Hyperurikemie u dětí a adolescentů s obezitou – přehled současných poznatků

Souhrn

Hyperurikemie je častým, avšak opomíjeným metabolickým doprovodem dětské obezity. Přestože je dna u dětí vzácná, chronická elevace kyseliny močové může mít obdobné systémové důsledky jako u dospělých –⁠ včetně vzniku arteriální hypertenze, inzulinové rezistence či poškození ledvin. Článek shrnuje aktuální poznatky o její prevalenci, patofyziologii, diagnostice a léčbě u dětí a dospívajících s obezitou.

Klíčová slova:

obezita – deti – kyselina močová – alopurinol – prevence – kardiovaskulární riziko – hyperurikemie

Publikace byla podpořena Výzkumným záměrem RVO VFN 64165 a Revmatologického ústavu RVO 00023728, dále Grantem Ministerstva zdravotnictví ČR NU22–01-00465 a BBMRI_CZ LM2023033.

Úvod

Kyselina močová je u lidí a vyšších primátů poslední produkt degradace purinů. Její koncentrace je ovlivňována mnoha faktory –⁠ od neovlivnitelné genetické výbavy, věku a pohlaví až po ovlivnitelné enviromentální faktory včetně obezity a samozřejmě jejich vzájemnou kombinací. Z těla jsou přibližně dvě třetiny vylučovány ledvinami, zatímco zbývající třetina odchází gastrointestinálním traktem. Přibližně 90 % kyseliny močové je reabsorbováno v proximálních tubulech ledvin a jen 10 % je vyloučeno močí.⁽¹⁾

Primární hyperurikemie je způsobena dysbalancí mezi vylučováním kyseliny močové (močí a stolicí) a endogenní produkcí. Časný dětský nástup hyperurikemie a výskyt dny jsou u dětí velmi ojedinělé a většinou jsou zapříčiněny dědičnými metabolickými poruchami (DMP), které vedou k nadprodukci kyseliny močové. Mezi tyto vzácné DMP patří zvýšená aktivita fosforibosylpyrofosfát syntetázy (PRPS1) nebo deficit hypoxantin-guanin fosforibosyl transferázy (HPRT), známý jako Leschův–Nyhanův syndrom. Další DMP s nálezem hyperurikemie jako doprovodného laboratorního nálezu jsou glykogenóza typu Ia nebo III, hereditární intolerance fruktózy, deficit 1,6-fruktóza-bisfosfatázy, mitochondriální poruchy nebo u ledvinného postižení (tzv. UMOD-related autosomal dominant tubulointestinal kidney disease). Genetické příčiny poruch transportu kyseliny močové jsou na podkladě patogenních mutací v genech pro urátové transportéry (ABCG2, GLUT9/SLC2A9 a URAT1/SLC22A12).^(2–4)

Sekundární hyperurikemie je zapříčiněna řadou nefyziologických stavů, například nadměrným přísunem purinů ve stravě, renálním postižením, vlivem různých farmak, výrazným hladověním, zvýšeným rozpadem buněk (např. při malignitách, leukemii, polycytemii, hemolýze či autoimunitních onemocněních –⁠ psoriáze a zánětlivých stavech). Mezi léky, které zvyšují koncentraci kyseliny močové v krvi, patří kličková a thiazidová diuretika, beta-blokátory, acetylsalicylová kyselina, imunosupresiva (takrolimus a cyklosporin), inzulin, přípravky s obsahem testosteronu a antituberkulotika.⁽⁵⁾

