Funkce kongenitální solitární ledviny u dětí – srovnání glomerulární filtrace dle kreatininu a dle cystatinu C

Stáhnout PDF English info

Comparing creatinine-estimated and cystatin C-estimated glomerular filtration rates in children with a congenital solitary kidney

Introduction and aim of the study: During their lives, people with a solitary kidney develop hyperfiltration damaging the kidney and results in decreased renal function. Reduced Schwartz-estimated GFR is a relatively late marker of renal damage. According to some authors, an earlier marker of subclinical damage to the solitary kidney is serum cystatin C. The study aimed to determine whether in children with a congenital solitary/solitary functioning kidney (SFK), cystatin C-estimated GFR is significantly lower than creatinine-estimated GFR.

Methods: A prospective study assessed GFRs in 70 children aged 2–18 years (mean 9.1 years; 49 boys) with a SFK due to unilateral agenesis or multicystic dysplasia. Excluded were children with SFK and additional CAKUT or a history of febrile UTI. Serum creatinine (μmol/L) was measured using the enzymatic method. Cystatin C (mg/L) was measured with an immunoturbidimetric assay. A difference was determined between GFRs estimated with the following formulae:

Schwarz-estimated GFR: height in cm x 0.6/creatinine

Cystatin C-estimated GFR: 1.178 x (S_cyst)^-0.931

For statistical analyses, the paired t-test, non-parametric Wilcoxon test and Bland-Altman plot were used.

Results: The mean Schwartz- and cystatin C-estimated GFRs were 1.639 (SD 0.295) and 1.268 (SD 0.196) mL/s/1.73 m², respectively; a statistically significant difference (p<0.0001). The Bland-Altman plot suggested that the difference between the two methods depended on the GFR; the higher the GFR, the greater the difference.

Conclusions: In children with an intact solitary kidney (normal GFR to CKD II), cystatin C-estimated GFR was significantly lower than Schwartz-estimated GFR. Since the difference was GFR-dependent, it cannot be concluded that in children with a solitary kidney, reduced cystatin C-estimated GFR is an adequate early marker of subclinical renal damage.

Keywords:

Creatinine – Glomerular filtration rate – cystatin C – solitary kidney

Autoři: H. Flögelová ¹; J. Prošková ²; K. Langová ³ ; D. Dvořák ¹
Působiště autorů: Dětská klinika, Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci a Fakultní nemocnice Olomouc ¹; Oddělení klinické biochemie, Fakultní nemocnice Olomouc ²; Ústav lékařské biofyziky, Lékařská fakulta Univerzity Palackého v Olomouci ³
Vyšlo v časopise: Čes-slov Pediat 2021; 76 (7): 368-372.
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Úvod a cíl studie: U lidí se solitární ledvinou dochází v průběhu života k hyperfiltraci, která ledvinu poškozuje a následně vede ke snižování renální funkce. Snížení glomerulární filtrace (GFR) vypočtené ze sérového kreatininu dle Schwartze je relativně pozdním ukazatelem renálního poškození. Podle některých autorů je časnějším ukazatelem subklinického poškození solitární ledviny sérový cystatin C. Cílem této studie bylo zjistit, zda u dětí s vrozenou solitární/ funkčně solitární ledvinou bude cystatinová GFR významně nižší než kreatininová GFR.

Metody: GFR jsme hodnotili v prospektivně sledovaném souboru 70 dětí ve věku 2–18 let (průměr 9,1 roku, 49 chlapců) s funkčně solitární ledvinou (FSL) z důvodu jednostranné ageneze nebo multicystické dysplazie. Děti s přidruženou vadou FSL nebo s prodělanou febrilní IMC byly z tohoto souboru vyloučeny. Kreatinin v séru (μmol/l) byl vyšetřován enzymaticky. Cystatin C (mg/l) byl měřen turbidimetricky. Testován byl rozdíl mezi odhady GFR dle uvedených rovnic.

GFR dle kreatininu (ml/s/1,73 m²): výška v cm x 0,6/kreatinin

GFR dle cystatinu C (ml/s/1,73 m²): 1,178 x (S_cyst)^-0,931

Ke statistickému hodnocení dat byly použity párový t-test, neparametrický Wilcoxonův test, Bland-Altmanův graf.

Výsledky: Průměrná hodnota kreatininové GFR dle Schwartze byla 1,639 ml/s/1,73 m² (SD 0,295), GFR dle cystatinu C 1,268 ml/s/1,73 m² (SD 0,196), rozdíl byl statistický významný, p < 0,0001. Dle Bland-Altmanova grafu byly rozdíly obou metod závislé na velikosti GFR, čím větší byla hodnota GFR, tím více se obě metody lišily.

