#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Aktuální nomenklatura a histopatologická kritéria pro hodnocení nezánětlivých degenerativních onemocnění aorty


Current nomenclature and histopathological criteria for assessment of the noninflammatory degenerative diseases of the aorta

A histopathological examination of the surgical specimen of the aorta usually follows a surgical reconstruction of the aortic aneurysm or dissection. Among the adults, the frequent cause of the aneurysm development is a severe atherosclerosis, while in children the aneurysm or dissection usually come as a complication of genetic syndromes. The common microscopical denominator of those diseases is a medial degeneration of variable degree. For a long time, a terminology of microscopical structural alterations used to be subjective and unsettled. In 2016, the first international guidelines for the histopathological assessment of the non-inflammatory degenerative diseases of the aorta were established. They introduced unified nomenclature, defined individual microscopic alterations and implemented a three-tier grading system. This work aims at practical aspects of the microscopical assessment and interpretation of the degenerative processes in the aorta with regards to the aforementioned consensus.

Keywords:

Aorta – histopathology – Marfan syndrome


Autoři: Ondřej Fabián
Působiště autorů: Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol, Praha
Vyšlo v časopise: Čes.-slov. Patol., 56, 2020, No. 1, p. 26-31
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

S histopatologickým vyšetřením resekčního vzorku aorty se patolog setká obvykle po kardiochirurgickém výkonu pro aortální aneurysma nebo disekci. Příčiny vzniku jsou rozmanité, u starších dospělých se nejčastěji jedná o aterosklerotické aneurysma abdominální aorty, u dětí a mladých dospělých pak o aneurysma či disekci ascendentní aorty na podkladě genetických syndromů. Společným histopatologickým jmenovatelem je v těchto případech různě vyjádřená míra mediální degenerace. Terminologie daných změn byla dlouhé roky subjektivní a neustálená. Až v roce 2016 byly etablovány první mezinárodní guideliny pro histopatologické hodnocení degenerativních onemocnění aorty, které přinesly ustálenou nomenklaturu, konkrétně definovaly jednotlivé mikroskopické změny a zavedly třístupňový gradingový systém. Tato práce cílí na praktické aspekty mikroskopického hodnocení a interpretaci degenerativních procesů na aortě s ohledem na výše zmíněný konsensus.

Klíčová slova:

Aorta – Histopathology – aneurysm – dissection – medial degeneration – Marfan syndrome

Mezi nejčastější indikace resekčního výkonu na aortě a následného mikroskopického vyšetření patří aortální aneurysmata nebo disekce (1). Obvykle se jedná o ascendentní aortu, méně často pak aortu hrudí nebo abdominální. Příčiny vzniku jsou rozmanité a mohou být zánětlivé i nezánětlivé. U dospělých pacientů se většinou setkáváme s aneurysmaty břišní aorty v terénu pokročilé aterosklerózy. V pediatrické populaci jsou to pak především aneurysmata či disekce na podkladě genetických onemocnění jako je Marfanův syndrom či vaskulární Ehlers-Danlosův syndrom, postihující zejména ascendentní úsek aorty (1-4). V mikroskopickém obraze je v těchto případech patrný degenerativní proces různého stupně, jehož popis byl dlouhé roky značně subjektivní, postrádal ustálenou nomenklaturu a opíral se o řadu historických termínů jako například cystická medionekróza (5). Zásadní zlom přišel v roce 2016, kdy Society for Cardiovascular Pathology ve spolupráci s Association for European Cardiovascular Pathology etablovala první mezinárodní guideliny pro histopatologické hodnocení degenerativních onemocnění aorty, které přinesly ustálenou nomenklaturu, konkrétně definovaly jednotlivé mikroskopické změny a zavedly třístupňový gradingový systém (1). Tyto guideliny navazovaly na obdobný konsensus pro zánětlivá onemocnění aorty z roku 2015, mezi které bylo zařazeno i hodnocení aterosklerózy (6).

