Vliv pohlaví na závažnost onemocnění a terapeutickou odpověď u pacientů s revmatoidní artritidou, axiální spondyloartritidou a psoriatrickou artrididou léčených cílenými chorobu - modifikujícími léky v České republice

Stáhnout PDF English info

Gender difference in disease severity and treatment outcomes among patients with rheumatoid arthritis (RA), axial spondyloarthritis (axSpA) and psoriatic arthritis (PsA) starting treatment with targeted therapies in the Czech Republic − analysis from the nation-wide ATTRA registry of biological therapy

Introduction: The ATTRA registry captures more than 95% of patients with RA, AxSpA, or PsA treated with biologics in the Czech Republic (CZ).

Objectives: We aimed to investigate gender-related differences in baseline characteristics and treatment effectiveness among patients with RA, AxSpa, and PsA starting first targeted therapy (TT) in CZ.

Methods: In this observational cohort study, the ATTRA registry provided prospectively collected data on RA, AxSpA, and PsA patients who initiated their first TT (mostly by TNFi) in 2012–6/2018. Treatment effectiveness was assessed at 12 months by a change in patient-reported outcomes (PROs), CRP, and % drug survival. Differences in categorical and continuous data btw males and females were assessed using the Pearson χ2-test (of Fisher exact test, as appropriate), or Mann-Whitney test respectively. This study was primarily descriptive, and no statistical adjustments have been made.

Results: A total of 1602 RA, 1306 AxSpA, and 493 PsA patients were included. When starting their first TT, males tended to have higher levels of CRP, while females were more often (ex)smokers and reported worse parameters of quality of life across the diagnostic groups. The improvement of PROs was similar in males and females, while males with axSpA and PsA showed larger improvements in CRP.

Conclusions: Targeted therapy had a similar effect on the quality of life in females and males with RA, AxSpA, and PsA after one year of follow-up.

Keywords:

registry – Quality of life – Psoriatic arthritis – biological therapy – rheumatoid arthritis – axial spondyloarthritis

Autoři: J. Závada ^1,2; L. Nekvindová ^3,4
Působiště autorů: Revmatologický ústav, Praha ¹; Klinika revmatologie 1. LF UK, Praha ²; Institut biostatistiky a analýz, s. r. o., spin-off společnost Masarykovy univerzity, Brno ³; 1. LF UK, Praha ⁴
Vyšlo v časopise: Čes. Revmatol., 29, 2021, No. 4, p. 181-188.
Kategorie: Originální práce

- analýza z národního registru biologické léčby ATTRA

Souhrn

Úvod: Registr ATTRA zachycuje více než 95 % pacientů s RA, AxSpA nebo PSA léčených cílenými léky v České republice (ČR).

Cíle: Zaměřili jsme se na prozkoumání pohlavních rozdílů v základních charakteristikách a účinnosti léčby u pacientů s RA, AxSpa a PsA zahajující první cílenou terapii (TT) v ČR.

Metody: V této observační kohortové studii poskytl registr ATTRA prospektivně shromážděné údaje o pacientech s RA, AxSpA a PsA, kteří zahájili svou první TT (většinou inhibitory TNF) v letech 2012 – červen/2018. Účinnost léčby byla hodnocena po 12 měsících změnou výsledků hlášených pacienty (PRO – patient reported outcomes), CRP a přežití na daném léku. Rozdíly v kategorických a kontinuálních datech mezi muži a ženami byly hodnoceny pomocí Pearsonova χ2-testu (a/nebo Fisherova exaktního testu) nebo Mannova-Whitneyova testu, resp. tato studie byla deskriptivní a nebyly v ní provedeny žádné statistické adjustace.

Výsledky: Do analýzy bylo zahrnuto celkem 1602 pacientů s RA, 1306 pacientů s AxSpA a 493 pacientů s PsA. Při zahájení první TT měli muži tendenci mít vyšší hladiny CRP, zatímco ženy byly častěji (současnými nebo bývalými) kuřačkami a vykazovaly horší parametry kvality života napříč diagnostickými skupinami. Zlepšení PRO bylo podobné u mužů i žen, zatímco u mužů s axSpA a PsA došlo k většímu zlepšení CRP.

Závěr: Cílená léčba měla po 1 roce sledování podobný efekt na parametry kvality života u žen i mužů s RA, AxSpA i PsA.

