Ateroskleróza a imunita Arterie jako terciární lymfoidní orgán?


Atherosclerosis and immunity. The artery as the tertiary lymphoid organ?

Already in the 1990s, the views began to emerge that immunological factors are significantly associated with the onset and development of the atherosclerotic process. In 2001, the European Society for Atherosclerosis in Geneva organized a symposium called "Immune System in Atherosclerosis". More than 200 scientists and clinical specialists presented new data that testified to a significant proportion of immunological factors in the development of atherosclerotic processes. According to current views, the artery is a tertiary lymphoid organ (Artery Tertiary Lymphoid Organ – ATLO) with a variable cellular structure that produces a number of immunocompetent factors that directly and indirectly affect the course of the disease. The purpose of this paper is to contribute to the current view of the complex role of ATLO in the development and development of atherosclerosis..

Keywords:
etiopathogenesis of atherosclerosis – immune system – immunocompetent factors – inflammation – artery – tertiary lymphoid organ


Autoři: P. Šíma 1;  B. Turek 2;  V. Bencko 3
Působiště autorů: Laboratoř imunoterapie Mikrobiologický ústav AV ČR, v. v. i. Ředitel: Ing. Jiří Hašek, CSc. 1;  Společnost pro výživu Předseda: MUDr. Petr Tláskal, CSc. 2;  Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK a VFN v Praze Přednosta: prof. MUDr. Milan Tuček, CSc. 3
Vyšlo v časopise: Prakt. Lék. 2018; 98(2): 65-68
Kategorie: Z různých oborů

Souhrn

Už v devadesátých letech 20. století se začaly objevovat názory, že na vzniku a rozvoji aterosklerotického procesu se výrazně podílejí imunologické faktory. V roce 2001 pořádala Evropská společnost pro aterosklerózu v Ženevě sympozium s názvem „Imunitní systém v ateroskleróze“. Přes 200 vědeckých pracovníků a klinických specialistů zde předneslo nová data, která svědčila pro významný podíl imunologických faktorů na rozvoji aterosklerotických procesů. Podle současných názorů představují arterie terciární lymfoidní orgán (artery tertiary lymphoid organ – ATLO) s variabilní buněčnou strukturou produkující řadu imunokompetentních faktorů, které přímo i nepřímo průběh onemocnění ovlivňují. Smyslem tohoto sdělení je snaha přispět k současnému pohledu na komplexní úlohu ATLO při vzniku a rozvoji aterosklerózy.

Klíčová slova:
etiopatogeneze aterosklerózy – imunitní systém – imunokompetentní faktory – inflamazony – arterie – terciární lymfoidní orgán

ÚVOD

O zapojení imunitních mechanismů do patogeneze aterosklerózy se začalo uvažovat od sedmdesátých let 20. století, kdy na účast imunity v aterogenetickém procesu upozornila řada studií, aniž tomu odborná veřejnost věnovala adekvátní pozornost. Stojí za připomenutí, že už Rudolf Virchow v 19. století vyslovil hypotézu, že aterogeneze je doprovázena zánětlivými procesy (1, 2).

Nové přístupy ve výzkumu rizikových faktorů aterosklerózy a v interpretaci jejich účinků a následků začínají až začátkem tohoto století. V roce 2001 pořádala Evropská společnost pro aterosklerózu v Ženevě sympozium s názvem „Imunitní systém v ateroskleróze“. Přes 200 vědeckých pracovníků a lékařů zde předneslo nová data, která přímo svědčila, že na aterosklerotickém procesu se významně podílejí i imunitní příčiny (tedy infekční i autoimunitní onemocnění), a tradiční rizikové faktory jako např. diabetes 2. typu nebo kouření nehrají ve všech případech vždy hlavní roli. Ukázalo se, že asi 40 % osob s infarktem myokardu nebo mozkovou příhodou nebylo významně exponováno těmto obecně uznávaným rizikům. Bylo naopak zdůrazněno, že progres aterogeneze urychlují imunopatologická onemocnění jako systémový lupus erythematodes, antifosfolipidový syndrom, revmatoidní artritida a vaskulitida, a proto se odvozovalo, že na tvorbě aterosklerotického plátu se zánětové faktory a imunitní mechanismy přímo účastní. Sympozium končilo závěry, že „je nejvyšší čas uvažovat o nových imunomodulačních možnostech prevence a léčby aterosklerózy“ (3).