Závěry: V souboru dětí s intaktní solitární ledvinou (normální až lehce snížená kreatininová GFR) byla vypočtená GFR dle cystatinu C významně nižší než kreatininová GFR dle Schwartze. Rozdíly obou metod však byly závislé na velikosti GFR, proto nelze uzavřít, že snížená cystatinová GFR je u dětí se solitární ledvinou vhodným časným ukazatelem subklinického poškození ledviny.

Klíčová slova:

Cystatin C – Glomerulární filtrace – kreatinin – solitární ledvina

ÚVOD

U jedinců s vrozenou solitární ledvinou, která má menší počet nefronů než dvě ledviny, probíhá funkční a strukturální adaptace ledviny, aby byla udržena homeostáza. Podle zvířecích modelů je přítomna hyperfiltrace, která je zpočátku prospěšná, ale postupně v průběhu života ledvinu poškozuje. Hyperfiltrace vede ke zvýšení glomerulárního tlaku, glomeruloskleróze a následnému snižování renální funkce [1,2]. Hyperfiltrace a glomeruloskleróza je rovněž spojena se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních komplikací oproti běžné populaci. Ne všichni jedinci se solitární ledvinou mají nepříznivou prognózu renální funkce. Hledají se proto ukazatele, které by pomohly už v dětském věku odhalit pacienty s rizikem poklesu funkce solitární ledviny. Ke zjištění glomerulární filtrace je v praxi u dětí nejčastěji používán výpočet dle Schwartze, vycházející z hodnoty sérového kreatininu a z výšky pacienta. Snížení kreatininové GFR je však relativně pozdním ukazatelem renálního poškození. Podle některých autorů [3] lze zjistit subklinické poškození solitární ledviny dříve podle sérového cystatinu C.

Cílem této studie bylo zjistit, zda se u dětí s vrozenou solitární/funkčně solitární ledvinou významně liší hodnota GFR vypočtené dle sérového cystatinu C oproti GFR vypočtené dle sérového kreatininu.

PACIENTI A METODY

GFR jsme hodnotili v prospektivně sledovaném souboru dětí se solitární nebo funkčně solitární ledvinou (FSL). Byli to pacienti, u nichž byla na základě prenatálního nebo postnatálního ultrazvukového (UZ) vyšetření zjištěna jednostranná ageneze ledviny nebo jednostranná multicystická dysplazie (graf 1). Nepřítomnost druhé funkční ledviny byla potvrzena statickou scintigrafií ledvin DMSA.

**Graf 1. Etiologie solitární ledviny.**
Počty dětí uvedeny v %
URA – unilaterální ageneze. MCDK – multicystická dysplatická ledvina (unilaterální)

Sledovaný soubor tvořilo 70 dětí ve věku 2–18 let. Jednalo se o 49 chlapců a 21 dívek (graf 2), průměrný věk byl 9,1 roku. Ze souboru byly vyloučeny děti s přidruženou vadou FSL nebo s prodělanou febrilní IMC. Zůstaly děti s intaktní FSL, u kterých jsme předpokládali, že budou mít normální kreatininovou GFR. Kreatinin v séru (μmol/l) byl vyšetřován enzymaticky na přístroji Cobas 8000 (Roche/Hitachi) – modul c702. Kreatininová GFR byla počítána podle Schwartzova vzorce [4], běžně používaného v rutinní praxi a doporučeného Českou nefrologickou společností a Českou společností klinické biochemie ČLS JEP [5]. Cystatin C (mg/l) byl měřen turbidimetricky rovněž na přístroji Cobas 8000 (Roche/Hitachi) – modul c502. Pro výpočet cystatinové GFR u dětí používá naše laboratoř vzorec také navržený Schwartzem [6] a uvedený v Doporučení odhadu glomerulární filtrace Českou nefrologickou společností a Českou společností klinické biochemie ČLS JEP [5].

**Graf 2. Počet dětí se solitární ledvinou podle věku.**
Na ose Y počet dětí.

Testován byl rozdíl mezi odhady GFR dle uvedených rovnic:

Vzorec pro výpočet GFR (ml/s/1,73 m²):

výška v cm x 0,6/kreatinin

Vzorec pro výpočet GFR dle cystatinu C (ml/s/1,73 m²) : 1,178 x (S_cyst)^-0,931

Ke statistickému hodnocení dat byly použity párový t-test, neparametrický Wilcoxonův test a Bland-Altmanův graf.