Klíčová slova:

biologická léčba – registr – kvalita života – psoriatická artritida – revmatoidní artritida – axiální spondyloartritida

ÚVOD

V posledních letech přibývá důkazů o tom, že pohlavní rozdíly významně ovlivňují incidenci i klinické charakteristiky řady autoimunitních zánětlivých revmatických onemocnění. Výskyt revmatoidní artritidy (RA) v populaci podstatně závisí na pohlaví – ženy jsou postiženy nejméně třikrát častěji než muži (1). Byly také pozorovány rozdíly ve výsledcích léčby mezi pohlavími, přičemž ženy mají méně příznivé výsledky než muži. Některé studie ukázaly jak horší odpověď na tradiční DMARD v raných stadiích onemocnění (2), tak na anti-TNF terapii v pozdějších fázích choroby (3). Remise bylo dosaženo méně často (4, 5) a na kratší dobu (6). Spondyloartritidy (SpA) tvoří skupinu chronických zánětlivých revmatických onemocnění, která lze rozdělit na převážně axiální a převážně periferní formy (7). Pojem axiální SpA (axSpA) zahrnuje ankylozující spondylitidu (AS) s radiologicky prokazatelnou sakroiliitidou a subtyp bez radiografické sakroiliitidy, tzv. „non-radiografickou axiální SpA" (nr-axSpA ) (7, 8). AS je častější u mužů a poměr postižených mužů a žen činí zhruba 2–3 : 1 (9–13). Na rozdíl od AS pacienti nr-axSpA nevykazují téměř žádný rozdíl v prevalenci u mužů a žen (14–16).

Psoriatická artritida (PsA) je také součástí skupiny spondyloartritid (SpA) a je definována svou asociací s psoriázou. Může postihovat periferní klouby, axiální skelet, enteze, kůži a nehty. Obecně se má za to, že u PsA jsou obě pohlaví ovlivněna stejně (17, 18), ale fenotyp psoriatické nemoci se může u mužů a žen lišit; většina studií naznačuje, že u mužů s PsA je větší pravděpodobnost vzniku axiálního postižení a radiologického poškození kloubů (19), zatímco u žen byla větší pravděpodobnost periferní artritidy, reportovaného funkčního omezení a zhoršení kvality života (20).

Analýzou dat sbíraných v rámci národního registru biologické léčby ATTRA jsme chtěli zjistit, jaké jsou charakteristiky onemocnění a kvalita života žen a mužů s revmatoidní artritidou (RA), axiální spondyloartritidou (AxSpA) a psoriatickou artritidou (PsA), zahajujících léčbu biologickými nebo cílenými syntetickými DMARD (dále používáme termín „cílená léčba") v České republice.

Chtěli jsme také zjistit, zda existují nějaké rozdíly v terapeutické odpovědi na cílenou léčbu v parametrech kvality života a hodnotě CRP, které jsou v registru ATTRA sbírány stejným způsobem u všech sledovaných zánětlivých revmatických onemocnění.

PACIENTI A METODY

Protokol

Registr biologické léčby ATTRA je celonárodní prospektivní kohortová studie sledující účinnost a bezpečnost biologické léčby u všech pacientů s RA, AxSpA a PSA léčených biologickou léčbou v rámci veřejného zdravotního pojištění. Při pravidelných kontrolách jsou zaznamenávány jak klinické a laboratorní parametry aktivity onemocnění, tak výsledky pacienty reportovaných výstupů pomocí vizuálních analogových škál (např. VAS bolesti a únavy), generických dotazníků kvality života (EQ-5D, SF-36) a dotazníků hodnotících fyzické funkce (HAQ). První vyšetření se vstupním dotazníkem vyplněným lékařem a hodnocením zdravím podmíněné kvality života pacientem probíhá v den zahájení první cílené/biologické léčby.

Pacienti

Analyzováni byli všichni pacienti s RA, axSpA a PSA zahajující 1. cílenou léčbu (tj. bDMARD/tsDMARD) v období letech leden/2012 – červen/2018 s alespoň jedním ukončeným rokem sledování.

Statistické metody

U kategoriálních proměnných jsou uvedeny absolutní a relativní četnosti, u spojitých proměnných medián a mezikvartilové rozpětí (IQR). Kategoriální proměnné jsou porovnány mezi ženami a muži pomocí Pearsonova X²-testu (příp. Fisherova exaktního testu, nejsou-li splněny podmínky pro použití), spojité proměnné jsou testovány pomocí Mannova-Whitneyova testu. Hladina statistické významnosti byla nastavena na 5 %. Výsledky byly zpracovány programem IBM SPSS Statistics, verze 25.

