Graft versus host disease ako marker hodnotenia kvality života u pacientov po allogénnej transplantácii krvotvorných buniek – výsledky retrospektívnej štúdie

Souhrn

Alogénna transplantácia krvotvorných buniek (allo-HSCT) predstavuje potenciálne kuratívnu liečbu hematologických malignít a vybraných nemaligných ochorení, avšak je spojená so signifikantnou morbiditou. Reakcia štepu proti hostiteľovi (GvHD) je hlavnou príčinou mortality a zhoršenej kvality života (QoL) po allo-HSCT, pričom postihuje 20–50 % príjemcov transplantátu. QoL pacientov je kľúčovým ukazovateľom úspešnosti transplantácie a GvHD predstavuje jej najvýznamnejší negatívny prediktor. Akútne aj chronické GvHD sú významnými hrozbami pre QoL, pričom chronická GvHD je považovaná za hlavnú príčinu dlhodobej morbidity a mortality. Z nami zistených dát vyplýva, že u skúmanej vzorky sa u každého pacienta vyskytli minimálne tri komplikácie súvisiace s liečbou a samotnou allo-HSCT. Signifikantné sú aj výsledky ukazujúce, že už mierne zhoršenie zdravotného stavu a mierne orgánové poškodenie pľúc, gastrointestinálneho traktu a muskuloskeletárneho systému boli spojené s klinicky významným zhoršením fyzickej QoL.

Klíčová slova:

kvalita života – GVHD – alogénna transplantácia – HRQoL

Úvod

Svetová zdravotnícka organizácia (World Health Organization –⁠ WHO) v minulosti definovala kvalitu života (quality of life –⁠ QoL) ako „stav úplného fyzického, duševného a sociálneho blahobytu, nie len absenciu choroby“. V súčasnosti je vnímaná ako „vnímanie postavenia jednotlivca v živote v kontexte kultúry a hodnotových systémov, vo vzťahu k jeho osobným cieľom, očakávaniam, štandardom a záujmom“ [1]. Podľa údajov Európskej únie sa očakávaná dĺžka života na Slovensku odhaduje na 77,3 roka, čo je o > 3 roky menej ako európsky priemer (80,9 roka) [2].

QoL sa dnes považuje za významný index hodnotenia účinkov choroby, liečby a zdravotnej starostlivosti [3]. Pacienti s chronickými ochoreniami však často svoju QoL hodnotia subjektívne vyššie v porovnaní s predpokladmi zdravej populácie [4]. V medicíne sa využíva pojem HRQoL (health-related quality of life) –⁠ QoL súvisiaca so zdravím, meraná v troch základných rovinách: limitácia jedinca v aktívnom živote, všeobecný zdravotný stav z pohľadu pacienta a denne sa vyskytujúce príznaky [5].

Od júna 2012 sa mení pohľad na QoL aj v hematoonkológii; stala sa totiž východiskovým bodom konceptu European Hematology Association (EHA). QoL pacientov s hematoonkologickými malignitami býva vo všeobecnosti znížená. Vďaka pokroku v liečbe sa očakávaná dĺžka života pri mnohých hematologických malignitách významne predĺžila a v niektorých prípadoch sa približuje bežnej populácii [6]. Nedostatok zberu a vykazovania parametrov HRQoL môže súvisieť s ich nedocenením v praxi. Širšia dostupnosť HRQoL dát však pomáha pacientom aj lekárom vybrať optimálny liečebný postup zohľadňujúci životný štýl a ciele pacienta [7]. Od roku 2020 EHA presadzuje reflektovanie pacientskych výstupov vo forme patient-reported outcomes (PROs). Štandardizovaným a najčastejšie využívaným nástrojom je dotazník EORTC QLQ-C30 [8].

Kvalita života a indikácie alogénnej transplantácie krvotvorných buniek

Alogénna transplantácia krvotvorných buniek (allogeneic hematopoietic stem cell transplantation –⁠ allo-HSCT) je postup, pri ktorom sa hematopoetické kmeňové bunky prenášajú od zdravého darcu k príjemcovi po prípravnom (kondicionačnom) režime.