Ateroskleróza jako infekční onemocnění

Depozici aterosklerotického plátu vyvolává řada virů i bakterií. Hlavními patogeny jsou virus Epsteina-Barrové, herpes simplex virus, cytomegaloviry a Helicobacter pylori. Byl také prokázán přímý vztah mezi infekcí Chlamydia (Chlamydiphila) pneumoniae a zvýšenými titry IgM a IgG protilátek u pacientů s kardiovaskulárním onemocněním, kteří již prodělali infarkt myokardu nebo mozkovou příhodu. Proti antigenům chlamydií identifikovaných v aterosklerotických plátech byla prokázána zvýšená reaktivita T buněčné složky imunity (4). Z urychlení aterogenetického procesu se dnes podezřívají také některá další chronická onemocnění, např. chronická bronchitida nebo periodontitida. Od začátku devadesátých let 20. století je extenzivně studován protein tepelného šoku HSP 65 C. pneumoniae, který křížově aktivuje autoreaktivní T buňky rozpoznávající lidský HSP 60, což vede k vymizení imunologické tolerance. Zvýšené titry anti-HSP60/65 protilátek zjišťované u aterosklerotických nemocných naznačují, že tento antigen je odpovědný za vyvolání T i B odpovědi (5, 6).

Přítomnost patogenů a jejich DNA v aterosklerotických plátech (prokazovaná elektronopticky a imunofluorescenčně), kolující bakteriální toxiny, antivirové a antibakteriální protilátky, cytokiny monocytárně-makrofágového původu a také vysoké hladiny C-reaktivního proteinu (jako významného markeru zánětu) (7) jsou považovány za primární rizikové faktory etiopatogeneze aterosklerózy a za přímou predikci kardiovaskulárního onemocnění. Infekční agens podporují také klinické důkazy. Mnoho pacientů s infarktem nebo mozkovou příhodou bylo několik týdnů předtím léčeno na bakteriální či virovou infekci.

IMUNOLOGIE ATEROSKLERÓZY

Přirozená imunita

Pohled na mechanismy přirozené imunity jako nespecifické větve předcházející imunitu adaptivní se za posledních 10 let zcela změnil. Nejsou to jen nekoordinované autonomní reakce prozánětových faktorů vyvolávající, resp. provázející nespecifický zánět a fagocytózu, ale hierarchicky uspořádaný a vzájemně propojený sled událostí, který na začátku rozpoznává molekulární vzory sdružené s patogeny (Pathogen Associated Molecular Patterns – PAMP) a poté přechází ve vysoce specifickou adaptivní buněčnou a humorální imunitní odpověď.

Na počátku zánětové odpovědi stojí rozpoznání poškozující noxy nitrobuněčnými senzory přirozené imunity, které se dnes souborně podle svého objevitele označují jako inflamazomy (8). Jsou to komplexy cytoplazmatických proteinů, které rozpoznávají PAMP, ale také některé jiné škodliviny, které pronikly do buněčné cytoplazmy. Prozatím byly popsány čtyři inflamazomy, které se účastní vzniku dny (rozpoznávána je kyselina močová), Alzheimerovy choroby (amyloid), azbestózy a silikózy (asbestová vlákna, křemičité krystalky) a malárie (molekula hemu v hemoglobinu).

PAMP nebo jiné potenciálně poškozující struktury jsou rozpoznávány povrchovými (TLR) nebo nitrobuněčnými receptory (endoplazmatické TLR a cytoplazmatické NLR). Signál rozpoznání je přenesen na proteiny, které aktivují cytoplazmatický enzym kaspázu-1, jež představuje hlavní složku inflamazomu, protože bezprostředně vyvolává zánětovou kaskádu, tj. tvorbu endogenních pyrogenů (horečka) a cytokinů, hlavně interleukinů IL-1β a IL-18 a interferonu-γ (IFN-γ), které aktivují makrofágy (fagocytóza). Tyto inter-leukiny (ale i další prozánětové cytokiny a chemokiny) jsou produkovány a bezprostředně sekretovány do mezibuněčného prostoru jak volnými imunocyty (makrofágy, T a NK buňky) a granulocyty, tak buňkami cévní výstelky. Na tyto promotory zánětu pak bezprostředně navazuje lokální adaptivní imunitní odpověď.