Cílem této práce je přiblížit praktické aspekty histopatologického hodnocení nezánětlivých degenerativních procesů v aortě s ohledem na výše zmíněnou, nově etablovanou a mezinárodně ustálenou nomenklaturu.

HISTOLOGICKÁ STRUKTURA NORMÁLNÍ AORTY

Intima aorty je v novorozeneckém věku velmi tenká a s věkem její tloušťka narůstá, zejména nárůstem množství kolagenu, méně pak depozicí proteoglykanů a mezenchymálních buněk.

Medie sestává z tzv. lamelárních jednotek. Lamelární jednotkou rozumíme vrstvu medie, ohraničenou dvěma elastickými membránami a tvořenou kolagenem, hladkou svalovinou a proteoglykany (7). Vzhledem k přítomnosti proteoglyganů může i fyziologická aorta vykazovat určitou míru pozitivity v barvení alciánovou modří, což by nemělo být automaticky interpretováno jako patologický proces. Počet elastických membrán se liší v závislosti na věku a lokalizaci. Při narození je membrán cca 35 a do dospělosti jejich množství vzrůstá až k 50-60. Tloušťka jedné lamelární jednotky je 11 um. Síla celé medie spolu s věkem narůstá, v hrudní aortě hlavně na podkladě zvyšujícího se počtu lamelárních jednotek, zatímco v abdominální aortě spíše díky jejich rozšiřování. V aortě na rozdíl od muskulárních arterií není přítomna lamina elastica interna ani externa.

Adventicii tvoří řídké vazivo s vasa vasorum, drobnými lymfatiky a periferními nervy. V okolí lymfatik mohou být přítomny i nečetné lymfocyty, které neznamenají nutně incipientní projev periaortitidy. Vasa vasorum mohou pronikat až do zevní třetiny medie. Hlubší prostup již hodnotíme jako neovaskularizaci, která obvykle přichází při vyšších stupních degenerace (1).

PRAKTICKÉ ASPEKTY PŘI INTERPRETACI MIKROSKOPICKÝCH NÁLEZŮ

Při hodnocení degenerativních změn na aortě a zejména pak při následné interpretaci nálezů je zapotřebí mít na paměti několik základních praktických aspektů:

  1. Degenerativní proces až na jisté vzácné výjimky postihuje medii aortální stěny, konkrétně výše zmíněnou lamelární jednotku, čímž se odlišuje například od aterosklerózy či periaortitid.
  2. Čistě z morfologického hlediska se jedná o zcela uniformní a stereotypní proces a pouze na základě mikroskopie nelze stanovit konkrétní diagnózu. V případě vrozených geneticky podmíněných chorob je nález obdobný jako u sekundárních změn medie v návaznosti na pokročilou aterosklerózu či jako prostý obraz fyziologického stárnutí aorty (1). Histopatologické hodnocení tak má spíše gradingový charakter a případná diferenciálně-diagnostická rozvaha není možná bez adekvátního klinického zasazení.
  3. Určitou míru degenerace s sebou nesou i jiné choroby, které obvykle do disekce nebo aneurysmatu nedospějí a tvoří tak jen malou část bioptického provozu. Vídáme je například v rámci vrozených srdečních malformací nebo u uživatelů návykových látek (typicky kokain) (1).
  4. Mikroskopické hodnocení aortální degenerace vyžaduje adekvátní množství bioptického materiálu, protože změny jsou obvykle fokální a mohou být nenápadné. Dle mezinárodních doporučení by mělo být vyšetřeno alespoň 6 vzorků aorty, které jsou následně prokrájeny v sériových řezech. Patolog se však často setkává s drobnými fragmenty cévní stěny, hodnocení je tak mnohdy limitované. Vzorek musí být pečlivě orientován, i minimálně tangenciálně zastižený řez může falešně imponovat jako degenerativně změněná aorta. Vhodné není ani vyšetřovat aortu v místě jejích bifurkací (například odstupy velkých tepen pro hlavu a krk), kde jsou mikroskopické strukturální změny do určité míry fyziologické. Kromě barvení hematoxylinem a eosinem by měla být standardně provedena i některá z metod na průkaz elastických membrán (například Weigertův resorcin-fuchsin), vaziva (např. Massonův trichrom) a proteoglykanové složky (alciánová modř). Některá pracoviště jednotlivé komponenty cévní stěny ozřejmují i imunohistochemicky, například průkazem vimentinu, desminu nebo h-kaldesmonu, nejedná se však o rutinní praxi (1,8).