U pacientů s obezitou bývá zvýšená hladina kyseliny močové z několika vzájemně propojených důvodů.⁽⁶⁾ Obezita často vede k inzulinové rezistenci, a protože inzulin má antiurikosurický účinek, dochází při jeho zvýšené hladině ke sníženému vylučování kyseliny močové ledvinami. Zároveň zvyšuje reabsorpci urátů v proximálním tubulu prostřednictvím transportérů (např. GLUT9 nebo URAT1).⁽⁷⁾Adipocyty produkují ve zvýšené míře zánětlivé mediátory (např. IL-6, TNF-α a další cytokiny), což vede ke zvýšenému oxidačnímu stresu a k intenzivnějšímu katabolismu purinů.⁽⁸⁾
Byl prokázán i genetický vliv u jedinců s obezitou. Genomovými asociačními studiemi bylo prokázáno, že některé mutace v genech FTO, MC4R a TMEM18 vedou ke zvýšenému BMI a zároveň jsou tyto genetické varianty asociovány s hyperurikemií.^(9,10)

Elevace sérové kyseliny močové představuje jednu z časných metabolických alterací u pediatrických pacientů s obezitou a její asociace s inzulinovou rezistencí je dobře dokumentována.^(11–13) Recentní studie Vasco et al. prokázala, že u dětí s obezitou je hyperurikemie spojena nejen s hypertriglyceridemií, ale také se sníženou koncentrací HDL cholesterolu a elevací C-reaktivního peptidu. Hyperurikemie u dětí s obezitou je považována za marker inzulinové rezistence, probíhajícího zánětlivého procesu a jaterní steatózy spojené s metabolickou dysfunkcí (MASLD –⁠ metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease).⁽¹⁴⁾

Prevalence hyperurikemie

Ve studii na pediatrické populaci v České republice byla hyperurikemie prokázána u 12,6 % dětí a adolescentů (1753 z celkového počtu 13 890 vyšetřených dětí a adolescentů, kteří byli pro různé obtíže vyšetřováni v ambulancích nebo během hospitalizace ve Všeobecné fakultní nemocnici v Praze v letech 2013–2023).⁽¹⁵⁾ Obezita, ve studii definovaná jako BMI ≥ 95. percentil k pohlaví a věku, byla nejčastější komorbiditou k hyperurikemii (27,8 % dívek a 26,3 % chlapců z celkového počtu jedinců s hyperurikemií). Asymptomatická hyperurikemie byla v této kohortě zjištěna u 46,9 % jedinců s obezitou (1003 vyšetřovaných s BMI > 95. perc.), což je v souladu s popsanou prevalencí 40–60 % u dětí s obezitou podle jiné studie.⁽¹⁶⁾

Prevalence hyperurikemie v USA dle US National Health and Nutrition Examination Survey činila v populaci adolescentů ve věku 12–19 let 16,6 % bez ohledu na tělesnou hmotnost. Obdobná studie v Jižní Koreji prokázala hyperurikemii u 9,4 % dětí a adolescentů s obezitou ve věku 10–18 let. V čínské studii s necelými 60 000 vyšetřovanými dětmi byl výskyt hyperurikemie překvapivě vysoký s ohledem na věk –⁠ 23,3 % dětí ve věku 3–9 let.^(17–19)

Výskyt dny u dětských a adolescentních jedinců je extrémně vzácný. V japonské studii byla dna diagnostikována jen u 48 pacientů z necelých 700 000, což představuje méně než 0,007 %. Z nich bylo přibližně 80 % ve věku 12–18 let.⁽²⁰⁾

Diagnostika hyperurikemie

Laboratorní nález hyperurikemie znamená zvýšenou koncentraci kyseliny močové v krvi. Toto vyšetření řadíme mezi základní vyšetření dostupná ve všech laboratořích klinické biochemie ve vzorcích odeslaných jak z ambulancí praktických lékařů pro děti a dorost, tak ze specializovaných ambulancí a dětských oddělení. Referenční hodnoty závisí na pohlaví a věku a mohou se mírně lišit dle dané laboratoře –⁠ viz tabulka 1 referenčních hodnot Ústavu lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky VFN.^(3,21)

