Mechanismus účinku emicizumabu v léčbě hemofilie A

Deficit FVIII jako příčina závažného krvácivého onemocnění

Hemofilie A je vrozené krvácivé onemocnění způsobené chyběním srážecího faktoru VIII (FVIII). Zhruba 50 % pacientů trpí těžkou formou onemocnění, kdy je hladina FVIII < 1 %. Tito pacienti trpí závažným krvácením již od časného dětství a bez léčby jsou ohroženi zejména opakovaným kloubním krvácením, které vede k ireverzibilní artropatii.

Základem léčby hemofiliků je podávání koncentrátů FVIII, a to jak profylakticky (v rámci prevence krvácení), tak i epizodicky (jako léčba krvácení). Cílem je zvýšit hladinu FVIII nejméně na hodnoty odpovídající středně závažné hemofilii, a tak snížit riziko krvácivých epizod. Tato konvenční léčba má ovšem řadu bariér, zejména časté podávání koncentrátů faktorů, navíc vždy intravenózně. Komplikací takové léčby je v dnešní době zejména tvorba aloprotilátek proti FVIII, tzv. inhibitorů. Pacienti, kteří rozvinou inhibitor, trpí krvácivými epizodami, na jejichž léčbu jsou k dispozici pouze tzv. bypassové přípravky.

Emicizumab napodobuje funkci FVIII

Nový přístup k prevenci krvácení u pacientů s hemofilií A s inhibitorem představuje emicizumab (ACE910, Hemlibra).

Emicizumab je humanizovaná bispecifická protilátka, jež se váže k aktivovanému faktoru IX (FIXa) a také k faktoru X (FX). Vytváří tak spojení („most“) mezi těmito dvěma faktory. Tato protilátka rozpoznává kofaktor FIXa, tak také faktor FX. Interakcí s oběma koagulačními faktory umožňuje jejich vzájemné přiblížení a usnadňuje tak aktivaci FX, k níž dochází aktivitou FIXa (viz obr.). Simultánní vazbou aktivovaného faktoru FIXa a faktoru FX tedy emicizumab částečně imituje (mimikuje) funkci FVIII.

Obr. Ilustrace ukazuje funkci FVIII jakožto kofaktoru (A) a imitaci této funkce emicizumabem (B).

Funkce emicizumabu není ovlivněná přítomností inhibitoru FVIII, nezáleží tedy ani na jeho titru. Emicizumab funguje u pacientů s hemofilií A s inhibitorem i bez něj.

Farmakokinetický profil emicizumabu a možnost jeho podávání subkutánně z něj vytváří léčivo velmi atraktivní pro využití v profylaxi krvácení.

(eza)

Zdroje:

1. Shima M., Hanabusa H., Taki M. et al. Factor VIII-mimetic function of humanized bispecific antibody in hemophilia A. N Engl J Med 2016; 374 (21): 2044–2053, doi: 10.1056/NEJMoa1511769.
2. Lenting P. J., Denis C. V., Christophe O. D. Emicizumab, a bispecific antibody recognizing coagulation factors IX and X: how does it actually compare to factor VIII? Blood 2017 Dec 7; 130 (23): 2463–2468, doi: 10.1182/blood-2017-08-801662.

Navštivte také webové stránky www.hemofilie.cz.