AKTUÁLNÍ TERMINOLOGIE DEGENERATIVNÍCH ZMĚN AORTY

Jak již bylo zmíněno výše, terminologie nebyla až do nedávné doby ustálená a přetrvávala zde řada historických termínů jako například Erdheimova cystická medionekróza, datující se až do roku 1930. Tehdejší termíny byly navíc poměrně robustní a neumožňovaly popis delikátnějších změn.

Individuální komponenty mediální degenerace

  • Extracelulární depozita hlenových substancí (MEMA - mucoid extracelular matrix accumulation)
  • Fragmentace a/nebo ztráta elastických membrán
  • Ztenčení elastických membrán
  • Dezorganizace elastických membrán
  • Úbytek hladkosvalových buněk (úbytek barvitelných jader)
  • Dezorganizace hladké svaloviny
  • Laminální mediální kolaps
  • Mediální fibróza

Termínem MEMA rozumíme zvýšené množství hlenových substancí v medii aorty, tvořící depozita v rámci jedné lamelární jednotky (intralamelární MEMA) nebo jednotku přesahující a narušující standardní lamelární uspořádání (translamelární MEMA). Translamelární MEMA nahradila historické termíny jako „cystická medionekróza“, „cystická degenerace“ či „mukoidní degenerace“.

Fragmentace a/nebo ztráta elastických membrán je patrná jako relativní rozšíření interlamelárních prostor, případně rozpad membrán na drobné diskontinuální úseky.

Ztenčení elastických membrán je relativně méně častá změna, kterou mnohdy falešně imitují intralamelární MEMA, která lamelární jednotku roztlačí, nebo kolísající tloušťka mikroskopického řezu.

Dezorganizace elastických membrán je charakterizována jejich non-paralelním uspořádáním. Oproti fragmentaci a ztrátě membrán jde opět o méně častou změnu, která většinou přichází v rámci závažnějších stupňů mediální degenerace a obvykle ji doprovází určitá míra dezorganizace hladké svaloviny.

Úbytek hladkosvalových buněk je stav, kdy nejsou identifikovatelná jádra hladkosvalových buněk, a nahradil starší termín „medionekróza“. Úbytek může být fokální nebo pruhovitý („patchy“ nebo „band-like“). Druhý jmenovaný je obvykle součástí laminárního mediálního kolapsu.

Laminární mediální kolaps je přiblížení elastických membrán a ztenčení lamelárních jednotek díky pruhovitému úbytku hladké svaloviny. Nahrazuje původní termín „laminární mediální nekróza“.

Dezorganizace hladké svaloviny je definována jako non-paralelní uspořádání hladkosvalových buněk vedoucí k obrazu disarray až tvorbě nodulárních či vírovitých hladkosvalových agregátů. Tuto změnu vídáme obvykle jen v rámci závažné mediální degenerace u vrozených genetických onemocnění. Většinou postihuje zevní polovinu medie.

Mediální fibróza je zvýšené množství kolagenu v medii.

Dané komponenty jsou hodnoceny dle jejich závažnosti (mírné, střední, závažné) a podle distribuce (fokální, multifokální a extenzivní). Závažnost by měla být hodnocena v nejpostiženější oblasti vzorku. Mírné změny z definice postihují méně než 3 lamelární jednotky, střední 4-10 jednotek a závažné více než 10. Fokálním výskytem rozumíme postižení do 10 % vzorku aorty, multifokálním více postižených okrsků celkově v rozsahu 10-30 % vzorku a extenzivním pak postižení nad 30 % vzorku. Některé proměnné mají odlišné hodnocení jako např. „patchy“ a „band-like“ úbytek hladkosvalových buněk. Na základě hodnocení distribuce a intenzity jednotlivých komponent je následně stanoven stupeň celkové mediální degenerace (obr. 1-6).

