CANVAS –  canagliflozin a kardiovaskulární a renální vliv u diabetes mellitus 2. typu


CANVAS – canagliflozin and cardiovascular or renal influence for diabetes mellitus type 2

Canagliflozin is a sodium-glucose cotransporter 2 inhibitor that reduces glycaemia as well as blood pressure, body weight, and albuminuria in people with diabetes. The CANVAS Programme integrated data from two trials involving a total of 10,142 participants with type 2 diabetes and high cardiovascular risk. Participants in each trial were randomly assigned to receive canagliflozin or placebo and were followed for a mean of 188.2 weeks. The primary outcome was a composite of death from cardiovascular causes, nonfatal myocardial infarction, or nonfatal stroke. Conclusions: In two trials involving patients with type 2 diabetes and an elevated risk of cardiovascular disease, patients treated with canagliflozin had a significantly lower risk of cardiovascular events than those who received placebo. A boundary higher risk of amputation, primarily at the level of the toe or metatarsus was observed in the study. These complications, however, were not proved in subsequent observational databases.

Keywords:

cardiovascular and renal safety – type 2 diabetes mellitus – canagliflozin – programme CANVAS


Autoři: Vítovec J. 1;  Špinar J. 2;  Špinarová L. 1
Působiště autorů: I. interní kardioangiologická klinika LF MU a FN u sv. Anny v Brně 1;  Lékařská fakulta MU Brno 2
Vyšlo v časopise: Kardiol Rev Int Med 2019, 21(1): 15-18

Souhrn

Canagliflozin je inhibitor sodíko-glukózového transportéru 2 v ledvinných tubulech a snižuje nejen glykemii, ale též krevní tlak, tělesnou hmotnost a albumi­nurii u diabetiků. Program CANVAS spojuje data dvou integrovaných studií CANVAS a CANVAS R, které zahrnují 10 142 pa­cientů s diabetes mellitus 2. typu a vysokým kardiovaskulárním (KV) rizikem. Nemocní byli randomizováni na léčbu canagliflozinem nebo dostávali placebo, byli sledovaní průměrně 188,2 týdne. Primární cíl byl složený – úmrtí z KV příčin, nefatální infarkt myokardu, nefatální cévní mozková příhoda. Závěry obou studií ukázaly, že léčba canagliflozinem významně snížila veškeré KV komplikace ve srovnání s placebem. V studii CANVAS byl pozorován hraničně vyšší výskyt rizika amputací prstů u nohy či metatarzů, ale toto se neprokázalo v následných observačních databázích.

Klíčová slova:

kardiovaskulární a renální bezpečnost –  diabetes mellitus 2. typu –  canagliflozin –  CANVAS program

Klinická hodnocení s perorálními antidiabetiky (PAD) se v současné době zaměřují na kardiovaskulární (KV) bezpečnost. Řada studií prokázala nevhodnost ně­kte­rých PAD a vliv na zhoršení KV rizika, na druhé straně jsou studie s jasným pozitivním vlivem na snížení KV mortality a výskytu srdečního selhání (SS) [1].

Jedna z těchto bezpečnostních studií CANVAS (Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study) sledovala canagliflozin oproti placebu [2,3].

Canagliflozin patří mezi inhibitory transportérů SGLT2 (sodium-glucose cotransporter 2), stručně nazývané glifloziny (podle hlavních představitelů dapagliflozinu, empagliflozinu, canagliflozinu), které neovlivňují nedostatečnou sekreci inzulinu ani jeho působení na periferii. Canagliflozin, jako ostatní glifloziny, zbavuje organizmus nadbytečné glukózy prostřednictvím renálních tubulů (podobně jako to činí diuretika v případě vody a minerálů), a to omezením aktivní reabsorpce glukózy v ledvinách, vyvolává zvýšenou glykosurii, a snižuje tak hlavní nežádoucí symp­tom diabetu – hyperglykemii. S následnou úpravou nejen glykemie, ale také snížením KV i renálního rizika komplikací diabetes mellitus 2. typu (DM2) [4,5].

