickou laryngitidou, chrapotem či makroskopickou lézí hrtanu provedena HD videolaryngoskopie v bílém světle i v NBI modu. U 26/126 (20,6 %) pacientů byla nalezena plošná leukoplakie na sliznicích hrtanu bez jasného průkazu makroskopického exofytického tumoru, tito pacienti byli zařazeni do studie. Pacienti byli rozděleni do 2 skupin – skupina I (leukoplakie s maligní slizniční vaskularizací v NBI modu v okolí léze) a skupina II (leukoplakie s benigní vaskularizací dle NBI kolem léze). U skupiny I bylo provedeno histologické vyšetření, výsledky byly srovnávány s předhistologickým NBI nálezem. U skupiny II bylo endoskopické vyšetření bílým světlem i NBI opakováno s odstupem 2 - 3 měsíců, přičemž byl hodnocen rozsah samotné leukoplakie i změny v mikrovaskularizaci sliznice. Při progresi růstu leukoplakie bylo doplněno histologické vyšetření a porovnáno s předoperačním endoskopickým nálezem.

Výsledky:
Do skupiny I bylo zařazeno 7/26 (26,9 %) pacientů, do skupiny II 19/26 (73,1 %). V skupině I bylo histologicky vyšetřeno všech 7/7 pacientů. Carcinoma in situ nebo invazivní spinocelulární karcinom byl verifikovaný u 5/7 pacientů (71,4 %). Ve skupině II byla zjištěna při kontrolní laryngoskopii progrese růstu leukoplakické léze u 11/19 (57,9 %) pacientů, histologickým vyšetřením byla prokázána hyperkeratóza nebo lehká dysplazie, spinocelulární karcinom nebyl prokázán v žádném ze vzorků. U ostatních pacientů (8/19, 42,1 %) byl zaznamenán při kontrolní HD flexibilní endoskopii stejný nebo menší rozsah leukoplakie, v NBI modu byla zobrazena benigní vaskularizace okolní sliznice.

Závěr:
Metoda Narrow Band Imaging umožňuje na základě „optické“ předhistologické diagnostiky spolehlivě zhodnotit charakter plošných leukoplakií, jejichž makroskopický vzhled může být v bílém světle velmi variabilní. Díky úzké korelaci NBI obrazu s výsledky histologického vyšetření může být negativní slizniční nález dle Narrow Band Imaging dlouhodobě pouze endoskopicky sledován i bez provedení histologické verifikace.

Klíčová slova:
leukoplakie, spinocelulární karcinom hrtanu, Narrow Band Imaging, endoskopie

ÚVOD

Laryngeální leukoplakie je klinická diagnóza popisující bělavou slizniční lézi, která vznikla nahromaděním keratinu na povrchu epitelu (6). Leukoplakie mnohdy představuje přednádorovou slizniční změnu, která může vést až k rozvoji spinocelulárního karcinomu hrtanu (3). Klinický vzhled leukoplakií hrtanu může být velmi variabilní, při klinickém zobrazení bílým světlem obvykle nelze jasně posoudit korelaci mezi velikostí léze a maligním potenciálem leukoplakie, stupeň epiteliálních změn je hodnocen histologicky (4). V klinické praxi však nález leukoplakie není vždy okamžitou indikací k direktnímu vyšetření hrtanu a odběru vzorku na histologické vyšetření, což s sebou samozřejmě nese i určité riziko opožděné diagnostiky případného nádoru. Narrow Band Imaging (NBI) při endoskopickém vyšetření hrtanu ale umožňuje zobrazit změny ve vaskularizaci na sliznicích kolem leukoplakie a usnadňuje tak „předhistologickou“ diagnostiku patologické léze (9).

Cílem studie bylo prokázat význam Narrow Band Imaging v hodnocení leukoplakií hrtanu v porovnání se zobrazením lézí bílým světlem a stanovit management pacientů se suspektní laryngeální leukoplakickou lézí.

METODIKA

Na Klinice otorinolaryngologie a chirurgie hlavy a krku Fakultní nemocnice Ostrava byla v období 6/2013 - 6/2015 u 126 pacientů s chronickou laryngitidou, chrapotem či makroskopickou lézí hrtanu provedena v lokální anestezii HD flexibilní laryngoskopie pomocí bílého světla i v NBI modu. Studie byla provedena podle pravidel Helsinské deklarace a „good clinical practice“. Od všech pacientů byl získán podepsaný informovaný souhlas se studií.