VÝSLEDKY

Rozdíl mezi odhadem GFR dle kreatininu a dle cystatinu C ukazuje tabulka 1. Průměrná hodnota GFR dle Schwartze byla 1,639 ml/s/1,73 m² (SD 0,295), GFR dle cystatinu C 1,268 ml/s/1,73 m² (SD 0,196). Rozdíl byl statistický významný, p < 0,0001. Vzhledem k výskytu odlehlých hodnot GFR byl výsledek t-testu validován neparametrickým Wilcoxonovým testem, i dle něj byl rozdíl signifikantní p < 0,0001.

**Tab. 1. Srovnání průměrné kreatininové a cystatinové GFR.**

Pro lepší představu znázorňuje praktické výsledky porovnání odhadů GFR dle obou metod graf 3. Ze 70 dětí měly 2 děti normální GFR dle obou metod, 48 dětí mělo normální GFR dle kreatininu a lehké snížení GFR dle cystatinu C, 18 dětí mělo lehké snížení GFR dle obou metod. Jedno dítě mělo normální GFR dle kreatininu a lehké až střední snížení GFR dle cystatinu C a naopak 1 dítě mělo normální GFR dle cystatinu C a lehce sníženou GFR dle kreatininu. Za normální GFR jsme považovali GFR 1,5–2,2 ml/s/1,73 m², pouze 2 děti v celém souboru měly hyperfiltraci dle kreatininu (2,69 a 2,40 ml/s/1,73 m²), v grafu 3 jsou tyto 2 děti zařazeny mezi dětmi s normální GFR. Obě měly GFR dle cystatinu C lehce sníženou. Jedno dítě mělo hyperfiltraci dle cystatinu C 2,43 ml/s/1,73 m², dle kreatininu mělo normální GFR.

Srovnání odhadů kreatininové a cystatinové glomerulární
filtrace. — **Graf 3. Srovnání odhadů kreatininové a cystatinové glomerulární filtrace.**
Normální GFR = ≥ 1,5 ml/s/1,73 m2
CKD 2 = GFR 1,0 – 1,5 ml/s/1,73 m2
CKD 3 = GFR 0,5 – 1,0 ml/s/1,73 m2
CKD – chronické onemocnění ledvin
Na ose Y počet dětí

K odhalení případné závislosti chyb měření na velikosti měřené GFR jsme použili Bland-Altmanův graf (graf 4), který se standardně užívá pro porovnání dvou metod, které mají měřit totéž. Pro větší hodnoty GFR byly v našem souboru rozdíly mezi metodami větší. Pro pacienty se solitární ledvinou a předpokládanou normální nebo zvýšenou glomerulární filtrací tedy není odhad cystatinové glomerulární filtrace dle výše uvedeného vzorce vhodným časným ukazatelem renálního poškození.

**Graf 4. Bland-Altmanův graf. Trend v chybovosti – růžová přímka.**
V grafu je na ose x průměr páru odpovídajících si hodnot dvou měření, na ose y je rozdíl páru hodnot. Tento graf slouží k odhalení případné závislosti chyb měření (vyjádřené rozdílem na ose y) na velikosti měřené hodnoty (vyjádřená průměrem na ose x). Pro lepší orientaci je v grafu vyznačena horizontální nulová linie (oranžová čárkovaná čára) a střední hodnota – průměrná chyba – rozdíl mezi metodami (modrá čára). Body byla proložena regresní přímka (růžová čárkovaná čára), která naznačuje trend v chybovosti. V ideálním případě (pokud velikost odchylek metod nezávisí na velikosti měřené hodnoty) je regresní přímka vodorovná. Kolem regresní přímky jsou 95% pásy spolehlivosti (oranžové čáry). Regresní přímka s pásy spolehlivosti vypovídá o závislosti odchylek mezi metodami na velikosti měřené hodnoty. Pro větší hodnoty jsou rozdíly mezi metodami větší. Limity shody dvou metod jsou dány pásy průměr ± 1,96 SD (hnědá čárkovaná čára), v nichž by mělo ležet 95 % odchylek mezi metodami. V tomto případě: Čím větší jsou hodnoty GFR, tím více se obě metody liší.

DISKUSE

Zjistili jsme, že v našem souboru dětí s intaktní FSL a tedy předpokládanou normální funkcí ledviny udává odhad cystatinové GFR signifikantně nižší hodnoty než kreatininové GFR. Tento nález byl natolik překvapivý, že nás přiměl k přezkoumání správnosti postupu hodnocení a porovnávání obou GFR, zda se nemůže jednat o chybu.