V roce 2010 byly prezentovány výsledky tříměsíční studie s canagliflozinem v dávkách 50–600mg, která srovnávala canagliflozin s placebem i inhibitorem DPP-4, sitagliptinem. Canagliflozin v jednotlivých větvích snížil HbA1c o 0,7–0,9 %. Prokázal i příznivý vliv na tělesnou hmotnost, krevní tlak (TK) a nízký výskyt hypoglykemií [6].

Podle SPC canagliflozinu bylo pozorováno na dávce závislé snížení renálního prahu pro glukózu. Podání 300mg dávky vedlo k supresi renálního prahu pro glukózu z původní hodnoty 13 mmol/l na přibližně 4–5 mmol/l, což ukazuje na nízké riziko hypoglykemie. Bylo sledováno střední zvýšení většinou pod 400–500ml denního objemu moči. Současně se přechodně zvýšilo vylučování kyseliny močové ledvinami, tím se snížila plazmatická koncentrace kyseliny močové. Diuretický účinek a sníženi extracelulární tekutiny jsou spojovány s poklesem TK [7,8].

Do programu CANVAS bylo zařazeno 10 142 pa­cientů s DM2 (glykovaný Hb 7,0–10,5 %) a vysokým KV rizikem (obr. 1). Nemocní starší 30 let a s anamnézou symp­tomatického aterosklerotického KV onemocnění nebo ≥ 50 let s dvěma či více následujícími rizikovými faktory KV onemocnění – trvaní DM > 10 let, systolický TK > 140mmHg i přes antihypertenzní léčbu, kuřák, albuminurie nebo snížený HDL cholesterol pod 1 mmol/l. Nemocní museli mít odhadnutou glomerulární filtraci (eGFR) > 0,5ml/sec (30ml/min). Nemocní v části studie CANVAS byli randomizováni v poměru 1 : 1 : 1 – canagliflozin denní dávka 300mg, canagliflozin dávka 100mg nebo placebo. Nemocní v části studie CAN­VAS-R byli randomizováni 1 : 1 – canagliflozin titrován od iniciální dávky 100mg s možností zvýšení až na 300mg od 13 týdne, nebo dostávali placebo [2].

CANVAS a CANVAS R – randomizace studií.
Obr. 1. CANVAS a CANVAS R – randomizace studií.

Primární cílový ukazatel byl složen z KV úmrtí, nefatálního infarktu myokardu (IM) a nefatální cévní mozkové příhody (CMP) a sekundární cíle byly úmrtí z jakékoliv příčiny, KV úmrtí, další cíle byly výzkumné (tab. 1). Sledování trvalo průměrně přes 3,5 roku.

Tab. 1. Primární a sekundární cíle.
Primární a sekundární cíle.
CMP – cévní mozková příhoda; IM – infarkt myokardu; KV – kardiovaskulární; SS – srdeční selhání, eGRF – odhadovaná glomerulární fi ltrace (ml/sec/1,73 m2)

Výsledky

Průměrný věk pa­cientů byl 63,3 roků, žen bylo 35,8 %, průměrné trvání diabetu bylo 13,5 roku, celkem 65,6 % mělo anamnézu KV onemocnění.

Výskyt primárního složeného cíle byl v aktivní skupině s canagliflozinem významně nižší než v placebové 26,9 vs. 31,5 u 1 000 pa­ciento-roků; HR (hazard ratio-poměr rizik) 0,86; interval spolehlivosti 95% CI 0,75–0,97; p < 0,001 pro noninferioritu a p = 0,02 pro superioritu (graf 1). Největší příznivý účinek canagliflozinu byl ve snížení hospitalizací pro SS (HR 0,67; 95% CI 0,52–0,87) (tab. 2, graf 2).

Primární složený cíl – MACE (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a cévní mozková příhoda).
Graf 1. Primární složený cíl – MACE (kardiovaskulární úmrtí, nefatální infarkt myokardu a cévní mozková příhoda).

Tab. 2. Primární a sekundární cílové ukazatele studie CANVAS.
Primární a sekundární cílové ukazatele studie CANVAS.
CI – interval spolehlivosti, confi dence interval; CMP – cévní mozková příhoda; IM – infarkt myokardu; KV – kardiovaskulární; SS – srdeční selhání, eGRF – odhadovaná glomerulární fi ltrace (ml/sec/1,73 m2)

Hospitalizace pro srdeční selhání.
Graf 2. Hospitalizace pro srdeční selhání.

