Vliv polychlorovaných bifenylů a organochlorovaných pesticidů na lidskou reprodukci


The effect of polychlorinated biphenyls and organochlorinated pesticides on human reproduction

Objective:

To summarize the current knowledges about the influence of PCB (polychlorinated biphenyls) and OCP (organochlorinated pesticides) on human infertility.

Type of study:

Review article.

Setting:

The Department of Obstetrics and Gynaecology, 1st Faculty of Medicine, Charles University and the General Faculty Hospital, Prague.

Methods:

Analysis of literature and current studies.

Results:

We prepared a review about the known effects of PCB and OCP on human reproduction, which can influence the results of IVF (in vitro fertilisation) program by their cumulation in follicular fluid.

Conclusion:

In these compounds there is not direct evidence of their negative influence of reproduction. We have to complete our knowledges about PCB a OCP on fertility and protect the population against their cumulation.

Keywords:

polychlorinated biphenyls, PCB, organochlorinated pesticides, OCP, infertility, IVF+ET


Autoři: S. Jirsová
Působiště autorů: Gynekologicko porodnická klinika VFN a 1. LF UK, Praha, přednosta prof. MUDr. A. Martan, DrSc.
Vyšlo v časopise: Čes. Gynek.2018, 83, č. 5 s. 380-384
Kategorie: Přehledový článek

Souhrn

Cíl studie:

Shrnutí současných poznatků o vlivu PCB (polychlorovaných bifenylů) a OCP (organochlorovaných pesticidů) na lidskou fertilitu.

Typ studie:

Přehledový článek.

Název a sídlo pracoviště:

Gynekologicko-porodnická klinika 1. LF UK a VFN, Praha.

Metodika:

Zpracování údajů z literatury a dostupných studií.

Výsledky:

Vypracovali jsme přehled o známých účincích PCB a OCP, které mohou ovlivňovat reprodukci a svou kumulací ve folikulární tekutině ovlivňovat výsledky léčby metodou IVF (in vitro fertilizace).

Závěr:

U těchto látek není jejich negativní vliv na lidskou reprodukci dostatečně prokázán. Je nutno doplnit naše poznatky o vlivu PCB a OCP na fertilitu a bránit lidskou populaci před negativním vlivem kumulace těchto xenobiotik.

Klíčová slova:

polychlorované bifenyly, PCB, organochlorované pesticidy, OCP, infertilita, IVF+ET

ÚVOD

Vliv toxických látek na reprodukci je již několik desetiletí dokumentován na zvířecích studiích i na nálezech v populacích volně žijících živočichů. Průkaz jejich účinku na lidskou reprodukci je však složitější a výsledky dostupných studií nejednoznačné. V posledních letech byly detekované i ve folikulární tekutině, což vyvolává otázku možného narušení regulace vývoje oocytů. Tyto látky označované jako produkční toxiny svými účinky ovlivňují regulační mechanismy ve smyslu aktivace či inhibice hormonálních receptorů. Tím mohou narušit složité endokrinní a parakrinní regulační procesy a měnit činnost hormonálních žláz [2, 10, 11, 23].

VLIV TOXICKÝCH LÁTEK Z PROSTŘEDÍ NA REPRODUKCI

Prostředí, které všeobecně obklopuje lidský organismus, může mít významný vliv na lidské zdraví a reprodukční schopnosti populace. V posledních letech či spíše již desetiletích se dostává do popředí otázka možného vlivu znečištění prostředí na poruchy reprodukce člověka [8, 10, 11, 12, 23, 38].

Mezi látky zasahující do reprodukčních procesů, nazývané reprodukční toxiny nebo disruptory (endocrine disruptors), patří také polychlorované bifenyly (PCB) a organochlorované pesticidy (OCP).

PCB se vyskytují ve formě 209 kongenerů od mono-chloro po delta-chloro substituované. Některé se vyznačují vyšší toxicitou a byly v roce 1998 WHO označeny jako toxické PCB (PCB 77, 81, 105, 114, 118, 123, 126, 156, 157, 167, 169, 189).

Mezi OCP patří především DDT (1,1,1-trichloro-2,2,-bis (4-chlorophenyl) -ethan) a jeho metabolity DDD (1,1,-dichloro-2,2- bis (4-chlorophenyl)-ethan) a DDE (1,1,-dichloro-2,2- bis (4-chlorophenyl)-ethen). Dále hexachlorobenzen (HCB) a konformery hexachlorcyklohexanu (alfa, beta a delta konformery HCH a Lindane-gama konformer HCH).