Indikácie allo-HSCT sú rozsiahle –⁠ okrem akútnej myeloovej leukémie (AML), akútnej lymfoblastovej leukémie (ALL), myelodysplastického syndrómu (MDS) a ťažkej aplastickej anémie zahŕňajú aj relabujúce a refraktérne lymfómy (nonhodgkinský lymfom –⁠ NHL a Hodgkinův lymfom –⁠ HL), ako aj iné závažné maligné a nemaligné ochorenia [9]. Podobne sa allo-HSCT zvažuje pri vysoko rizikových cytogenetických znakoch či pretrvávaní minimálnej reziduálnej choroby.

Z hľadiska výberu darcu sa za štandardnú možnosť považuje zhodný súrodenecký darca alebo zhodný nepríbuzenský darca. Haploidentickí darcovia a darcovia pupočníkovej krvi predstavujú alternatívne/špecifické prístupy, ktoré sa čoraz viac rozvíjajú a rozširujú prístupnosť k transplantácii.

Komplikácie po allo-HSCT

Za najzávažnejšiu imunologickú komplikáciu považujeme rozvoj reakcie štepu proti hostiteľovi (graft vs. host disease –⁠ GvHD). Ide o imunopatologickú reakciu, pri ktorej darcovské T-lymfocyty (vyvinuté z prenesených kmeňových buniek alebo prítomné v štepe) rozpoznávajú antigény príjemcu ako cudzie, čo vedie k aktivácii pomocných Th-lymfocytov, prezentácii antigénov APC bunkám a následnej cytokínovej búrke [10].

Medzi ďalšie závažné orgánové komplikácie patrí venookluzívne ochorenie pečene (veno occlusive disease –⁠ VOD / sinusoidal obstruction syndrome –⁠ SOS), charakterizované postsinusoidovou portálnou hypertenziou. Výskyt VOD býva častejší pri myeloablatívnych režimoch [11]. Zvýšená opatrnosť sa vyžaduje aj pri kombinácii s niektorými imunosupresívami (napr. takrolimom) [12]. Popri toxicite režimu a GvHD je významnou hrozbou absencia reakcie štepu proti leukémii, ktorá je spojená s rizikom relapsu ochorenia [13].

Akútna GvHD

Akútna GvHD (aGvHD) sa tradične definuje rozvojom do 100 dní od allo-HSCT (s mediánom okolo 30. dňa). Pri súrodeneckých transplantáciách sa vyskytuje približne u 40–50 % pacientov, pri nepríbuzenských darcoch až u 70 % [13]. Medzi hlavné cieľové orgány patrí koža, hepatobiliárny systém a gastrointestinálny trakt (GIT).

Kľúčovým prvkom je manažment imunosupresie. V včasnom pooperačnom období je pacient vystavený riziku neutropénie a náhlych infekcií, čo vyžaduje izoláciu a podávanie profylaktickej antimikrobiálnej liečby (antibiotiká, antimykotiká, antivirotiká). Infekčné komplikácie môžu okrem iného vzniknúť aj z čiastočného zdroja, akým je centrálny venózny katéter. Liečba aGvHD je základným úspechom zníženej mortality a morbility u pacientov po allo-HSCT. Profylaxia jej vzniku a liečba pri jej nástupe sú život zachraňujúce. Nižšie uvádzame prehľad prejavov akútneho GvHD (tab. 1).

Chronická GvHD

Chronická GvHD (cGvHD) je hlavnou príčinou dlhodobej morbidity a mortality po allo-HSCT [14]. Ide o zložitejší proces spájajúci prvky autoimunity a fibrózy s účasťou T -⁠ aj B-lymfocytov [15]. Vyskytuje sa u 40–70 % pacientov. Základom farmakoterapie sú systémové kortikosteroidy (napr. metylprednisolón) a inhibítory kalcineurínu (Cs-A).

Z patofyziologického hľadiska ide o imunitnú reakciu, podobne ako v prípade aGvHD, do ktorej sa v tomto prípade zapájajú oba typy lymfocytov (T-, B-). Dochádza ku rozvoju chronického zápalového procesu s vyústením do fibrózy, ktorému prechádzajú nasledovné procesy. Na úrovni B-lymfocytov ide o poruchu homeostázy a protilátkovej odpovedi, zatiaľ čo na strane T-lymfocytov je porušená bunková imunitná odpoveď a rovnako aj ich regulačná funkcia je narušená [15]. Z praxe vyplýva, že cGvHD, t.j. objav po 100 dňoch od transplantácie, je prítomné u polovice príbuzenských HLA-kompatibilných aj HLA-inkompatibilných allo-HSCT a u nepríbuzenských je tento výskyt až v 70%, pričom najväčší výskyt je okolo 2. roku od výkonu [15] (tab. 2).