Konsensuální gradingové schéma pro hodnocení mediální degenerace aorty (Převzato z Halushka et al.: Consensus statement on surgical pathology of the aorta from the Society for Cardiovascular Pathology and the Association For European Cardiovascular Pathology: II. Noninflammatory degenerative diseases – nomenclature and diagnostic criteria)
Obr. 1. Konsensuální gradingové schéma pro hodnocení mediální degenerace aorty (Převzato z Halushka et al.: Consensus statement on surgical pathology of the aorta from the Society for Cardiovascular Pathology and the Association For European Cardiovascular Pathology: II. Noninflammatory degenerative diseases – nomenclature and diagnostic criteria)

Normální mikroskopická struktura aorty se zachovalými elastickými membránami, hladkou svalovinou a absencí depozit hlenových substancí (A: Weigertův resorcin-fuschin, B: AB-PAS, C: Massonův trichrom; 100x).
Obr. 2. Normální mikroskopická struktura aorty se zachovalými elastickými membránami, hladkou svalovinou a absencí depozit hlenových substancí (A: Weigertův resorcin-fuschin, B: AB-PAS, C: Massonův trichrom; 100x).

Aorta se známkami mírné mediální degenerace v podobě lehce prořídlých a fragmentovaných elastických membrán s akcentací subintimálně a ložiskových intralamelárních depozit hlenových substancí. Hladká svalovina je zachovalá (A: Weigertův resorcin-fuschin, B: AB-PAS, C: Massonův trichrom; 100x).
Obr. 3. Aorta se známkami mírné mediální degenerace v podobě lehce prořídlých a fragmentovaných elastických membrán s akcentací subintimálně a ložiskových intralamelárních depozit hlenových substancí. Hladká svalovina je zachovalá (A: Weigertův resorcin-fuschin, B: AB-PAS, C: Massonův trichrom; 100x).

Aorta se známkami mediální degenerace středního stupně v podobě ztenčení, redukce a fragmentace elastických membrán, ložiskové úbytku a dezorganizace hladké svaloviny a intralamelárních i translamelárních depozit hlenových substancí. Změny jsou akcentované subintimálně (A: Weigertův resorcin-fuschin, B: AB-PAS, C: Massonův trichrom; 100x).
Obr. 4. Aorta se známkami mediální degenerace středního stupně v podobě ztenčení, redukce a fragmentace elastických membrán, ložiskové úbytku a dezorganizace hladké svaloviny a intralamelárních i translamelárních depozit hlenových substancí. Změny jsou akcentované subintimálně (A: Weigertův resorcin-fuschin, B: AB-PAS, C: Massonův trichrom; 100x).

Aorta s pokročilými degenerativními změnami medie. Elastické membrány jsou extenzivně redukovány, fragmentovány a ztečeny, přítomna jsou intralamelární a rozsáhle i translamelární depozita hlenových substancí a hladká svalovina je redukovaná a dezorganizovaná (A: Weigertův resorcin-fuschin, B: AB-PAS, C: Massonův trichrom; 100x).
Obr. 5. Aorta s pokročilými degenerativními změnami medie. Elastické membrány jsou extenzivně redukovány, fragmentovány a ztečeny, přítomna jsou intralamelární a rozsáhle i translamelární depozita hlenových substancí a hladká svalovina je redukovaná a dezorganizovaná (A: Weigertův resorcin-fuschin, B: AB-PAS, C: Massonův trichrom; 100x).

Laminární mediální kolaps s pruhovitým úbytkem hladké svaloviny (A: hematoxylin & eosin, B: Weigertův resorcin-fuschin, C: Massonův trichrom; 100x).
Obr. 6. Laminární mediální kolaps s pruhovitým úbytkem hladké svaloviny (A: hematoxylin & eosin, B: Weigertův resorcin-fuschin, C: Massonův trichrom; 100x).