Člověk se s nimi dostává do kontaktu při běžných činnostech, protože jsou součástí prostředí, které nás obklopuje. Dostávají se do potravinového řetězce aplikací průmyslových hnojiv, průmyslovými odpady a emisemi v ovzduší, používáním plastových výrobků, uvolňují se ze stavebních materiálů. Dostávají se do organismu člověka i jeho reprodukčního ústrojí. U muže ovlivňují kvalitu spermií, integritu chromatinu ve spermiích [9, 16, 31, 34] a u ženy kvalitu oocytu a endometria [1, 18], sekreci steroidních hormonů ve folikulárních buňkách i v jiných endokrinních žlázách [2, 23, 27]. Mohou narušovat vývoj embrya i proces implantace [1, 3, 21]. Ovlivňují i pravidelnost menstruačního cyklu a mohou zvyšovat potratovost a negativně ovlivnit vývoj plodu [21, 28, 30, 35]. Další skupina látek ovlivňuje imunitní systém a porušuje sekreci cytokinů makrofágy a aktivovanými T-buňkami. Mohou tak poškodit komunikaci mezi imunitními buňkami a negativně ovlivnit normální imunitní odpověď.

PŮSOBENÍ REPRODUKČNÍCH TOXINŮ NA REPRODUKCI

Tyto chemické látky mohou interferovat s endogenními hormony. Ty jsou nezbytné pro normální vývoj, chování, začátek puberty, vývoj pohlavních funkcí a gametogenezi.

Některé toxiny mohou napodobovat či blokovat účinek pohlavních hormonů, a tak nepříznivě ovlivňovat reprodukční proces. Experimentální studie na zvířatech poukazují na poruchy růstu folikulů, předčasnou ovulaci, poklesy hladin LH a progesteronu a alteraci vývoje oocytů [14, 15, 19, 22].

Stejně jako steroidní hormony rozpustné v tucích mohou vstupovat do všech buněk organismu, reagovat s receptory pro steroidy a vyvolat biologickou odpověď [10, 11]. Například DDT (dichlorodifenyltrichloretan) či DES (diethylstilbestrol) tímto způsobem vyvolávají biologickou odpověď, aniž jsou chemicky podobné endogenním estrogenům. V naší potravě se přirozeně vyskytují estrogeny (v ovoci, zelenině, oříšcích), a přesto nemají nepříznivý účinek. U PCB a OCP je ovšem nebezpečnější jejich rezistence na metabolický rozpad a dlouhodobá expozice (několik dekád) jako výsledek biokumulace z potravinového řetězce. Navzájem se jejich účinek může ve formě směsí potencovat a může být různorodý svým finálním efektem [14, 15].

Humánní studie naznačují možný negativní účinek na reprodukci ženy i jiným mechanismem, než je přímé ovlivnění fertility (karcinom prsu, předčasná puberta, časná menopauza, poruchy menstruačního cyklu) [22, 27, 28, 30, 35] i časté poruchy spermiogeneze u mužů [31, 34]. V přírodě bylo potvrzeno abnormální působení na reprodukci volně žijících živočichů [10], které vedlo k zákazu výroby DDT v rozvinutých zemích po roce 1972. Přesto je jeho kumulace v organismu dosud prokazatelná [12, 26] a v rozvojových zemích se v boji proti malárii užívá dodnes. V roce 2001 byla na ekologické konferenci OSN ve Stockholmu přijata úmluva o zákazu nebo minimalizaci užívání 12 chemických látek označovaných jako perzistentní organické polutanty (POP). Mezi nimi bylo i DDT, které zákaz dostalo, a přesto může být dále vyráběno a i používáno. Je mylné se domnívat, že jeho účinky hranice rozvojových zemí nepřekračují, k jeho kumulaci v organismech dochází dále. U žen vystavených expozici DDT během těhotenství nacházíme vyšší potratovost [21], předčasné porody, porody plodů s nízkou hmotností. Prostupují také placentou [7, 32, 36] a do mateřského mléka [8, 11, 33]. V placentě mění sekreci steroidních hormonů estradiolu a progesteronu. Mohou ovlivňovat produkci hCG (lidského choriového gonadotropinu), a tím narušovat funkci fetoplacentární jednotky [37].