Materiál a metódy

Predkladaná retrospektívna štúdia bola realizovaná zberom dát prostredníctvom dotazníkového šetrenia v kombinácii s analýzou zdravotnej dokumentácie.

Zber dát a dotazníkový nástroj –⁠ ako štandardizovaný nástroj bol použitý validovaný dotazník EORTC QLQ-C30, doplnený o špecifický modul otázok zameraných na demografické údaje, výskyt a závažnosť akútnych a chronických komplikácií boli doplnené z dokumentácie pacientov (aGvHD, cGvHD, GIT, kardiovaskulárne (KVS), renálne, neuromuskulárne a psychické ťažkosti) a subjektívne vnímanie celkového zdravotného stavu.

Distribúcia –⁠ dotazník EORTC QLQ-30bol distribuovaný online (prostredníctvom pacientskych organizácií Lymfoma Slovensko, Hematologický pacient, Slovenský klub pacientov po transplantácii krvotvorných buniek) a v tlačenej forme na Klinike onkohematológie LF UK a NOÚ v Bratislave.

Obdobie zberu –⁠ zber dát prebiehal v časovom rozmedzí 3 mesiacov.

Štatistické vyhodnotenie –⁠ korelačné vzťahy a závislosti medzi výskytom GvHD, komorbiditami a skóre QoL boli vyhodnotené pomocou korelačných testov a regresnej analýzy.

Výsledky

Demografické a klinické charakteristiky súboru

Analýza zahŕňa 80 respondentov po allo-HSCT:

• Pohlavie –⁠ 55 % žien, 42 % mužov, 3 % pohlavie neuviedli.
• Veková distribúcia –⁠ Žiadny pacient nebol vo veku do 10 rokov; veková kategória 11–20 rokov tvorila 5 % (n = 4).Drvivá väčšina pacientov (92 %; n = 74) bola v produktívnom veku (do 60. roku života); pacienti vo vyššom veku (od 60 rokov) tvorili 3 % (n = 2).
•  Čas od transplantácie –⁠ 30 % pacientov bolo 1 rok od allo-HSCT, 44 % bolo v rozmedzí 1–5 rokov, 19 % bolo 5–11 rokov a 7 % bolo > 11 rokov od allo-HSCT.
•  Štruktúra diagnóz –⁠ HL (28 %; n = 22), NHL (22 %; n = 18), AML (19 %; n = 15), ALL (12 %; n = 10), MDS (8 %; n = 6), CML (6 %; n = 5) a aplastická anémia (5 %; n = 4).

Výskyt komplikácií a QoL

U každého pacienta v sledovanom súbore sa vyskytli minimálne tri komplikácie súvisiace s liečbou a samotnou allo-HSCT bez ohľadu na primárnu diagnózu. Najlepšie celkové skóre QoL dosahovali pacienti s Hodgkinovým lymfómom:

• aGvHD a GIT komplikácie –⁠ aGvHD bola zaznamenaná u 48,75 % pacientov (n = 36), z nich až 70 % uviedlo GIT symptómy (nauzea, vomitus, hnačky) ako prvotný prejav aGvHD.
• cGvHD a kožné prejavy –⁠ chronické dermatovenerologické ťažkosti sa v našom súbore vyskytli u 23,8 % pacientov.
• KVS komplikácie –⁠ výskyt KVS komplikácií dosiahol 19 %.
• Renálne komplikácie –⁠ chronické poškodenie obličiek spojené s nefrotoxicitou liekov bolo zdokumentované u 9,6 % pacientov a chronické ochorenie obličiek (chronic kidney disease –⁠ CKD) u 18 %.
•  Očné komplikácie –⁠ suchá keratokonjunktivitída (Keratoconjunctivitis sicca –⁠ KCS) bola prítomná u 17,5 % pacientov.
•  Neuromuskulárne poškodenie –⁠ komorbidity v tejto oblasti uviedlo 28 % pacientov (hodnota zahŕňa aj subjektívne udávanú svalovú slabosť a fyzickú nevýkonnosť).
•  Psychické zdravie, únava a strach z relapsu (fear of cancer recurrence –⁠ FCR) –⁠ až 74 % pacientov udávalo významný FCR. Nepretržitú únavu spomínalo 37 pacientov, pričom u 54 pacientov dosiahla priemernú intenzitu 3,6 na 4-bodovej škále.