VÝSLEDKY

Vstupní demoIrafické charakteristiky a vybrané komorbidity

Celkový počet analyzovaných pacientů s diagnózou RA byl 1602, s AxSpA 1306 a s PsA 493. Muži s revmatoidní artritidou byli při zahájení cílené léčby častěji obézní, zatímco ženy s RA i AxSpa častěji kouřily. Muži s revmatoidní artritidou častěji trpěli kardiovaskulárním onemocněním, zatímco ženy s RA, AxSpa i PsA byly častěji léčeny s depresí. Podrobné výsledky základních vstupních charakteristik jsou uvedeny v tabulce 1.

**Tab. 1. Vstupní demografické charakteristiky, vybrané komorbidity při zahájení cílené/biologické léčby**

Klinické charakteristiky onemocnĕní při zahájení cílené/ bioloIické léčby u jednotlivých onemocnĕní

Při vstupní kontrole v registru ATTRA bylo retrospektivně zjištěno, že první projevy RA se u žen objevily v mladším věku a diagnóza byla stanovena dříve než mužů, zatímco u AxSpA tomu bylo naopak – onemocnění se dříve manifestovalo a bylo diagnostikováno u mužů. U pacientů s PsA významné rozdíly v čase vzniku prvních příznaků nebo diagnózy zjištěna nebyly. U pacientů RA jsme nezaznamenali statisticky významné rozdíly mezi pohlaví v procentuálním zastoupení pozitivity RF a ACPA ani výskytu erozivního postižení a podkožních uzlů. U AxSpA byla u mužů při vstupu do registru zaznamenána častěji rhizomelická forma, pokročilejší radiologické stadium a vyšší procentuální zastoupení pozitivity HLAB27, zatímco ženy měly častěji non-radiografickou AxSpA (nr-AxSpA) a periferní kloubní syndrom. Četnost výskytu postižení oka (tj. uveitida) nebo GIT (tj. kolitida) před zahájením léčby byla mezi pohlavími obdobná. Muži s psoriatickou artritidou měli výraznější kožní postižení než ženy. Další podrobnosti jsou uvedeny v tabulkách 2a–c.

**Tab. 2a Vstupní charakteristiky pacientů s revmatoidní artritidou zahajujících biologickou léčbu**
RF – revmatoidní faktor, ACPA – protilátky proti citrulinovaným proteinům, FW – sedimentace erytrocytů, CRP – C-reaktivní protein, PTGAS – pacientem hodnocená celková aktivita onemocnĕní (0–100), MDGAS – lékařem hodnocená celková aktivita onemocnĕní (0–100), DAS28 – skóre aktivity onemocnĕní
V tabulce jsou uvedeny relativní četnosti (kategoriální promĕnné) a mediány (spojité promĕnné).

**Tab. 2b Vstupní charakteristiky pacientů s axiální spondyloartritidou zahajujících biologickou léčbu**
CRP – C-reaktivní protein, BASDAI – Bath Ankylosing Spondylitis. Disease Activity Index, ASDAS – Ankylosing Spondylitis Disease Activity Score
V tabulce jsou uvedeny relativní četnosti (kategoriální promĕnné) a mediány (spojité promĕnné).

**Tab. 2c Vstupní charakteristiky pacientů s psoriatickou artritidou zahajujících biologickou léčbu**
RF – revmatoidní faktor, ACPA – protilátky proti citrulinovaným proteinům, CRP – C-reaktivní protein
V tabulce jsou uvedeny relativní četnosti (kategoriální promĕnné) a mediány (spojité promĕnné).

Parametry aktivity onemocnĕní při zahájení cílené/bioloIické léčby

Při zahájení biologické léčby ženy udávaly statisticky signifikantně vyšší (tj. horší) hodnoty skóre bolesti a únavy na vizuální analogové škále i skóre fyzického fungování v dotazníku HAQ. Naopak hodnota C-reaktivního proteinu byla statisticky signifikantně vyšší u mužů než u žen zahajujících biologickou léčbu pro všechna sledovaná onemocnění. Výsledky jsou podrobněji uvedeny v tabulce 3. Pacientky s RA měly při zahájení cílené léčby vyšší počet citlivých kloubů, a tedy i vyšší DAS28-FW, ale vzhledem k vyšším vstupním hodnotám CRP u mužů byla hodnota DA28-CRP mezi oběma pohlavími srovnatelná. Ženy s AxSpA měla na začátku cílené léčby vyšší BASDAI, ale skóre ASDAS bylo mezi oběma pohlavími opět srovnatelné. Muži s PsA měli při zahájení léčby vyšší kožní aktivitu než ženy, muskuloskeletální projevy (tj. počet oteklých a citlivých kloubů, výskyt daktylitidy nebo entezitidy paty) se mezi pohlavími statisticky významně nelišily (viz tab. 3).

