5-fluorouracil je cytostatikum užívané např. k léčbě karcinomu pankreatu, prsu či kolorekta. Jedním z rizikových faktorů závažné toxicity je deficit enzymu dihydropyrimidin dehydrogenázy kódované genem DPYD. Tento je totiž klíčový pro katabolizaci 5-FU na neaktivní metabolity. Cílem je proto pacienty s deficitem DPD identifikovat ještě před zahájením terapie, dávku 5-FU individuálně upravit a snížit tak riziko závažných nežádoucích účinků souvisejících s léčbou.1
V klinických studiích byly prokázány 4 nejčastější varianty genu DPYD (s 2–8% výskytem v evropské a severoamerické populaci)2 asociované se zvýšeným rizikem závažné toxicity 5-FU:
Odhaduje se, že nosiči těchto alel mají 1,6–4,4× vyšší riziko závažné toxicity3 a > 25× vyšší riziko letální toxicity.2
Nejvíce rozšířená a v praxi užívaná je metoda genotypizace s cílem záchytu patogenních variant genu zmíněných výše.
V oblasti výzkumu se využívá např. enzymatického testu DPD v mononukleárních buňkách periferní krve (PBMC − peripheral blood mononuclear cells), který koreluje s její produkcí v játrech. Další metodou je stanovení hladiny uracilu a dihydrouracilu (UH2) v periferní krvi, kdy při deficitu DPD je katabolismus uracilu na UH2 redukován. Dle klinických studí však nelze hladiny katabolitů spolehlivě interpretovat. Vysoce nákladný (a proto v rutinní praxi nevyužívaný) je dechový test, kdy pacient vypije vodný roztok s 2-13C-uracilem a následně se ve vydechovaném vzduchu měří hladina 13CO2, která je přímo úměrná aktivitě DPD. Kombinací těchto dvou metod je potom orální zátěžový test.
Do rozsáhlé metaanalýzy2 bylo zahrnuto celkem 35 studií s 13 929 pacienty léčenými 5-FU (z toho u 4,1 % byla identifikována patogenní varianta genu DPYD). Primárním sledovaným parametrem bylo riziko úmrtí spojené s cytostatickou terapií. K úmrtí došlo u 14 z 13 363 pacientů (0,1 %) s wild-type (nemutovanou) variantou genu DPYD (95% interval spolehlivosti [CI] 0,1–0,2) a 13 z 566 pacientů (2,3 %) s patogenní variantou genu (95% CI 1,3–3,9 %). Nosiči patogenní varianty genu tak měli 25,6× vyšší riziko úmrtí souvisejícího s léčbou (95% CI 12,1–53,9; p < 0,001). Po analýze podskupiny nosičů patogenní varianty s vyloučením pacientů s méně rizikovou variantou genu c.1129-5923C>G činila mortalita 3,7 %.
Do nizozemské prospektivní multicentrické analýzy4 z roku 2018 bylo zařazeno od dubna 2015 do prosince 2017 celkem 1103 pacientů, kteří byli následně léčeni 5-FU pro maligní nádorové onemocnění. U všech byla provedena genotypizace DPYD. U 85 z nich (8 %) byla identifikována 1 patogenní alela, zbylých 1018 pacientů (92 %) byli wild-type homozygoti. U nosičů patogenní alely byla počáteční dávka 5-FU redukována o 25 % (varianty c.2846A>T a c.1236G>A) nebo o 50 % (DPYD*2A a c.1679T>G). Primárním sledovaným parametrem byla incidence závažných (tj. ≥ 3. stupně) nežádoucích účinků (toxicity) souvisejících s léčbou. Tato byla vyšší u nosičů patogenní varianty genu DPYD (n = 33; 39 %) v porovnání s pacienty s wild-type alelou (n = 231; 23 %; p = 0,0013). Relativní riziko (RR) závažné toxicity bylo u pacientů s variantou DPYD*2A, kterým bylo upraveno dávkování na základě genotypování, 1,31 vs. 2,87 ve srovnání s historickou kontrolní kohortou bez úpravy dávkování. Pro nosiče c.1679T>G bylo po úpravě dávkování dosaženo nulové toxicity vs. historicky RR 4,30; ve skupině s c.2846A>T bylo zaznamenáno RR 2,00 vs. 3,11 a v kohortě s c.1236G>A pak RR 1,69 vs. 1,72.
Do recentní dánské studie5 bylo zařazeno celkem 230 pacientů s nádorovým onemocněním, většinou karcinomem gastrointestinálního traktu. Před podáním první dávky 5-FU byla provedena genotypizace DPYD a dále byly odebrány vzorky krve pro post hoc analýzu hladiny uracilu. U nosičů patogenní varianty genu DPYD byla počáteční dávka 5-FU redukována. V této kohortě se závažné nežádoucí účinky vyskytly u 27 % pacientů, v kontrolní skupině potom u 24 %, tj. bez signifikantního rozdílu v incidenci. U nemocných s patogenní variantou genu DPYD a úpravou dávkování se však signifikantně snížil počet úmrtí (0 vs. 4,8 % u kontrolní kohorty) i hospitalizací (0 vs. 19 %). Ve skupině s wild-type alelou a sérovou hladinou uracilu ≥ 16 ng/ml byla pozorována vyšší incidence závažné toxicity v porovnání s pacienty s hladinou uracilu < 16 ng/ml (55 vs. 28 %).
Dle současných poznatků je před zahájením terapie 5-FU doporučeno testování deficitu DPD. Patogenní varianty genu DPYD totiž korelují s vyšším rizikem závažné toxicity a úmrtím souvisejícím s léčbou. Redukce dávky 5-FU u nosičů těchto patogenních alel signifikantně snižuje riziko výskytu závažné toxicity, úmrtí a hospitalizace.
(mafi)
Zdroje:
1. Diasio R. B., Offer S. M. Testing for dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency to individualize 5-fluorouracil therapy. Cancers (Basel) 2022; 14 (13): 3207, doi: 10.3390/cancers14133207.
2. Sharma B. B., Rai K., Blunt H. et al. Pathogenic DPYD variants and treatment-related mortality in patients receiving fluoropyrimidine chemotherapy: a systematic review and meta-analysis. Oncologist 2021; 26 (12): 1008–1016, doi: 10.1002/onco.13967.
3. Meulendijks D., Henricks L. M., Sonke G. S. et al. Clinical relevance of DPYD variants c.1679T>G, c.1236G>A/HapB3, and c.1601G>A as predictors of severe fluoropyrimidine-associated toxicity: a systematic review and meta-analysis of individual patient data. Lancet Oncol 2015; 16 (16): 1639–1650, doi: 10.1016/S1470-2045(15)00286-7.
4. Henricks L. M., Lunenburg C. A. T. C., de Man F. M. et al. DPYD genotype-guided dose individualisation of fluoropyrimidine therapy in patients with cancer: a prospective safety analysis. Lancet Oncol 2018; 19 (11): 1459–1467, doi: 10.1016/S1470-2045(18)30686-7.
5. Paulsen N. H., Pfeiffer P., Ewertz M. et al. Implementation and clinical benefit of DPYD genotyping in a Danish cancer population. ESMO Open 2023; 8 (1): 100782, doi: 10.1016/j.esmoop.2023.100782.