V celkovom hodnotení zmeny QoL 86,25 % pacientov uviedlo, že po allo-HSCT došlo k jej zmene, avšak 82 % pacientov by sa pre liečebný proces rozhodlo znova. Medián celkového QoL dosiahol 4,1 a medián vnímaného zdravotného stavu 4,2.

Prehľad grafických výstupov štúdie

Prehľad grafických výstupov štúdie je uvedený v grafoch 1–4. Graf 1 zobrazuje porovnanie skóre QoL vyjadrené z EORTC QLQ-C30 u jednotlivých hematoonkologických diagnóz, graf 2 zobrazuje výskyt aGvHD vo vzťahu k neskorým chronickým orgánovým následkom a komorbiditám po transplantácii, graf 3 zobrazuje pokles skóre QoL v závislosti od počtu a závažnosti pridružených orgánových komorbidít a graf 4 lineárnu koreláciu medzi subjektívne vnímaným zdravotným stavom a celkovým skóre QoL.

Diskusia

Výsledky našej práce považujeme za reprezentatívne v rámci dostupného súboru 80 pacientov po allo-HSCT na Slovensku. Trendová krivka potvrdzuje lineárny vzťah medzi výskytom a závažnosťou GvHD a poklesom bodového skóre v EORTC QLQ-C30. Zhoda medzi nami zistenou incidenciou aGvHD (48,75 %) a literárnymi údajmi (45–50 %) potvrdzuje reprezentatívnosť súboru [16].

Vysoký podiel GIT ťažkostí pri aGvHD (70 %) koreluje s faktom, že GIT je kľúčovým imunologickým orgánom a poškodenie slizničnej bariéry a mikrobiómu spúšťa kaskádu GvHD [17]. Výskyt chronických kožných zmien (23,8 %) bol v našom súbore nižší než literárny priemer (40 %) [14], čo môže byť spôsobené efektívnou lokálnou a systémovou imunosupresiou.

Kardiovaskulárna toxicita dosiahla 19 %, čo je menej ako opisovaných 30 % v niektorých rozsiahlych štúdiách [18], avšak vyššie ako bežná populácia. Limitáciou štúdie v tomto ohľade zostáva veľkosť vzorky z jedného centra. Pri renálnych komplikáciách sa potvrdil nefrotoxický potenciál prípravných režimov a imunosupresív (CKD u 18 % pacientov) [19]. Výskyt KCS (17,5 %) presne zodpovedá európskym dátam EBMT –⁠ European Society for Blood and Marrow Transplantation (19 %) [20].

U neuromuskulárnych komorbidít sme zaznamenali vyšší výskyt (28 %) oproti štandardným 8 % [21]. Tento rozdiel je však spôsobené metodikou, keďže pacienti do tejto kategórie zahrnovali aj celkovú svalovú slabosť a únavu.

Významným zistením je psychický dopad liečby –⁠ až 74 % pacientov uvádzalo FCR, čo prevyšuje bežný literárny rozsah (11–53 %) [22]. Taktiež chronická únava s priemernou intenzitou 3,6/4 predstavuje dominantný faktor limitujúci denné aktivity [23]. Tieto zistenia zdôrazňujú nevyhnutnosť skorej psychologickej intervencie a edukácie pacientov pred a počas allo-HSCT.

Záver

Allo-HSCT zostáva kuratívnou metódou voľby pre mnohé hematologické ochorenia. Vďaka pokroku v supportive care klesá včasná mortalita, avšak narastá počet pacientov trpiacich chronickými následkami.

Výsledky našej práce ukazujú úzku koreláciu medzi fyzickým zdravím, výskytom GvHD a celkovou QoL. Napriek vysokej miere neskorých následkov by 82 % pacientov podstúpilo transplantáciu znova. Zber a analýza PROs musia byť neoddeliteľnou súčasťou modernej hematoonkológie s cieľom dosiahnuť vyvážený pomer medzi liečebným efektom a akceptovateľnou QoL pacientov.