VZTAH MEZI PCB A OCP V KRVI A FOLIKULÁRNÍ TEKUTINĚ NEPLODNÝCH ŽEN

Studie, které vyšetřují vztah mezi koncentrací xenobiotik v krvi a folikulární tekutině potvrzují jejich kumulaci ve folikulární tekutině, tedy v prostředí, které obklopuje oocyt po celou dobu jeho vývoje.

Tato skutečnost byla studiemi prokázána u některých toxických PCB (77, 81, 126, 169, 105, 114, 118, 123, 156, 157, 167 a 189) i v případě DDE – nejvýznamnějšího metabolitu DDT, kde byla kumulace shledána v nejvyšší míře z dostupných vyšetřovaných xenobiotik [18, 26].

VZTAH HLADIN PCB A OCP K ANAMNESTICKÝM ÚDAJŮM (VĚK, BMI, PARITA)

Všechna xenobiotika jsou vysoce rozpustná v tucích. V tukové tkáni a jiných komponentách obsahujících tuk se znatelně kumulují. Jejich hladiny jsou závislé na délce expozice a poločasu rozpadu, který může být i desítky let.

Hladina některých lipofilních xenobiotik (PCB 138, 153 PCB) je přímo závislá na věku. Odkládání mateřství do vyšších věkových skupin tedy může způsobovat delší expozici oocytů nepříznivým noxám z prostředí.

Naopak mezi koncentrací xenobiotik a body mass indexem nacházíme nepřímou úměrnost. Vysoký obsah tuků snižuje jejich koncentraci. V některých studiích je popisována vyšší koncentrace některých bifenylů (PCB 47 a PCB 158) u pacientek s primární sterilitou. To by vypovídalo o projektivním účinku gravidity na hladinu xenobiotik v těle ženy. Část xenobiotik je z těla eliminována kojením, porodem placenty. Také lze teoreticky uvažovat o míře kumulace xenobiotik v těle plodu. Byla už prokázána přítomnost xenobiotik v pupečníkové krvi [7, 32, 36] (hladiny u narozených plodů zatím ve větší míře prozkoumány nebyly).

Efekt xenobiotik je velmi těžké hodnotit. V přírodě se jednotlivé látky nevyskytují izolovaně, ale ve formě směsí a mohou ovlivňovat své působení navzájem. Některé účinky se mohou projevit až po působení určité kombinace látek. Závisí na době expozice a na koncentraci látek v prostředí a následně v organismu. Důležitá je i doba expozice. Mohou se vyskytovat zcela opačné účinky po krátkodobé a dlouhodobé expozici [37].

VYŠŠÍ HLADINY PCB A OCP U ŽEN S ENDOMETRIÓZOU

Endometrióza je charakterizovaná přítomností ektopických ložisek děložní sliznice v lokalizaci mimo děložní dutinu. Je spojena s pánevní bolestí, dyspareunií, infertilitou. Její výskyt v populaci se udává 6–10 %. Ve skupině infertilních žen je však diagnostikována až ve 30 %. Etiologie tohoto onemocnění není jednoznačně objasněna. Na jejím vzniku se mohou zřejmě podílet i imunologické mechanismy, které ovlivňují i některé látky z řady xenobiotik (polychlorované dibenzo-p-dioxiny (PCDDs), dibenzofurany (PCDBFs) a PCB.

Hladiny některých xenobiotik (PCB 118+123, 153, 156, 157, 180 a 189) jsou vyšší u žen, které trpí endometriózou. V naší studii 99 pacientek byly prokázány vyšší hladiny některých PCB u sterilních žen s endometriózou ve srovnání s ostatními indikacemi (andrologický faktor, anovulační sterilita, tvární sterilita) [17] (graf 1, graf 2). Tuto souvislost dokazují i jiné práce [17, 20, 25]. V Belgii byl prokázán vyšší výskyt endometriózy v souvislosti se zvýšeným znečištěním prostředí dioxiny [20]. Jiní autoři však souvislost nenacházejí [5, 29].