**Tab. 3 Vstupní parametry aktivity onemocnĕní při zahájení cílené/biologické léčby**
U kategoriálních promĕnných jsou uvedeny absolutní a relativní četnosti, u spojitých promĕnných medián a mezikvartilové rozpĕtí (IQR). Kategoriální promĕnné jsou porovnány mezi ženami a muži pomocí Pearsonova y2-testu (příp. Fisherova exaktního testu, nejsou-li splnĕny podmínky pro použití), spojité promĕnné jsou testovány pomocí Mannova-Whitneyova testu. Hladina statistické významnosti byla nastavena na 5 %.
VAS – vizuální analogová škála (0–100), HAQ – Health Assessment Questionnaire

Terapeutická odpovĕď na léčbu hodnocená zmĕnou parametrů kvality života a CRP

Zlepšení pacienty subjektivně hodnocených parametrů bolesti, únavy a fyzického fungování i utility EQ-5D bylo po roce cílené léčby podobné u žen i mužů napříč sledovanými chorobami. U mužů s AxSpa a PsA došlo k statisticky významnějšímu poklesu CRP než u žen (tab. 4).

**Tab. 4 Porovnání velikosti zmĕn vybraných parametrů kvality života a hodnoty CRP mezi pohlavími po roce léčby biologickými/ cílenými léky**
V tabulce jsou uvedeny mediány zmĕn v parametrech mezi 12mĕsíční a vstupní kontrolou společnĕ s interkvartilovým rozpĕtím zmĕn. Velikosti zmĕn jsou porovnány mezi muži a ženami pomocí neparametrického Mannova-Whitneyova testu s hladinou statistické významnosti 5 %.
VAS – vizuální analogová škála (0–100), HAQ – Health Assessment Questionnaire, CRP – C-reaktivní protein

DISKUZE

Cílem analýzy bylo popsat rozdíly mezi ženami a muži se třemi různými zánětlivými revmatickými chorobami v čase zahájení první biologické léčby stran charakteristik jejich onemocnění, rozsahu symptomů, aktivity nemoci a funkčního poškození. Dále jsme chtěli zjistit, zda muži a ženy jinak odpovídají na léčbu. Zajímavé bylo zjištění, že ženy s RA, AxSpA i PsA zahajující biologickou léčbu častěji než muži kouří nebo kouřily tabákové výrobky. Podle analýzy Státního zdravotního ústavu mapující užívání tabáku v ČR v roce 2017 (21) byly častějšími současnými kuřáky muži než ženy (31 % vs. 20 %), zatímco procento bývalých kuřáků bylo mezi oběma pohlavími podobné (19 % vs. 18 %), resp. celoživotních nekuřáků bylo mezi muži méně než u žen (50 % vs. 62 %). Tento nesoulad by mohl být vysvětlitelný interakcí mezi kuřáctvím, pohlavím a závažnějším průběhem zánětlivých revmatických onemocnění vedoucím k zahájení biologické léčby. Asociace mezi kuřáctvím a vyšším rizikem vzniku onemocnění a závažnějším průběhem u RA, AxSpa i PsA je sice dobře známa (22–26), ale literárně byla naopak popsána interakce mezi kuřáctvím a zvýšeným rizikem vzniku RA u mužů, nikoliv u žen (27, 28). Ženy s RA, AxSpA i PsA zahajující biologickou léčbu v naší kohortě měly vstupně horší hodnoty pacienty reportovaných výstupů, jako je skóre únavy, nebo dotazník HAQ monitorující omezení stran fyzického fungování; ženy s RA i PsA vstupně také udávaly vyšší skóre bolesti. Podobné výsledky byly zjištěny i v jiných studiích (29–31, 34–38). Potenciálním vysvětlením tohoto pozorování je výraznější vnímání bolesti u žen než u mužů (29, 30), což může vést k omezení fyzického fungování a horší kvalitě života, která nemusí vždy odpovídat intenzitě zánětlivé aktivity nebo závažnosti strukturálního poškození. Dopad bolesti na fyzické fungování může být navíc u mužů méně výrazný kvůli jejich větší svalové síle, což usnadňuje provádění každodenních úkolů. Bylo také prokázáno, že svalová síla významně ovlivňuje HAQ (31). Je možné, že muži s RA mají tendenci podhodnocovat své postižení.