Do studie bylo zařazeno 26/126 (20,6 %) vyšetřených pacientů, u kterých byla nalezena v bílém světle plošná leukoplakie na sliznicích hrtanu bez dalších slizničních změn svědčících pro nádor. Ze studie byli naopak vyřazeni pacienti s jasným exofytickým tumorem, papilomatózou hrtanu, pacienti s diagnostikovanými karcinomy či lézemi po chirurgické léčbě nebo radioterapii.

Z demografických parametrů byly hodnoceny pohlaví a věk, dále ORL symptomatologie a komorbidity. Při NBI endoskopii byla hodnocena vaskularizace léze podle charakteristického průběhu slizniční cév v NBI obrazu na 5 typů dle Ni a spol. (11). Pacienti s leukoplakií byli rozděleni do 2 skupin – skupina I (leukoplakie s maligní slizniční vaskularizací v NBI modu v okolí léze) a skupina II (leukoplakie s benigní vaskularizací dle NBI kolem léze). V případě NBI obrazu maligní vaskularizace na sliznicích kolem leukoplakie (skupina I) bylo provedeno histologické vyšetření, výsledky byly srovnávány s předhistologickým NBI nálezem (obr. 1). Při nálezu benigní vaskularizace kolem leukoplakie při zobrazení v NBI modu (skupina II) bylo endoskopické vyšetření bílým světlem i NBI opakováno s odstupem 2–3 měsíce, přičemž byl hodnocen rozsah samotné leukoplakie i změny v mikrovaskularizaci sliznice (obr. 2). Při progresi růstu leukoplakie bylo doplněno histologické vyšetření a porovnáno s předoperačním endoskopickým nálezem.

Porovnání zobrazení plošné leukoplakické léze levé hlasivky při flexibilní endoskopii bílým světlem (a) a při NBI endoskopii (b) – v NBI endoskopii viditelný větší plošný rozsah léze, patologická vaskularizace Typ Va zjištěna nejen na levé, ale také na pravé hlasivce, histologicky prokázán carcinoma in situ na obou hlasivkách.
Obr. 1. Porovnání zobrazení plošné leukoplakické léze levé hlasivky při flexibilní endoskopii bílým světlem (a) a při NBI endoskopii (b) – v NBI endoskopii viditelný větší plošný rozsah léze, patologická vaskularizace Typ Va zjištěna nejen na levé, ale také na pravé hlasivce, histologicky prokázán carcinoma in situ na obou hlasivkách.

Porovnání zobrazení leukoplakie pravé hlasivky při flexibilní endoskopii bílým světlem (a) a při NBI endoskopii (b) – v NBI endoskopii benigní vaskularizace, Typ III, histologicky prokázána lehká dysplazie.
Obr. 2. Porovnání zobrazení leukoplakie pravé hlasivky při flexibilní endoskopii bílým světlem (a) a při NBI endoskopii (b) – v NBI endoskopii benigní vaskularizace, Typ III, histologicky prokázána lehká dysplazie.

VÝSLEDKY

Do studie bylo zařazeno 26 pacientů, z toho 16 mužů a 10 žen. Průměrný věk vyšetřovaných pacientů byl 58 let (30-82 let), v skupině I 55,0 let, v skupině II 59,1 let. Chrapot byl přítomen u většiny pacientů (21/26, 80,8 %), chronickou laryngitidou trpělo 12/26 (46,2 %) pacientů. Ve věku nad 60 let bylo 11/26 (42,3 %) pacientů, přičemž 2 a více komorbiditami bylo postiženo 7/11 (63,6 %) pacientů. U pacientů do 60 let (15/26, 57,7 %) byla větší část pacientů s maximálně 1 komorbiditou (12/15, 80,0 %).

Do skupiny I bylo zařazeno 7/26 (26,9 %) pacientů, histologicky bylo vyšetřeno všech 7/7 pacientů. Invazivní spinocelulární karcinom byl verifikován v 2/7 případech (28,6 %), carcinoma in situ u 3/7 pacientů (42,9 %) a lehká dysplazie u 2/7 pacientů (28,6 %).

Do skupiny II bylo zařazeno 19/26 (73,1 %) pacientů s leukoplakií. Při kontrolní laryngoskopii byla ve skupině II zjištěna progrese růstu leukoplakické léze u 11/19 (57,9 %) pacientů. Histologickým vyšetřením byla prokázána hyperkeratóza (7/11, 63,6 %) nebo lehká dysplazie (4/11, 36,4 %), těžká dysplazie nebo spinocelulární karcinom nebyly prokázány v žádném ze vzorků. U ostatních pacientů ve skupině II (8/19, 42,1 %) byl zaznamenán při kontrolní flexibilní endoskopii stejný nebo menší rozsah leukoplakie, v NBI modu byla zobrazena benigní vaskularizace okolní sliznice, histologické vyšetření u daných pacientů nebylo provedeno. Následný follow-up u pacientů s regresivními změnami na sliznicích ve skupině II (8/19) byl 6-12 měsíců, při opakovaných endoskopiích NBI nález nevykazoval známky maligní slizniční vaskularizace.