Hladiny PCB 153, 180 a 114 u jednotlivých indikací<br>
1 – anovulace; 2 – tubární faktor; 3 – andrologický faktor;<br>
4 – endometrióza; 5 – idiopatická sterilita
Graf 1. Hladiny PCB 153, 180 a 114 u jednotlivých indikací
1 – anovulace; 2 – tubární faktor; 3 – andrologický faktor;
4 – endometrióza; 5 – idiopatická sterilita

Hladiny PCB 156, 157 a 189 u jednotlivých indikací<br>
1 – anovulace; 2 – tubární faktor; 3 – andrologický faktor;<br>
4 – endometrióza; 5 – idiopatická sterilita
Graf 2. Hladiny PCB 156, 157 a 189 u jednotlivých indikací
1 – anovulace; 2 – tubární faktor; 3 – andrologický faktor;
4 – endometrióza; 5 – idiopatická sterilita

SOUVISLOST MEZI HLADINAMI PCB A OCP A VÝSLEDKY LÉČBY (počet diploidních oocytů, pravděpodobnost dosažení těhotenství, počet kryokonzervovaných embryí)

Vztahy mezi hladinou xenobiotik a reprodukcí jsou ve větší míře prozkoumány na živočišných modelech i v živé přírodě. Ovlivnění zrání folikulu PCB 123 a PCB 156 bylo již popisováno na zvířecích studiích [14, 15]. Další studie potvrzují jejich negativní vliv v lidské reprodukci [27, 30, 35].

Byla pozorována souvislost mezi hladinami PCB 167 u žen a 138 u mužů, které byly signifikantně vyšší u párů se selháním spontánní fertility [3].

Ve studiích na lidské populaci se výsledy neshodují a názory na ovlivnění lidské reprodukce nejsou zatím dostatečně podložené. Nacházíme ale mnoho studií, které statisticky významné nebo alespoň podezřelé výsledky dokládají. Mezi hladinami pesticidu DDT a počtem diploidních oocytů byla nalezena možná souvislost [17]. Jiné studie prokazují snížení zisku oocytů po expozici PCB 28 a 52 [1, 13]. Také prokazují snížení implantation rate po expozici DDT ovlivněním výšky sliznice před embryotranferem [1], a tím snížení procenta implantace a negativní vliv na program IVF + ET [1, 13, 24].

Zatím však nebyla jednoznačně prokázána souvislost mezi hladinami PCB a OCP a dosažením gravidity v IVF + ET program.

Počet zamražených embryí může negativně ovlivňovat hladina PCB 47, PCB 101. Jejich účinek je podezřelý, ale není statisticky prokázán. K dalšímu potvrzení je třeba rozsáhlejšího sledování.

ZÁVĚR

Lidská reprodukce a úspěšnost asistované reprodukce je negativně ovlivňována mnoha faktory. Mezi nejvýznamnější patří v ekonomicky rozvinutých zemích zvyšující se věk párů, které se rozhodují pro graviditu. Na zhoršující se fertilizační schopnosti se může podílet nejen fyzio­logické reprodukční stárnutí gamet, ale také jejich dlouhodobé vystavení negativním vlivům z prostředí, které se kumulují v bezprostřední blízkosti oocytů a spermií. Jednoznačná ochrana před těmito vlivy neexistuje. Je však nutné omezit další uvolňování těchto látek do prostředí a individuálně se snažit o co nejmenší kontakt s rizikovými faktory.

Podporováno projektem UNCE 204065.

MUDr. Simona Jirsová, Ph.D.