I když renální postižení nebylo předspecifikováno jako statisticky významné, vyšlo významné snížení albuminurie po canagliflozinu (HR 0,73; 95% CI 0,67–0,79) a složený renální výstup – 40% pokles odhadnutelné glomerulární filtrace (eGFR), potřeba náhrady renálních funkcí nebo úmrtí na ledvinné onemocnění (HR 0,60; 95% CI 0,47–0,77) (graf 3).

Složený cíl renálního poškození – 40% pokles odhadnutelné glomerulární fi ltrace, potřeba náhrady renálních funkcí nebo úmrtí na ledvinné
onemocnění.
Graf 3. Složený cíl renálního poškození – 40% pokles odhadnutelné glomerulární fi ltrace, potřeba náhrady renálních funkcí nebo úmrtí na ledvinné onemocnění.

Diskuze

Program CANVAS jasně ukázal, že canagliflozin má příznivý vliv na významné snížení rizika KV komplikací jak aterosklerotických, tak i SS, kde nejvýznamněji snížil riziko hospitalizací. Také ukázal snížení rizika renálního postižení jak ve snížení albuminurie tak menší potřebu náhrady renálních funkcí hemodialýzou či transplantací ledvin [2,3].

Jako vedlejší nežádoucí nález bylo signifikantní zvýšení amputací převážně prstů u nohou či v oblasti metatarzu u pa­cientů léčených canagliflozinem oproti placebu (6,3 vs. 3,4 na 1 000 pa­cient-roků; HR 1,97; 95% CI 1,41–2,75). Zvýšené riziko amputací bylo ve studii CANVAS pozorováno u starších pa­cientů, kteří měli již v minulosti amputaci, vyšší vstupní KV riziko, nižší vstupní hodnotu eGFR a vyšší vstupní dávky diuretik než ostatní sledovaná populace.

Další studie, které se problémem amputací po canagliflozinu zabývaly, tento nežádoucí fenomén nepotvrdily. Yuan et al ve své retrospektivní studii, která zahrnula 73 024 nemocných léčených canagliflozinem nenalezli vyšší výskyt amputací ve srovnání s jinými perorálními antidiabetiky [9]. Obdobné závěry podává poslední studie OBSERVE-4D, která ukázala, že canagliflozin a jiné inhibitory SGLT2 nezvyšovaly riziko amputací u nemocných s DM2 a KV rizikem [10].

V samostatné analýze účinku canagliflozinu na kostní denzitu byl sledován u diabetiků 2. typu průměrného věku 55–80 let, kteří byli léčeni 100mg nebo 300mg canagliflozinu nebo užívali placebo po dobu 104 týdnů. Prokázala se malá, ale statisticky signifikantní redukce kostní denzity v kyčelním kloubu (placebo – 0,9 %, canagliflozin – 1,2 %), ale v jiných lokalizacích (krček femuru, bederní páteř, distální předloktí) se tyto změny neprokázaly [11].

Závěr

Komplexní program CANVAS ukázal, že canagliflozin podávaný v dávkách 100–300mg/den nemocným s DM2 a zvýšeným KV rizikem, signifikantně snížil riziko KV úmrtí, nefatálního IM a nefatální CMP ve složeném primárním cíli o 14 %, dále významně snížil hospitalizace pro SS a složený renální výstup.

Proto můžeme jednoznačně uzavřít, že canagliflozin, inhibitor SGLT2, patří mezi nová PAD s pozitivním vlivem na snížení KV rizika [1–3] bez zvýšeného rizika amputací [10], což je jeden z hlavních požadavků na antidiabetickou terapii. Je zvláště vhodný u nemocných se SS a DM. V červenci 2018 byla předčasně (o rok dříve), z důvodu naplnění primárního složeného cíle, ukončena studie CREDENCE, která dále prokazuje účinnost canagliflozinu na ochranu ledvin u pa­cientů se sníženou eGFR [12,13].