Při aterogenezi dochází k chronické aktivaci zánětového aparátu na základě rozpoznávání škodlivé noxy, pravděpodobně dalším typem inflamazomu. Významný pokrok v porozumění tomuto procesu znamenal průkaz signální cesty rozpoznávání cholesterolu a modifikovaných lipidů jako endogenních PAMP (9, 10). Tvorba tukových proužků v prvním stadiu vzniku aterosklerotického plátu je doprovázena expresí vaskulární buněčné adhezivní molekuly 1 (VCAM 1) na endotelu, a to v místech, kde jak se předpokládá, došlo k jeho narušení (11), anebo jako odpověď na bioaktivní lipidy, např. oxidovaný LDL zachytávaný na cévní stěně. Zdravá cévní výstelka (endotel) je pro LDL neprostupná. Je-li však pozměněna jakýmkoliv procesem (chemicky, mechanicky prouděním krve např. v místech větvení nebo ohybu cév), stává se prostupnou. Indukci aterosklerotického procesu pak vyvolá hromadění LDL v intimě, kde se pomocí apolipoproteinu B vážou na proteoglykany extracelulární matrix cévní stěny. Oxidovaný LDL zároveň zesiluje expresi adhezních molekul na povrchu endotelových buněk a leukocytů, což adhezi leukocytů k endotelu dále zvyšuje. Adherované leukocyty pak pod vlivem chemokinů migrují do subendotelové vrstvy. Jejich usměrněný pohyb je regulován prostřednictvím chemokinů, hlavně monocytárně produkovaným chematraktantním proteinem-1 (monocyte chemoattractant protein-1 – MCP-1). Tuto chemokinovou produkci opět zvyšuje oxidovaný LDL a navíc leukocyty stimulované oxidovaným LDL uvolňují prozánětové mediátory, např. leukotrieny, prostaglandiny a stresové proteiny.

Výrazně prozánětové účinky má také oxid dusnatý, který je tvořen makrofágy. K iniciaci a k prohlubování aterosklerotického zánětového procesu rovněž přispívají tzv. konečné produkty pokročilých neenzymatických glykací, lipoxidace a proteinoxidací (AGE, ALE, AOPP) (12). Lokálně indukované cytokiny (chemokiny) pak atrahují mononukleáry a T buňky, které se na VCAM 1 vážou. Monocyty se transformují na makrofágy, zvyšuje se na nich exprese dalších receptorových molekul, zejména TLR a vychytávacích (scavenger) receptorů (13). Makrofágy tímto způsobem akumulují cholesterol a mění se na pěnové buňky. Současně se aktivují T buňky a produkují prozánětové mediátory (IFN-γ a jiné). Počínající zánět urychluje tvorbu aterosklerotického plátu a prohlubuje průběh onemocnění. Další progrese onemocnění pak záleží na ustavení rovnováhy v aktivitě pro- a protizánětových faktorů, mediátorů a cytokinů, které regulují apoptotickou odpověď, tvorbu kolagenu a reakci hladké svaloviny, což determinuje stabilitu plátu a tím i náchylnost k tvorbě trombu (14, 15) .

Ústřední buněčnou složku účastnící se primárně aterogenetického procesu představuje velmi heterogenní populace makrofágů. Rozmanitost jejich fenotypů je vyvolána různorodostí exogenních (ekologických) i endogenních podnětů (16), což determinuje jejich funkční specializaci při odpovědi na prakticky jakoukoliv signální molekulu nebo strukturu. Podobně jako Th1 a Th2 buňky se makrofágy kategorizují do dvou hlavních subpopulací: M1 a M2 (17). Jako M1 se označují prozánětové klasicky aktivované makrofágy hrající úlohu v imunitních reakcích (18). Subpopulace M2 mají stěžejní úlohu při hojení a při regulaci zánětového procesu (19). Makrofágy nesoucí různé fenotypy jsou v plátu lokalizovány odlišně. Polarizace makrofágové populace je pro aterosklerotický plát důležitá, protože jejich metabolicky a imunitně rozdílné produkty určují jeho progresi a osud (20).