Gynekologicko porodnická klinika

VFN a 1. LF UK

Apolinářská 18

128 00 Praha 2

e-mail: simona.jirsova@email.cz


Zdroje

1.    AL-Hussaini, TK., Abdelaleem, AA., Elnashar, I., et al. The effect of follicullar fluid pesticides and polychlorinated biphenyls concentrations on intracytoplasmic sperm injection (ICSI) embryological and clinical outcome. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2018, 220, p. 39–43.
2.    Anděl, M., Němcová, L., Pavlíková, N., et al. Faktory vedoucí k poškození a destrukci B-buněk Langerhancových ostrůvků pankreatu. Vnitř Lék, 2014, 60(9), s. 684–690.
3.    Buck, LGM., Sundaram, R., Schisterman, EF., et al. Persistent Environmental Pollutants and Couple Fecundity: The LIFE Study. Environ Haelth Perpectives, 2013, 121(2), p. 231–236.
4.    Bloom, MS., Fujimoto, VY., Robin Storm, RS., et al. Persistent organic pollutants (POPs) in human follicular fluid andin vitro fertilization outcomes, a pilot study. Reproductive Toxicol, 2017, 67, p. 165–173.
5.    Cai, LY., Izumi, S., Suzuki, T., et al. Dioxins in ascites and serum of women with endometriosis: a pilot study. Hum Reprod, 2011, 26, p. 117–126.
6.    Campen, KA., McNatty, KP., Pitman, JL. A protective role of cumulus cells after short-term exposure of rat cumulus cell-oocyte complexes to lifestyle or environmental contaminants. Reproductive Toxicol, 2017.
7.    Covaci, A., Jorens, P., Jacquemyn, Y., et al. Distribution of PCBs and organochlorine pesticides in umbilical cord and maternal serum. Sci Total Environ, 2002, 298(1–3), p. 45–53.
8.    Černá, M., Krsková, A. Biomonitoring – význam a použití pro hodnocení expozice populace chemickým (toxickým) látkám z prostředí. Prakt Lék, 2010, 90(8), s. 474–479.
9.    Dallinga, JW., Moonen, EJ., Dumoulin, JC., et al. Decreased human semen quality and organochlorine compounds. Hum Reprod, 2001, 17, p. 229–233.
10.    De Rosa, CT., Pohl, HR., Bencko, V., et al. Zdravotní rizika xenobiotik ovlivňujících endokrinní systém. I. Ekologické aspekty a mechanismus působení. Prakt Lék, 2001, 81, s. 490–494.
11.    De Rosa, CT., Pohl, HR., Bencko, V., et al. Zdravotní rizika xenobiotik ovlivňujících endokrinní systém. II. Důsledky pro zdraví člověka a strategie prevence. Prakt Lék, 2001, 81, s. 6119–6123.
12.    Drbohlav, P., Jirsová, S., Mašata, J., et al. Vztah mezi hladinami toxických polychorovaných bifenylů v krvi a folikulární tekutině sterilních žen. Čes Gynek, 2005, 70, s 377–383.
13.    Elnashar, I., Al-Hussaini, TK., Farghala, TH. Pesticides concentrations in the folicullar fluid and intracytoplasmic sperm injection (ICSI) outcome. Fertil Steril, 2014, 102(3), p. 273–274.
14.    Gregoraszczuk, EL., Augustowska, K. Congener-specific mechanism of polichlorinated biphenyls (PCB 126 and PCB 153) action on the corpus luteum. Organohalogen Compounds, 2002, 55, p. 391–394.
15.    Gregoraszczuk, EL., Grochowalski, A., Chrzaszcz, R. Effect of single repeated in vitro exposure of ovarian follicles to PCS 126 and PCB 153. Organohalogen Compounds, 2002, 55, p. 367–370.
16.    Chiu, YH., Afeiche, MC., Gaskins, AJ., et al. Fruit and vegetace intake and thein pesticide residues in relation to semen quality among men from a fertility clinic. Hum Reprod, 2015, 30 (6), p. 1342–1351.
17.    Jirsová, S., Mašata, J., Drbohlav, P., et al. Jak se liší hladiny polychlorovaných bifenylů ve folikulární tekutině u jednotlivých typů sterilit? Čes Gynek, 2005, 70, s. 262–268.
18.    Jirsová, S., Mašata, J., Jech, L., et al. Effect of polychlorinated biphenyls (PCBs) and 1,1,1 trichloro- 2,2- bis (4- chlorophenyl) -ethane (DDT) in follicular fluid on results of in vitro fertilization-embryo transfer (IVF-ET) programs. Fertil Steril, 2009, 93 (6), p. 1831–1836.
19.    Kamarianos, A., Karamanlis, X., Goulas, P., et al. The presence of environmental pollutants in the follicular fliud of farm animals (cattle, sheep, goats and pigs). Reprod Toxicol, 17 (2), 2003, s. 185–190.
20.    Koninckx, PR., Breat, P., Kennedy, SH., et al. Dioxin pollution and endometriosis in Belgium. Hum Reprod, 1994, 9, p. 1001–1002.