Ačkoliv rutinní vyšetření sérové kyseliny močové není v současnosti standardní součástí doporučených screeningových protokolů pro pacienty s obezitou jak v dětské, tak ani v dospělé populaci, její měření se může ukázat jako užitečné u specifických skupin pacientů s vyšším metabolickým a kardiovaskulárním rizikem. Zvýšené hladiny kyseliny močové byly opakovaně spojeny s arteriální hypertenzí, inzulinovou rezistencí, výskytem metabolického syndromu i dny.^(4,11–13) U dětí s obezitou může hyperurikemie představovat časný marker metabolické dysfunkce, a navíc byla prokázána její redukce v souvislosti s úbytkem hmotnosti po změně životního stylu.^(11,13) Vyšetření může být přínosné zejména u pacientů s obezitou a současně přítomnou arteriální hypertenzí,⁽²²⁾ projevy metabolického syndromu,⁽¹⁵⁾ kloubními obtížemi či anamnézou dny, stejně jako u pacientů zařazených do intenzivních redukčních programů, kde může sloužit jako výchozí a sledovaný biomarker metabolických změn.⁽¹³⁾ Evropská odborná společnost pro studium obezity (EASO) doporučuje vyšetření kyseliny močové především u pacientů s podezřením na dnu, nikoli rutinně u všech osob s obezitou,⁽²³⁾ podobně i kanadská doporučení indikují její měření dle individuální klinické potřeby.⁽²⁴⁾ V dětské populaci se dle Americké pediatrické akademie doporučuje vyšetření hladiny kyseliny močové jako součást komplexního posouzení kardiovaskulárního rizika, především u dětí s obezitou a současně přítomnou hypertenzí.⁽²²⁾

V případě dětí s obezitou se stálými opakovanými patologickými nálezy (dle našich zkušeností ve většině případů nad 500 µmol/l), pro které nemáme vysvětlení a nereagují na redukci tělesné hmotnosti a změnu stravovacích opatření, by mělo následovat detailnější diferenciálně diagnostické vyšetření zahrnující pátrání po genetických či metabolických příčinách primární hyperurikemie. Jeho součástí by mělo být i vyšetření koncentrace kyseliny močové v moči, odpadů urátů do moče a stanovení exkreční frakce. Mezi specializovaná vyšetření řadíme vyšetření směrem k dědičným metabolickým poruchám, zejména vyšetření profilu purinů v moči a séru nebo stanovení uromodulinu v moči. V současné době je v mnoha laboratořích lékařské genetiky dostupné vyšetření genů spojených s hyperurikemií, ať už cíleným sekvenováním daných genů, nebo v rámci NGS sekvenace panelu mnoha genů.

Terapeutické postupy u dětí s obezitou a hyperurikemií

Zásadní roli v léčbě dětí s obezitou a hyperurikemií musí hrát úprava životního stylu. Základem je redukce tělesné hmotnosti ve spojitosti s úpravou stravovacích návyků a pravidelná fyzická aktivita, které by měly být prvním krokem.⁽²⁵⁾

Výživová a režimová opatření

Principem zdravé a vyvážené stravy u pacientů s hyperurikemií je plnohodnotná strava s omezením potravin bohatých na purinové látky.⁽²⁶⁾ Přesné hodnoty obsahu purinů v různých potravinách jsou uvedeny v tabulce 2.

Byly publikovány studie, které se zaměřily na redukci tělesné hmotnosti u dětí s obezitou a prokázaly její pozitivní efekt na snížení koncentrace sérové kyseliny močové.⁽²⁵⁾ U pacientů v této studii došlo během 3 měsíců k poklesu hmotnosti v průměru o 7,3 kg a poklesu tělesného tuku z 37,3 % na 27,7 %. Současně bylo zaznamenáno snížení kyseliny močové v průměru o 59 µmol/l. V jiné studii, kde byla hodnocena kohorta 10–17letých, byl zaznamenán pokles kyseliny močové u 86 % dívek a 67 % chlapců během programu na redukci váhy, který zahrnoval nízkokalorickou stravu (1500 kcal) a intenzivní fyzickou aktivitu. K poklesu kyseliny močové došlo u obou sledovaných skupin, ale signifikantní redukce tělesné hmotnosti byla pozorována pouze u dívek.⁽²⁷⁾