Adaptivní imunita

Mechanismy adaptivní imunity představují druhou obrannou linii založenou na specifických mechanismech antigenního rozpoznávání prostřednictvím receptorů T buněk a pochodech vyúsťujících do tvorby specificky zaměřených protilátek.

Už kolem roku 1985 byla v aterosklerotických plátech prokázána přítomnost T buněk (21). Ukázalo se, že kolem 10 % zde přítomných T buněk rozpoznává chemicky modifikovaný (enzymaticky např. prostřednictvím myeloperoxidázy, sfingomyelinázy a sekreční fosfolipázy, nebo oxidovaný) LDL, a to prostřednictvím MHC antigenů II. třídy, T cytokinů a protilátek proti tomuto LDL (21–23) (Hansson et al. 1986; Hansson et al. 1989; Stemme et al. 1995; Hansson 2009).

Na experimentálním myším modelu bylo prokázáno, že v aterosklerotickém plátu se usazují jak CD4, tak CD8 T buňky, přičemž hned zpočátku procesu se objevují CD4 buňky, jimž jsou přisuzovány proaterogenetické účinky. Naopak, úloha CD8 buněk je při procesu aterogeneze za normálních podmínek méně významná, prokazuje se však, že mohou být aktivovány infekčním procesem a v konečné fázi pak aterogenezi urychlují (10, 24).

T buněčná odpověď začíná klasicky prezentací antigenu dendritickými buňkami, i když se mohou při tom účastnit i B buňky a makrofágy. Dendritické buňky fagocytují aterogenetické antigeny přítomné v arteriální intimě a transportují je do spádových lymfatických uzlin (26). Nabídka antigenu probíhá nejen v nich, ale také v místě léze, kdy se jí účastní lokální makrofágy i dendritické buňky, ale také neklasické buňky prezentující antigen jako endotelocyty a buňky hladké svaloviny (27). Tato lokální prezentace antigenu probíhající T buněčnou odpověď zesiluje.

Aterogenetické antigeny představují jak složky patogenních mikroorganismů uvedených v textu, tak antigeny vlastní, které však byly modifikovány peroxidací lipidů (28). Oxidačně modifikovaný LDL je autoantigen, který byl zjištěn v T-buňkách izolovaných z lidských aterosklerotických lézí (29) a rovněž byly proti němu u lidí i experimentálních zvířat stanoveny kolující specifické IgG protilátky (30, 31), což dokumentuje účast B buněčné složky imunity. B buňky nejen produkují antiaterogenní protilátky, ale i další faktory (cytokiny), které modulují další složky imunity včetně prezentace antigenu.

Jiný autoantigen účastnící se aterogenéze je ß2-glykoprotein I (apolipoprotein H), což je protein vázající fosfolipidy v aterosklerotickém plátu u lidí. Autoprotilátky proti němu byly zjištěny nejen u aterosklerotických nemocných, ale také u dalších onemocnění doprovázených zánětovými procesy (lupus erythematodes, antifosfolipidový syndrom).

ZÁVĚR

Kardiovaskulární onemocnění končící infarktem myokardu nebo mozkovou příhodou, jehož příčinou je aterotrombotické onemocnění cév, patří v posledních letech k nejčastějším příčinám úmrtí na nesdělné choroby celosvětově, a to jak v rozvojových, tak průmyslově rozvinutých zemích (Global Health Observatory data, WHO: „Ischaemic heart disease and stroke are the world’s biggest killers, accounting for a combined 15 million deaths in 2015“). Ateroskleróza je dnes pokládána za chronické zánětové onemocnění. Výzkumy i klinická vyšetření za posledních 10 let přinesly velký pokrok v porozumění molekulární patogenezi aterosklerózy. Aterogenní proces regulují jak humorální a celulární, tak autoimunitní imunopatologické mechanismy. Tento nový přístup k tomuto závažnému a často fatálnímu onemocnění, otevírá nové možnosti léčby. Jeví se zcela reálné, že už v dohledné budoucnosti bude možné použít pro prevenci aterosklerózy protizánětové látky, případně různě konstruované vakcíny, a pro její léčbu aplikovat imunomodulátory a imunosupresiva (i odlišná od statinů), anebo různými protokoly navodit stav tolerance.