Nicméně, autoři těchto doporučení sami připouštějí, že navržený gradingový systém je značně detailní a jeho použitelnost v rutinní bioptické praxi musí být ještě v průběhu dalších let ověřena. Zejména hodnocení distribuce změn může být v běžné praxi problematické, neboť vyžaduje větší množství resekčního materiálu. V případě drobných vzorků, odebraných například v průběhu kardiochirurgických výkonů na srdcích s vrozenými malformacemi nebo v rámci předtransplantačního multiorgánového kadaverózního odběru, vychází hodnocení mediální degenerace pouze z intenzity daných změn a navržený gradingový systém tak nelze implementovat v plném rozsahu.

STRUKTURÁLNÍ ZMĚNY ASOCIOVANÉ SE STÁRNUTÍM

Mediální degenerace je do jisté míry fyziologickým projevem stárnutí aorty, pravděpodobně na podkladě opakovaných subklinických traumat („wear and tear“). Patrný je úbytek a fragmentace elastických membrán, intralamelární MEMA a redukce hladké svaloviny s relativním nárůstem množství kolagenu. Intima je difúzně fibrózně zesílená a může obsahovat i disperzní makrofágy. Změny jsou celkově mírné. Věkové zasazení je zde nezbytné, obdobný nález u dítěte nebo mladého dospělého muže značit geneticky podmíněnou poruchu pojiva. Obecně lze říci, že mírný stupeň mediální degenerace je u lidí nad 50 let fyziologický (1,9).

HISTOPATOLOGICKÉ ALTERACE U GENETICKY PODMÍNĚNÝCH SYNDROMŮ

Řada geneticky podmíněných syndromů je asociována s rozvojem disekce či aneurysmatu ascendentní aorty na podkladě progredující mediální degenerace (tabulka 1) (1,2,4,10). Dané změny, často pokročilého stupně, nacházíme u těchto pacientů již v dětském nebo mladém dospělém věku. Některé práce dokládají asociaci různých dílčích mikroskopických změn s konkrétními genetickými syndromy (1,11). Například pro Marfanův a Loeys-Dietzův syndrom jsou charakteristická extenzivní depozita kyselých mukosubstancí při relativně zachovalých elastických membránách, s čímž koresponduje dřívější termín cystická medionekróza. Jiná onemocnění jako například vaskulární Ehlers-Danlosův syndrom vykazují spíše predominující poruchu elastické komponenty medie. Nicméně, změny jsou značně variabilní a konkrétní chorobu nelze diagnostikovat na základě pouhé mikroskopie. Výsledná diagnóza je stanovena až na základě genetického vyšetření.

Tab. 1. Geneticky podmíněné choroby asociované s aneurysmaty a disekcemi ascendentní aorty.
Geneticky podmíněné choroby asociované s aneurysmaty a disekcemi ascendentní aorty.
TGFBR1 = Transforming growth factor beta receptor 1; SLC2A10 = solute carrier family 2 member 10; MYH11 = těžký řetězec myozinu 11; ACTA2 = alfa 2 hladkosvalový aktin; MEMA-I = intralamelární extracelulární depozita hlenových substancí; MEMA-T = translamelární extracelulární depozita hlenových substancí; EFF = fragmentace elastických membrán; MFS = Marfanův syndrom

MIKROSKOPICKÉ ZMĚNY V RÁMCI VROZENÝCH SRDEČNÍCH MALFORMACÍ

Vrozené srdeční malformace nejsou jen „makroskopickou chorobou“, nesou s sebou obvykle i určitý stupeň mikroskopických strukturálních alterací. Doposud není zcela jasné, zda se jedná o sekundární změny v rámci dlouhotrvajících abnormálních hemodynamických poměrů či o intrinzickou součást malformace. Změny však doprovází široké spektrum srdeční malformací, jmenovitě například Fallotovu tetralogii, kde se dle některých studií možná i spolupodílí na rozvoji pozdních komplikací jako například progresivní dilatace aortálního kořene, někdy vyžadující i opakovaný chirurgický zákrok (12,13).