Jiná studie hodnotila efekt nízkopurinové diety (denní přísun pod 200 mg purinů ve stravě) na pokles kyseliny močové, kde byl zaznamenán pokles o přibližně 60 μmol/l (z 576,43 μmol/l na 514,01 μmol/l).⁽²⁸⁾ Na druhou stranu není doporučovaná úplná restrikce potravin s obsahem purinů pro limitovaný efekt na hladinu kyseliny močové. V observační studii byl zaznamenán u jedinců na striktní nízkopurinové dietě pokles kyseliny močové o 15–20 %.⁽²⁹⁾

I když se nejedná o doporučovaný léčebný postup, může být zvážena doplňková terapie vitaminem B₁₂, kyselinou listovou a vitaminem C, zejména pokud je u pacientů jejich deficit. V kohortě dospělých pacientů bylo prokázáno, že suplementace vitaminu C snižuje hladinu kyseliny močové (u dospělých pacientů v dávce 500 až 1000 mg denně).⁽³⁰⁾ Taktéž při podávání kyseliny listové dospělým pacientům (přibližně 400–800 µg denně) kyselina močová poklesla,⁽³¹⁾ pozitivní efekt byl popsán i u podávání vitaminu B₁₂ (přibližně v denní dávce vyšší než 5,5 µg).⁽³²⁾

Farmakoterapie

V současné době není jasně dán postup k farmakoterapii hyperurikemie v pediatrické populaci, a to jak v české odborné literatuře, tak v mezinárodních publikacích. V poslední době se objevují doporučení s indikací farmakoterapie u symptomatických dětí a adolescentů, zejména s klinickými příznaky dny nebo urátové nefrolitiázy, což je i v souladu s recentními doporučeními od American College of Rheumatology pro obecnou populaci s dnou.⁽³³⁾

V případě asymptomatických pacientů s hyperurikemií je zvažován benefit včasného zahájení farmakoterapie v prevenci dny, urátové nefrolitiázy a nově i kardiovaskulárních chorob oproti rizikům a nežádoucím účinkům dlouhodobé léčby hyperurikemie.⁽³⁴⁾ Hyperurikemie je také spojena s rychlejší progresí chronického onemocnění ledvin a její léčebné ovlivnění se v této indikaci doporučuje.^(35,36)

V české studii Zeman a kol. primárně neindikují farmakoterapii hyperurikemie u asymptomatických dětí s obezitou. Doporučují komplexní přístup zejména nefarmakoterapeutický a zvýšenou obezřetnost u farmakoterapie. Jen 9 jedinců s těžkým stupněm obezity bylo léčeno alopurinolem, a to až po vyčerpání nefarmakoterapeutických postupů zahrnujících změnu životního stylu a stravovacích návyků zaměřenou na redukci tělesné hmotnosti. Hladina kyseliny močové v krvi u nich před léčbou dosahovala 595 ± 117 μmol/l a na léčbě poklesla na 356 ± 79 μmol/l, a to až při vyšších dávkách alopurinolu.⁽¹⁵⁾

Pokud se vyčerpají všechna režimová a dietní opatření, je lékem volby alopurinol. Dle současného doporučení Expertního konsenzu českých a slovenských odborníků z roku 2024, zaměřeného na diagnostiku a léčbu hyperurikemie v kontextu kardiovaskulární prevence u dospělých pacientů, je terapeutický přístup v první řadě založen na úpravě životního stylu a stravovacích návyků, doplněné o případnou úpravu stávající farmakoterapie, která může mít hyperurikemii jako nežádoucí účinek. Až v případě, že výše uvedené postupy nevedou k cílenému snížení kyseliny močové, je přistoupeno k farmakoterapii alopurinolem.⁽³⁷⁾