Souborný referát byl vypracován v rámci aktivit podporovaných výzkumným grantem RVO 67985904 a výzkumným záměrem PROGRES Q29/LF1.

Střet zájmů: žádný.

ADRESA PRO KORESPONDENCI:

prof. MUDr. Vladimír Bencko, DrSc.

Ústav hygieny a epidemiologie 1. LF UK a VFN Studničkova 7, 128 00 Praha 2

e-mail: vladimir.bencko@lf1.cuni.cz


Zdroje

1. Šíma P, Turek B, Bencko V. Prozánětové složky nutrice jako jedna z příčin rostoucí incidence chronických nesdělných nemocí? Prakt. Lék. 2014; 94(1): 32–37.

2. Methe H, Weis M. Atherogenesis and inflammation–was Virchow right? Nephrol Dial Transplant 2007; 22(7): 1823–1827.

3. Shoenfeld Y, Harats D, Wick G. (eds.) Atherosclerosis and Autoimmunity. Amsterdam: Elsevier Science 2001.

4. Mayerl C, Lukasser M, Sedivy R, et al. Atherosclerosis research from past to present – on the track of two pathologists with opposing views, Carl von Rokitansky and Rudolf Virchow. Virchows Arch 2006; 449(1): 96–103.

5. Kleindienst R, Xu Q, Willeit, J, Waldenberger FR, et al. Immunology of atherosclerosis. Demonstrations of heat shock protein 60 expression and T lymphocytes bearing alpha/beta of gamma/delta receptor in human atherosclerotic lesions. Am J Pathol 1993; 142(6): 1927–1937.

6. Xu Q, Kiechl M, Mayr B, et al. Association of serum antibodies to heat shock protein 65 with carotid atherosclerosis: clinical signifikance determined in a follow-up study. Circulation 1999; 100(11): 1169–1174.

7. Hirschfeld GM, Pepys MB. C-reactive protein and cardiovascular disease: new insight from and old molecule. QJM 2003; 96(11): 793–807.

8. Martinon F, Mayor A, Tschopp J. The inflammasomes: guardians of the body. Annu Rev Immunol 2009; 27: 229–265.

9. Miller YI, Viriyakosol S, Worrall DS, et al. Toll-like receptor 4-dependent and independent cytokine secretion induction by minimally oxidized low-denzity lipoprotein in macrophages. Aterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25(6): 1213–1219.

10. Duewell P, Kono H, Rayner KJ, et al. NLRP3 inflammasomes are required for atherogenesis and activated by cholesterol crystals. Nature 2010; 464(7293): 1357–1361.

11. Dai G, Kaazempur-Mofrad MR, Natarajan S, et al. Distinct endothelial phenotypes evoked by arterial waweforms derived from atherosclerosis-susceptible and resistant regions of human vasculature. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101(47): 14871–14876.

12. Šíma P, Turek B, Bencko V. Nutriční imunologie: modulace imunity složkami nutrice. Prakt. Lék. 2013; 93(4): 158–162.

13. Edfeldt K, Swedemborg J, Hansson GK, et al. Expression of toll-like receptors in human atherosclerotic lesions: a possible pathway for plaque activation. Circulation 2002; 105(10): 1158-1161.

14. Libby P. The molecular mechanisms of the thrombotic complications of atherosclerosis. J Intern Med 2008; 263(5): 517–527.

15. Andersson J, Libby P, Hansson GK. Adaptive immunity and atherosclerosis. Clin Immunol 2010; 134(1): 33–46.

16. Waldo SW, Li Y, Buono C, Zhao B, et al. Heterogeneity of human macrophages in culture and in atherosclerotic plaques. Am J Pathol 2008; 172(4): 1112–1126.