Charakter slizniční cévní vaskularizace v NBI modu byl porovnán s výsledky histologického vyšetření u celkově 18/26 pacientů studie (tab. 1), senzitivita NBI metody v odlišení benigní hyperkeratózy či lehké dysplazie od pokročilých premaligních stádii a invazivního karcinomu byla 100 %, specificita 84,6 %.

Tab. 1. Vztah mezi NBI klasifikací a histologickou diagnózou (n – počet, % - procento histologických diagnóz).
Vztah mezi NBI klasifikací a histologickou diagnózou (n – počet, % - procento histologických diagnóz).

DISKUSE

Leukoplakie hlasivek je nespecifická klinická diagnóza popisující bělavou plošnou nebo exofytickou slizniční lézi, která vznikla nahromaděním keratinu na povrchu epitelu (6). Mnohdy představuje premaligní slizniční změnu, která může vést až k rozvoji invazivního spinocelulárního karcinomu hrtanu (3). Je známo, že více než 90 % maligních nádorů hrtanu se vyvíjí z premaligních epiteliálních lézí (7, 10).

Klinický vzhled leukoplakií hrtanu může být velmi variabilní, při klinickém zobrazení bílým světlem nelze jasně posoudit souvislost mezi makroskopickým charakterem léze a jejím maligním potenciálem, stupeň epiteliálních změn je hodnocen histologicky (4, 5).

Dle studie Lee a spol. na skupině 63 pacientů s leukoplakií hlasivek bylo zkoumáním morfologie laryngeálních lézí prokázáno, že u lézí postihujících více než ½ hlasivky dochází signifikantně častěji k recidivě i maligní transformaci prekancerózní léze (8). Je tedy předpoklad, že rozsáhlejší léze budou spíše vykazovat známky těžkých premaligních změn, popřípadě invazivního karcinomu. Proto byli z naší studie vyloučeni pacienti s exofytickými lézemi hrtanu a všechny tyto léze byly bez ohledu na charakter slizničních změn kolem leukoplakie histologicky vyšetřeny.

Isenberg a spol. v studii 136 pacientů (208 biopsií) s leukoplakií hlasivek prokazují, že v 53 % případů se histologicky jedná o lézi bez známek dysplazie, u zbylých pacientů byly prokázány histopatologicky různé stupně transformace epiteliálních buněk od lehké dysplazie až po invazivní karcinom (6). Dále dle Isenberga a spol. (6) byla analýzou dat několika studií potvrzena tendence k maligní transformaci u těžké dysplazie nebo známky carcinoma in situ v 18,1 % případů, nicméně u lézí bez iniciálního průkazu dysplazie bylo dlouhodobým sledováním a opakovanými histologickými vyšetřeními zjištěno, že rozvojem spinocelulárního karcinomu je ohroženo až 3,6 % pacientů (6). Leukoplakie tak představuje diagnostický „oříšek“, protože konvenčními vyšetřovacími metodami nelze jasně určit prognózu onemocnění (2).

Ricci a spol. v analýze 207 pacientů s leukoplakií hlasivek publikovali, že nejvyšší incidence hyperkeratózy hrtanu byla zaznamenána u pacientů v 5. - 7. dekádě života (13). Průměrný věk pacientů v naší studii byl 58 let (v skupině I 55,0 let, v skupině II 59,1 let), 11/26 (42,3 %) pacientů bylo starších než 60 let. Právě pacienti ve věku nad 60 let trpí řadou komorbidit, a proto jsou vystaveni riziku i závažnějších peroperačních a pooperačních komplikací při výkonu v celkové anestezii (15). V naší studii bylo u jedinců nad 60 let postiženo 2 a více komorbiditami 7/11 (63,6 %) pacientů. U pacientů do 60 let (15/26, 57,7 %) byla větší část pacientů s maximálně 1 komorbiditou (12/15, 80,0 %). 