21.    Krieg, SA., Shahine, LK., Lathi, RB. Environmental exposure to endocrine-disrupting chemicals and miscarriage. Fertil Steril, 2016, 106 (4), p. 941–947.
22.    Kui, LP., Soon, SK., So, HK., et al. Antiestrogenicity of polychlorinated biphenyls (PCBs) in immature female rat. Organohalogen Compounds, 2002, 56, p. 91–93.
23.    Lazúrová, Z., Lazúrová, I. Environmentálny estrogen bisfenol A a jeho účinky na organizmus člověka. Vnitř Lék, 2013, 59(6), s. 466–471.
24.    Mahalingaiah, S., Maity, A., Berry, FK. Association of persistent organic pollutants hexachlorobenzene (HCB), dichlorodiphenyltrichloroethane (DDT), and dichlorodiphenyldichloroethane (DDE) with in vitro fertilization (IVF) outcomes. Fertil Steril, 2010, 94(4), p. 72–73.
25.    Martinez-Zamora, MA., Mattioli, L., Parera, J., et al. Increased levels of dioxin-like substances in adipose tissue in patients with deep infiltrating endometriosis. Hum Reprod, 2015, 30, p. 1059–1068.
26.    Mašata, J., Jirsová, S., Drbohlav, P., et al. Vztah mezi hladinami DDT a jeho metabolitů v krvi a folikulární tekutině infertilních žen zařazených do programu in vitro fertilizace a embryotransferu (IVF + ET). Čes Gynek, 2005, 70, s. 440–446.
27.    Olea, N. The combined effect of environmental hormones and the risk of hormone dependent diseases. Organohalogen Compounds, 2002, 59, p. 1–4.
28.    Ouyang, F., Perry, MJ., Venners, SA., et al. Serum DDT, age at menarche, and abnormal menstrual cycle length. Occup Environ Med, 2005, 62, p. 878–884.
29.    Pauwels, A., Schepens, PJC., Hooghe, TD., et al. The risk of endometriosis and exposure to dioxins and polychlorinated biphenyls: a case-control study of infertile women. Hum Reprod, 2001, 16, p. 2050–2055.
30.    Perry, MJ., Ouyang, F., Korrick, SA., et al. A prospective study of serum DDT and progesterone and estrogen levels across the menstrual cycle in nulliparous women of reproductive age. Am J Epidemiol, 2006, 164, p. 1056–1064.
31.    Rignell-Hydbom, A., Rylander, L., Giwercman, A., et al. Exposure to PCBs and p,p‘-DDE and human sperm chromatin integrity. Environ Health Perspect, 2005, 113, p. 175–179.
32.    Sala, M., Ribas-Fito, N., Cardo, E., et al. Levels of hexachlorobenzene and other organochlorine compounds in cord blood: exposure across placenta. Chemosphere, 43, 2001, p. 895–901.
33.    Schoula, R., Hajslová, J., Bencko, V., et al. Occurence of persistent organochlorine contaminants in human milk collected in several regions of Czech Republic. Chemosphere, 33, 2001. p. 1485–1494.
34.    Spano, M., Toft, G., Hagmar, L., et al. Exposure to PCB and p, p‘-DDE in European and Inuit populations: impact on human sperm chromatin integrity. Hum Reprod, 2005, 20, p. 3488–3499.
35.    Toft, G., Axmon, A., Lindh, CH., et al. Menstrual cycle characteristics in European and Inuit women exposed to persistent organochlorine pollutants. Hum Reprod, 2008, 23(1), p. 193–200.
36.    Waliszewski, SM., Aguirre, AA., Infanzon, RM., et al. Carry-over of persistent organochlorine pesticides through placenta to fetus. Salud Publica Mex, 2000, 42, p. 384–390.
37.    Wójtowicz, AK., Milewicz, T., Gregorazsczuk EL. DDT alter steroid hormone secretion in human term placental explants by regulation of aromatase activity. Toxicol Letters, 2007, 173(1), p. 24–30.
38.    Žďárová Karasová, J. Toxické účinky pesticidů. Čes Slov Neurol, 2017, 80/113(2), s. 164–171.

Štítky
Dětská gynekologie Gynekologie a porodnictví Reprodukční medicína

Článek vyšel v časopise

Česká gynekologie

Číslo 5

2018 Číslo 5

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
nový kurz
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Jistoty a nástrahy antikoagulační léčby aneb kardiolog - neurolog - farmakolog - nefrolog - právník diskutují
Autoři: doc. MUDr. Štěpán Havránek, Ph.D., prof. MUDr. Roman Herzig, Ph.D., doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D., prim. MUDr. Jan Vachek, MUDr. et Mgr. Jolana Těšínová, Ph.D.

Léčba akutní pooperační bolesti
Autoři: doc. MUDr. Jiří Málek, CSc.

Nové antipsychotikum kariprazin v léčbě schizofrenie
Autoři: prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych.

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se