Dle SPC je v případě Miluritu® doporučovaná dávka u dětí do 15 let 10–20 mg/kg do maximální dávky 400 mg na den. U starších nad 15 let je dávkování totožné s dospělými pacienty, a to 100–200 mg/den jako minimální účinná dávka; 200–600 mg/den jako obvyklá udržovací dávka a maximální dávka 800 mg na den. Nicméně takto vysoké dávky by měly být nasazeny v ojedinělých případech, kdy se nebude spolehlivě dařit snížit koncentraci kyseliny močové jinými způsoby. Kontraindikace podání alopurinolu v SPC není uváděna, pouze při hypersenzitivitě na léčivou či pomocnou látku obsaženou v léčivém přípravku.

Bylo popsáno, že alopurinol může mít závažný nežádoucí účinek, a to v podobě těžkého kožního projevu Stevensova–Johnsonova syndromu. Další farmaka, např. febuxostat, by měla být využívána zcela v krajních případech, jelikož se jedná o léčbu off-label, která není u dětských pacientů vyzkoušena a povolena schvalovacími organizacemi (SÚKL, EMA a FDA).⁽³⁸⁾

Pro úplnost uvádíme další léčivé přípravky, které jsou schváleny pro užití v dětském věku a zároveň snižují hladinu kyseliny močové u pacientů s obezitou. Metformin významně snížil hladiny kyseliny močové u pacientů s obezitou, dnou a inzulinovou rezistencí.^(39,40) Podobné výsledky zaznamenali u dětí a dospívajících s nadváhou či obezitou také Krzystek-Korpacka a kol.⁽²⁷⁾ Inzulin má však antiurikosurické účinky v důsledku změn urátových transportérů, které vedou ke sníženému vylučování kyseliny močové.⁽⁷⁾ Inhibitory natrium-glukózového kotransportéru 2 (SGLT2) mohou způsobit výrazné snížení koncentrace kyseliny močové, a to zvýšeným vylučováním kyseliny močové do moči.⁽⁴¹⁾ U agonistů GLP1 (glucagon-like peptide 1) receptoru, užívaných nejen ke snížení tělesné hmotnosti, ale i ke zlepšení inzulinové senzitivity a redukci systémového zánětu, byl popsán i pokles hladiny kyseliny močové.⁽⁴²⁾ U výše uvedených přípravků je však nutné zmínit, že jejich užití má jinou primární indikaci a nebudou primárně voleny k léčbě hyperurikemie.

Závěr

Hyperurikemie v dětském věku představuje komplexní metabolickou odchylku, jejíž význam narůstá zejména v souvislosti s epidemickým výskytem dětské obezity. Přestože je u většiny pacientů asymptomatická, může odrážet přítomnost inzulinové rezistence, systémového zánětu a časných projevů metabolické dysfunkce, a proto by neměla být v klinické praxi podceňována. Ačkoli hladina kyseliny močové není v současnosti považována za standardní biomarker při vyšetření obezity, její cílené měření u rizikových pacientů může být přínosné a mělo by být zvažováno individuálně jako součást komplexního hodnocení zdravotního stavu. Klíčovým krokem v terapeutickém přístupu zůstává důsledná intervence životního stylu, která má prokazatelný a bezpečný efekt na snižování hladiny kyseliny močové. Farmakoterapie by měla být vyhrazena pouze pro pečlivě vybrané symptomatické pacienty nebo případy refrakterní na nefarmakologická opatření. Rostoucí dostupnost genetických a specializovaných metabolických vyšetření umožňuje včas identifikovat vzácné primární příčiny hyperurikemie, což dále podporuje individualizovaný přístup k péči. Celkově tak hyperurikemie u dětí představuje důležitý marker, který může napomoci včasnému odhalení metabolických rizik a umožnit cílené intervence s potenciálem zlepšit dlouhodobé zdraví těchto pacientů.