V klinické praxi je třeba leukoplakie považovat za prekancerózy, nicméně ne každý nález leukoplakie je indikací k vyšetření a excizi leukoplakie, u řady pacientů je leukoplakie dobře hodnotitelná prostým okem či zvětšovací endoskopií, je proto doporučováno sledování pacientů (18). Odlišení případné maligní transformace v bílém světle je ale obtížné. Proto jsou hledány další cesty, jak zlepšit diagnostiku těchto přednádorových lézí (1, 14, 19)

Vhodnou metodou se jeví být Narrow Band Imaging (NBI), nebo-li endoskopie úzkým světelným spektrem, která při endoskopickém vyšetření hrtanu umožňuje zobrazit změny ve vaskularizaci na sliznicích kolem leukoplakie a usnadňuje tak optickou „předhistologickou“ diagnostiku patologické léze (9).

Výhodou metody NBI endoskopie je možnost ambulantního provedení, snadné vyšetření s možností zpětné analýzy záznamu v krátkém časovém intervalu. NBI endoskopie přináší výborné výsledky v případě čistého povrchu pozorované sliznice. Bělavé povlaky kryjící lézi jsou v literatuře považovány za limity dané metody (9, 11). Yang a spol. v studii 414 pacientů s leukoplakií ústní dutiny prokázali, že v případě nálezu maligní intraepiteliální mikrovaskularizace v NBI modu lze opticky detekovat těžké dysplastické změny, carcinoma in situ či invazivní karcinom spolehlivěji, než hodnocením morfologické struktury léze pouhým bílým světlem (17). Nicméně v recentních pracích chybí studie zabývající se hodnocením vaskularizace pomocí NBI u leukoplakií hrtanu.

V naší studii byly u pacientů v skupině I při NBI endoskopii přítomny na sliznicích kolem leukoplakie intraepiteliální kapilární papilární kličky (intraepitelial capillary papillary loops, IPCL) v podobě výrazných hnědavých skvrn, případně nepravidelných a hadovitých kliček roztroušených na povrchu tumoru, přičemž tyto charakteristiky slizniční vaskularizace jsou příznačné pro maligní léze (11). Při histologickém vyšetření byl invazivní karcinom či carcinoma in situ verifikován u 5/7 (71,4 %) NBI pozitivních pacientů. Naopak v skupině II u 11/19 (57,9 %) pacientů s progresí růstu leukoplakické léze s průkazem benigní vaskularizace v NBI modu byla u všech histologickým vyšetřením prokázána hyperkeratóza nebo lehká dysplazie, těžká dysplazie nebo spinocelulární karcinom nebyl prokázán v žádném ze vzorků. Je možné tedy konstatovat, že senzitivita NBI endoskopie v hodnocení leukoplakických lézí hrtanu je 100%, specificita 84,6%. Senzitivita a specificita flexibilní NBI endoskopie při vyšetření pacientů s karcinomem v ORL oblasti se v literatuře uvádí 88,0-100%, resp. 91,6-98,0% (12, 14, 16). Výsledky naší práce odpovídají analýzám již publikovaných studií.

Lze proto shrnout, že pro snadné provedení v ambulantní praxi se NBI se jeví jako velmi dobrá a přesná metoda k hodnocení přednádorových a časných nádorových změn v hrtanu a výrazně zlepšuje diagnostiku laryngeálních leukoplakií. 

ZÁVĚR

Narrrow Band Imaging výrazně zlepšuje „optickou“ předhistologickou in vivo diagnostiku plošných leukoplakických lézí hrtanu, u kterých je hodnocení makroskopické morfologie léze pouhým bílým světlem nedostačující. NBI obraz umožňuje zásadním způsobem zpřesnit vyšetření leukoplakie a odlišit leukoplakie s prekancerózním až maligním potenciálem od nezhoubných lézí. Díky úzké korelaci mezi NBI obrazem a výsledky histologického vyšetření může být pacient s negativním slizničním nálezem dle Narrow Band Imaging dlouhodobě pouze endoskopicky sledován a být tak ušetřen probatorní excize v celkové anestezii. 

Práce byla realizována za podpory projektu Institucionální podpory Ministerstva zdravotnictví České republiky, RVO – FNOs/2012.

Adresa ke korespondenci:

MUDr. Lucia Staníková

Klinika ORL a chirurgie hlavy a krku

Fakultní nemocnice Ostrava

17. listopadu 1790

708 52  Ostrava

e-mail: lucia.stanikova@fno.cz


Zdroje

1. Avila, D. D., D´Ávila, J., Góis, C. et al.: Premalignant laryngeal lesions: Twenty-year experience in specialized service. Arch. Otorhinolaryngol., 18, 2014, s. 352-356.