Doručeno do redakce: 8. 2. 2019

Přijato po recenzi: 12. 2. 2019

prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC

www.med.muni.cz

jvitovec@med.muni.cz


Zdroje

1. Nies­sner A, Tamargo J, Kol­ler L et al. Non-insulin antidiabetic pharmacother­apy in patients with established cardiovascular dis­ease: a position paper of the ESC Work­­ing Group on Cardiovascular Pharmacother­apy. Eur Heart J 2018; 39(24): 2274–2281. doi: 10.1093/eurheartj/ehx625.

2. Neal B, Perkovic V, Mahaf­fey KW et al. CANVAS Program Col­laborative Group. Canagliflozin and cardiovascular and renal events in type 2 diabetes. N Engl J Med 2017; 377(7): 644–657. doi: 10.1056/NEJMoa1611925.

3. Rådholm K, Figtree G, Perkovic V et al. Canagliflozin and heart failure in type 2 diabetes mel­litus. Results From the CANVAS Prog­ram. Circulation 2018; 138(5): 458–468. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.118.034222.

4. Edelsberger T. Glukuretika (inhibitory SGLT2, glifloziny) v léčbě diabetu. Remedia 2011; 21: 46–53.

5. Heerspink HJ, Perkins BA, Fitchett DH et al. Sodium glucose cotransporter 2 inhibitors in the treatment of diabetes mel­litus: cardiovascular and kidney ef­fects, potential mechanisms, and clinical applications. Circulation 2016; 134(10): 752–772. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.116.021887.

6. Wild­­ing JP, Woo V, Soler NG et al. Sustained ef­fectiveness of dapagliflozin over 48 weeks in patients with type 2 diabetes poorly control­led with insulin. Diabetes 2010; 59 (Suppl. 1): Abstract 0021–LB.

7. Adamíková A. Kanagliflozin – místo v léčbě diabetes mel­litus 2. typu. Farmakoterapeutická Revue 2018; 1: 8–13.

8. SPC Invokana. Dostupné na: http://www.sukl.cz/modules/medication/detail.php?code=0194605&tab=prices.

9. Yuan Z, DeFalco FJ, Ryan PB et al. Risk of lower extremity amputations in people with type 2 diabetes mel­litus treated with sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors in the USA: A retrospective cohort study. Diabetes Obes Metab 2018; 20(3): 582–589. doi: 10.1111/dom.13115.

10. Ryan PB, Buse JB, Schuemie MJ et al. Comparative ef­fectiveness of canagliflozin, SGLT2 inhibitors and non-SGLT2 inhibitors on the risk of hospitalization for heart failure and amputation in patients with type 2 diabetes mel­litus: A real-world meta-analysis of 4 observational databases (OBSERVE-4D). Diabetes Obes Metab 2018; 20(11): 2585–2597. doi: 10.1111/dom.13424.

11. Bode B, Stenlöf K, Har­ris S. Long-term ef­ficacy and safety of CANA over 104 weeks in patients aged 55 to 80 years with type 2 diabetes. Diabetes Obes Metab 2015; 17(3): 294–303. doi: 10.1111/dom.12428.

12. Jardine MJ, Mahaf­fey KW, Neal B et al. The canagliflozin and renal endpoints in diabetes with established nephropathy clinical evaluation (CREDENCE) study rationale, design and baseline characteristics. Am J Nephrol 2017; 46(6): 462–472. doi: 10.1159/000484633.

13. Palmer C. CREDENCE canagliflozin trial halted because of efficacy. Cardiology News 2018. Avail­able at: https://www.mdedge.com/cardiology/article/170423/diabetes/credence-canagliflozin-trial-halted-because-efficacy.

Štítky
Dětská kardiologie Kardiochirurgie Kardiologie

Článek vyšel v časopise

Kardiologická revue – Interní medicína

Číslo 1

2019 Číslo 1

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Pacient na antikoagulační léčbě v akutní situaci
nový kurz
Autoři: MUDr. Jana Michalcová

Kopřivka a její terapie
Autoři: MUDr. Petra Brodská

Uroinfekce v primární péči
Autoři: MUDr. Marek Štefan

Roztroušená skleróza a plánování těhotenství
Autoři: MUDr. Radek Ampapa

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií
Autoři:

Všechny kurzy
Kurzy Doporučená témata Časopisy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se