17. Martinez FO, Gordon S, Locati M, et al. Transcriptional profiling of human monocyte-to-macrophage differentiation and polarization: new molecules and patterns of gene expression. J Immunol 2006; 177(10): 7303–7311.

18. Gordon S. The macrophage: past, present and future. Eur J Immunol 2007; 37(Suppl 1): S9–S17.

19. Moser DM, Edwards JP. Exploring the full spectrum of macrophage activation. Nat Rev Immunol 2008; 8(12): 958–969.

20. Shalhoub J, Falck-Hansen MA, Davies AH, Monaco C. Innate immunity and monocyte-macrophage activation in atherosclerosis. J Inflamm 2011; 8(9): 9–26.

21. Jonasson L, Holm J, Skalli O, et al. Expression of class II transplantation antigen on vascular smooth muscle cells in human atherosclerosis. J Clin Invest 1985; 76(1): 125–131.

22. Hansson GK, Jonasson J, Holm J, Claesson-Welsh L. Class II MHC antigen expressionin the atherosclerotic plaque: smooth muscle cells express HLA-DR, HLA-DQ and the invariant gamma chain. Clin Exp Immunol 1986; 64(2): 261–268.

23. Hansson GK, Jonasson L, Seifert PS, et al. Immune mechanism in atherosclerosis. Arteriosclerosis 1989; 9(5): 567–578.

24. Hansson GK. Atherosclerosis-an immune disease. The Anitschkov Lecture 2007. Atherosclerosis 2009; 202(1): 2–10.

25. Song L, Leung C, Schindler C. Lymphocytes are important in early atherosclerosis. J Clin Invest 2001; 108(2): 251–259.

26. Bobryshev YV. Dendritic cells in atherosclerosis: current status of the problem and clinical relevance. Eur Heart J 2005; 26(17): 1700–1704.

27. Bobryshev YV, Lord RS. Mapping vascular dendritic cells in atherosclerotic arteries suggests their involment in local immune-infalmmatory reactions. Cardiovasc Res 1998; 37(3): 799–810.

28. Palinski W, Witztum JL. Immune responses to oxidative neoepitopes on LDL and phospholipids modulate development of atherosclerosis. J Intern Med. 2000; 247(3): 371-380.

29. Stemme S, Faber B, Holm J, et al. T lymphocytes from human atherosclerotic plaques recognize oxidized low density lipoprotein. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92(9): 3893–3897.

30. Salonen JT, Yla-Herttuala S, Yamamoti R, et al. Progression of carotid atherosclerosis. Lancet 1992; 339(8798): 883–887.

31. Palinski W, Tangirala RK, Miller E. Increased autoantibody titers against epitopes of oxidized LDL in LDL receptore-deficient mice with increase atherosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1995; 15: 1569–1576.

32. Full L, Ruisanchez C, Monaco C. The inextricable link between atherosclerosis and prototypical inflammatory diseases rheumatoid arthritis and systemic lupus erythematosus. Arthritis Res Ther 2009; 11(2): 217.

Štítky
Praktické lékařství pro děti a dorost Praktické lékařství pro dospělé

Článek vyšel v časopise

Praktický lékař

Číslo 2

2018 Číslo 2

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Příběh jedlé sody
nový kurz
Autoři: MUDr. Ladislav Korábek, CSc., MBA

Krvácení v důsledku portální hypertenze při jaterní cirhóze – od pohledu záchranné služby až po závěrečný hepato-gastroenterologický pohled
Autoři: PhDr. Petr Jaššo, MBA, MUDr. Hynek Fiala, Ph.D., prof. MUDr. Radan Brůha, CSc., MUDr. Tomáš Fejfar, Ph.D., MUDr. David Astapenko, Ph.D., prof. MUDr. Vladimír Černý, Ph.D.

Rozšíření možností lokální terapie atopické dermatitidy v ordinaci praktického lékaře či alergologa
Autoři: MUDr. Nina Benáková, Ph.D.

Léčba bolesti v ordinaci praktického lékaře
Autoři: MUDr. PhDr. Zdeňka Nováková, Ph.D.

Revmatoidní artritida: včas a k cíli
Autoři: MUDr. Heřman Mann

Všechny kurzy
Kurzy Soutěž Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se