2. Bartlett, R. S., Heckman, W. W., Isenberg, J. et al.: Genetic characterization of vocal fold lesions: leukoplakia and carcinoma. Laryngoscope, 122, 2012, 2, s. 336-342.

3. Bouquot, J. E., Gnepp, D. R.: Laryngeal precancer: a review of the literature commentary and comparison with oral leukoplakia, Head Neck, 13, 1991, 6, s. 488-497.

4. Gale, N., Michaels, L., Luzar, B. et al.: Current review on squamous intraepithelial lesions of the larynx. Histopathology, 54, 2009, 6, s. 639-656. doi: 10.1111/j.1365-2559.2008.03111.x. Epub 2008 Aug 25.

5. Gallo, A., De Vincentiis, M., Della Rocca, C. et al.: Evolution of precancerous laryngeal lesions: a clinicopathological study with long-term follow-up on 259 patients. Head Neck, 23, 2001, s. 42-47.

6. Isenberg, J. S., Crozier, D. L., Dailey, S. H.: Institutional and comprehensive review of laryngeal leukoplakia. Ann. Otol. Rhinol. Laryngol., 117, 2008, 1, s. 74-79.

7. Kleinsasser O.: Die Klassification und differential Diagnose der Epithelyperplasien der Kehlkopfschleimhaut auf Grund Histomorphologischer Merkmale (II). Zschr Laryng. Rhinol., 42, 1963, s. 339.

8. Lee, D. H., Yoon, T. M., Lee, J. K. et al.: Predictive factors of recurrence and malignant transformation in vocal cord leukoplakia. Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 272, 2015, s. 1719-1724. DOI 10.1007/s00405-015-3587-8

9. Lukeš, P., Zábrodský, M., Lukešová, E. et al.: The role of NBI HDTV Magnifying endoscopy in the prehistologic diagnosis of laryngeal papillomatosis and spinocellular cancer. Biomed. Res. Int., 2014, article ID 285486. doi: 10.1155/2014/285486. Epub 2014 Jun 17.

10. Malzahn, K., Dreyer, T., Glanz, H. et al.: Autofluorescence endoscopy in the diagnosis of early laryngeal cancer and its precursor lesions. Laryngoscope, 112, 2002, s. 488-493.

11. Ni, X. G., He, S., Xu, Z. G. et al.: Endoscopic diagnosis of laryngeal cancer and precancerous lesions by narrow band imaging. J. Laryngál. Otol.,125, 2011, 3, s. 288-296.

12. Piazza, C., Cocco, D., De Benedetto, L. et al.: Narrow Band Imaging and high definition television in the assassment of laryngeal cancer: a prospective study on 279 patients. Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 267, 2010, 3, s. 409-414.

13. Ricci, G., Molini, E., Faralli, M. et al.: Retrospective study on precancerous laryngeal lesions: long-term follow-up. Acta Otorhinolaryngol. Ital., 23, 2003, 5, s. 362-367.

14. Staníková, L., Kučová, H., Walderová, R. et al.: Využití Narrow Band Imaging v diagnostice časných karcinomů hrtanu. Klin. Onkol., 28, 2015, 2, s. 116-120.

15. Steinmetz, J., Rasmussen, L. S.: The elderly and general anesthesia. Minerva Anestesiol.. 76, 2010, 9, s. 745-752.

16. Watanabe, A., Taniguchi, M., Tsujie, H. et al.: The value of narrow band imaging for early detection of laryngeal cancer. Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 266, 2009, 7, s. 1017-1023.

17. Yang, S. W., Lee, Y. Sh., Chang, L. Ch. et al.: Diagnostic significance of Narrow-Band Imaging for detecting high-grade dysplasia, carcinoma in situ, and carcinoma in oral leukoplakia. Laryngoscope, 122, 2012, s. 2754-2761.

18. Yang, S. W., Lee, Y. S., Chang, L. C. et al.: Light sources used in evaluating oral leukoplakia: broadband white light versus narrowband imaging. J. Oral Maxillofac. Surg., 42, 2013, s. 693-701.

19. Young, C. K., Lin, W. N., Lee, L. Y. et al.: Laryngoscopic characteristics in vocal leukoplakia: inter-rater reliability and correlation with histology grading. Laryngoscope, 125, 2015, 2, E62-66. doi: 10.1002/lary.24884. Epub 2014 Aug 14.

Štítky
Audiologie a foniatrie Dětská otorinolaryngologie Otorinolaryngologie

Článek vyšel v časopise

Otorinolaryngologie a foniatrie

Číslo 4

2015 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se