ZÁVĚR

Histopatologické vyšetření resekčních vzorků aorty má v případě nezánětlivých degenerativních chorob omezený diagnostický přínos, přináší však důležité informace o distribuci a intenzitě mediální degenerace. Recentní mezinárodní konsensus navíc etabloval robustní gradingový systém s přesně definovanými komponentami mediální degenerace a ustálenou nomenklaturou a zrušil řadu historicky zažitých termínů. Až následná praxe a výsledky prospektivních studií však ukáží, nakolik tento nový grading odráží skutečný klinický průběh onemocnění.

PROHLÁŠENÍ

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Práce byla podpořena MZ ČR – RVO, FN v Motole 00064203.

Adresa pro korespondenci:

MUDr. Ondřej Fabián

Ústav patologie a molekulární medicíny 2. LF UK a FN Motol

V Úvalu 84

150 06, Praha 5

tel.: +420 224 435 645

e-mail: Ondrej.Fabian2@fnmotol.cz


Zdroje

1.    Halushka MK, Angelini A, Bartoloni G et al. Consensus statement on surgical pathology of the aorta from the Society for Cardiovascular Pathology and the Association For European Cardiovascular Pathology: II. Noninflammatory degenerative diseases - nomenclature and diagnostic criteria. Cardiovasc Pathol 2016; 25(3): 247-257.

2.    Jain D, Dietz HC, Oswald GL, Maleszewski JJ, Halushka MK. Causes and histopathology of ascending aortic disease in children and young adults. Cardiovasc Pathol 2011; 20(1): 15-25.

3.    Lindsay ME, Dietz HC. Lessons on the pathogenesis of aneurysm from heritable conditions. Nature 2011; 473(7347): 308-316.

4.    Halushka MK. Single gene disorders of the aortic wall. Cardiovasc Pathol 2012; 21(4): 240-244.

5.    Erdheim J.Medionecrosis aortae idiopathica cystica. Virchovs Arch Pat Anat 1930; 276(1): 187-229.

6.    Stone JR, Bruneval P, Angelini A et al. Consensus statement on surgical pathology of the aorta from the Society for Cardiovascular Pathology and the Association for European Cardiovascular Pathology: I. Inflammatory diseases. Cardiovasc Pathol 2015; 24(5): 267-278.

7.    Wolinsky H, Glagov S. A lamellar unit of aortic medial structure and function in mammals. Circ Res 1967; 20(1): 99-111.

8.    Stone JR, Basso C, Baandrup UT et al. Recommendations for processing cardiovascular surgical pathology specimens: a consensus statement from the Standards and Definitions Committee of the Society for Cardiovascular Pathology and the Association for European Cardiovascular Pathology. Cardiovasc Pathol 2012; 21(1): 2-16.

9.    Schlatmann TJ, Becker AE. Histologic changes in the normal aging aorta: implications for dissecting aortic aneurysm. Am J Cardiol 1977; 39(1): 13-20.

10.  Paterick TE, Humphries JA, Ammar KA et al.Aortopathies: etiologies, genetics, differential diagnosis, prognosis and management. Am J Med 2013; 126(8): 670-678.

11.  Waters KM, Rooper LM, Guajardo A, Halushka MK. Histopathologic differences partially distinguish syndromic aortic diseases. Cardiovasc Pathol 2017; 30: 6-11.

12.  Chowdhury UK, Mishra AK, Ray R, Kalaivani M, Reddy SM, Venugopal P. Histopathologic changes in ascending aorta and risk factors related to histopathologic conditions and aortic dilatation in patients with tetralogy of Fallot. J Thorac Cardiovasc Surg 2008; 135(1): 69-77.

13.  Fabian O, Gebauer R, Koblizek M, Hornofova L, Janousek J. Histopathological evidence of aortopathy in newborns and infants with Tetralogy of Fallot at the time of the surgical repair. Cardiovasc Pathol 2019; 40: 59-64.

Štítky
Patologie Soudní lékařství Toxikologie

Článek vyšel v časopise

Česko-slovenská patologie

Číslo 1

2020 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle
Kurzy Podcasty Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#