Vyšetření kreatininu v séru bylo v souboru našich dětí provedeno enzymaticky. Enzymové stanovení kreatininu a kalibrační materiál navázaný na referenční ID-MS metodu přispívá ke správným odhadům GFR [7]. Pro odhad kreatininové GFR byl použit Schwartzův vzorec [4], běžně používaný v rutinní praxi a doporučený Čekou nefrologickou společností a Českou společností klinické biochemie ČLS JEP. Cystatin v séru byl vyšetřen turbidimetricky s kalibrací na mezinárodní standard ERM-DA471/IFCC. Vzorec, který jsme použili pro výpočet cystatinové GFR u dětí, byl navržený Schwartzem [6], který jej odvodil z nefelometrických měření cystatinu C u dětských pacientů s lehce až závažně sníženou GFR 0,25–1,25 ml/s/1,73 m². To, že Schwartz používal nefelometrické meření cystatinu C a naše laboratoř turbidimetrické, by nemělo být podstatné. Větší význam může mít rozdíl funkce ledvin u dětí Schwartzova souboru oproti souboru našemu. Většina pacientů našeho souboru měla normální kreatininovou GFR, je proto možné, že tento odhad cystatinové GFR pro ně není optimální. Tuto domněnku podporují i výsledky získané použitím Bland-Altmanova grafu. Pro pacienty s lehce sníženou kreatininovou GFR nebo GFR kolem dolní hranice normy byly oba odhady výpočtu GFR srovnatelnější, pro větší hodnoty GFR byly v našem souboru rozdíly mezi metodami větší. Vzhledem k závislosti rozdílu obou odhadů GFR na velikosti GFR nelze cystatin C považovat za vhodný časný ukazatel subklinického poškození ledvin. Kreatininová GFR bude dále zlatým standardem funkce solitární ledviny a odhad GFR ze sérové hladiny cystatinu C zůstává vhodnou alternativou pro jedince s výrazně nízkou nebo výrazně vysokou hodnotou svalové hmoty, stejně jako u lidí se dvěma ledvinami. Je samozřejmě možné používat oba odhady GFR, je to však nákladnější a nevýhodou stanovení cystatinu C je výrazně vyšší cena než u kreatininu. Hledání časného ukazatele poškození ledviny bude předmětem dalších studií. Stojí jistě za povšimnutí, že ze 70 dětí s „intaktní“ solitární ledvinou v našem souboru mělo 18 dětí sníženou GFR dle obou metod.

ZÁVĚR

V tomto souboru dětí s intaktní solitární ledvinou byla vypočtená GFR dle cystatinu C významně nižší než kreatininová GFR. Rozdíly obou metod byly však závislé na velikosti GFR, čím větší byla hodnota GFR, tím více se obě metody lišily. Nelze tedy uzavřít, že snížená cystatinová GFR je u dětí se solitární ledvinou vhodným časným ukazatelem subklinického poškození ledviny.

Toto sdělení bylo prezentováno jako přednáška na celostátní konferenci 40. pracovní dny dětské nefrologie v Litomyšli 2019.

Došlo: 7. 3. 2021

Přijato. 21. 5. 2021

Korespondující autorka:

MUDr. Hana Flögelová, Ph.D.

Dětská klinika LF UP a FN Olomouc

Puškinova 6

775 15 Olomouc

e-mail: Hana.Flogelova@seznam.cz

Zdroje

1. Brenner BM, Meyer TW, Hostetter TH. Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: the role of hemodynamically mediated glomerular injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation, and intrinsic renal disease. N Engl J Med 1982; 307: 652–659.

2. Brenner BM, Mackenzie HS. Nephron mass as a risk factor for progression of renal disease. Kidney Int 1997; 63 (Suppl): S124– S127.

3. Wasilewska A, Zoch–Zwierz W, Jadeszko I, et al. Assessment of serum cystatin C in children with congenital solitary kidney. Pediatr Nephrol 2006; 21: 688–693.

4. Schwartz GJ, et al. New equations to estimate GFR in children with CKD. J Am Soc Nephrol 2009; 20: 629–637.

5. Zima T, Racek J, Tesař V, et al. Doporučení k diagnostice chronického onemocnění ledvin (odhad glomerulární filtrace a vyšetřování proteinurie) České nefrologické společnosti ČLS JEP a České společnosti klinické biochemie ČLS JEP. Klin Biochem Metab 2014; 22 (43), 3:138–152.

6. Schwartz GJ, et al. Improved equations estimating GFR in childen with CKD using an immunonephelemetric determination of cystatin C. Kidney Int 2012; 82 (4): 445-453.

7. Friedecký B. Zlepšování analytické kvality posuzování ledvinových funkcí. Fons 2009; 3: 25–26.