Je zajímavé, že ve všech třech kohortách měl muži statisticky významně vyšší CRP než ženy. Tento fakt lze částečně vysvětlit vyšším BMI (body mass index) u mužů a pohlavně specifickým rozložením tukové tkáně, protože vyšší BMI a centrální obezita jsou asociovány s vyšším CRP (32, 33). Je také možné, že ženy trpící asociovanou fibromyalgií (a tedy i vyšším hodnocením skóre celkové aktivity atd.) častěji splnily úhradová kritéria pro zahájení biologické léčby. Počet oteklých kloubů (jako korelát objektivní synovitidy) byl ale u mužů i žen s RA a PsA obdobný. Fenotyp onemocnění (např. vyšší radiologické stadium u mužů s AxSpA) při zahájení biologické léčby zhruba odpovídal očekávaným hodnotám z podobných srovnávacích studií (1–20, 34, 35).

Důležitým zjištěním bylo, že zlepšení pacienty subjektivně hodnocených parametrů bolesti, únavy a fyzického fungování i utility EQ-5D bylo po roce cílené léčby podobné u žen i mužů napříč sledovanými chorobami. U mužů s AxSpa a PsA došlo k statisticky významnějšímu poklesu CRP než u žen pravděpodobně proto, že iniciální hodnoty byly vyšší, a mohly tedy vykázat větší změnu.

Naše studie má řadu omezení souvisejících s observačním designem a omezením výběru pacientů na ty, kteří ukončili alespoň 1 rok sledování. Zkoumali jsme pouze pacienty se závažnějším onemocněním, kteří zahájili cílenou léčbu (v naprosté většině anti-TNF). Nejsme si však vědomi žádného zkreslení výběru z hlediska pohlaví; registr ATTRA dále odráží běžnou praxi podávání cílené/biologické léčby v České republice s celostátním pokrytím › 90 % léčených pacientů.

Adresa pro korespondenci:

doc. MUDr. Jakub Závada, Ph.D.

Revmatologický ústav Na Slupi 4

128 00 Praha 2

e-mail: zavada@revma.cz

Autoři prohlašují, že nejsou v konfliktu zájmů.

Do redakce doručeno: 27. 5. 2021

Čes. Revmatol. 2021; 29(4): 181−188

Zdroje

1. Myasoedova E, Crowson CS, Kremers HM, Therneau TM, Gabriel SE. Is the incidence of rheumatoid arthritis rising? Results from Olmsted County, Minnesota, 1955–2007. Arthritis Rheum 2010; 62(6): 1576–1582. doi: 10.1002/art.27425

2. Jawaheer D, Maranian P, Park G, Lahiff M, Amjadi SS, Paulus HE. Disease progression and treatment responses in a prospective DMARD-naive seropositive early rheumatoid arthritis cohort: does gender matter? J Rheumatol 2010; 37(12): 2475–2485. doi: 10.3899/jrheum.091432

3. Jawaheer D, Olsen J, Hetland ML. Sex differences in response to anti-tumor necrosis factor therapy in early and established rheumatoid arthritis: results from the DANBIO registry. J Rheumatol 2012; 39(1): 46–53. doi: 10.3899/jrheum.110548

4. Forslind K, Hafstrom I, Ahlmen M, Svensson B. Sex: a major predictor of remission in early rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 2007; 66(1): 46–52. doi: 10.1136/ard.2006.056937

5. Hyrich KL, Watson KD, Silman AJ, Symmons DP. Predictors of response to anti-TNF-alpha therapy among patients with rheumatoid arthritis: results from the British society for rheumatology biologics register. Rheumatol (Oxford) 2006; 45(12): 1558– 1565. doi:10.1093/rheumatology/kel149

6. Jawaheer D, Messing S, Reed G, Ranganath VK, Kremer JM, Louie JS, Khanna D, Greenberg JD, Furst DE. Significance of sex in achieving sustained remission in the consortium of rheumatology researchers of North America cohort of rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care Res (Hoboken) 2012; 64(12): 1811– 1818. doi: 10.1002/acr.21762

7. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, Listing J, Akkoc N, Brandt J, et al. The development of assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis 2009; 68(6): 777–783.

8. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, Akkoc N, Brandt J, Chou CT, et al. The assessment of SpondyloArthritis International Society classification criteria for peripheral spon- dyloarthritis and for spondyloarthritis in general. Ann Rheum Dis 2011; 70(1): 25–31.

9. Hill HF, Hill AG, Bodmer JG. Clinical diagnosis of ankylosing spondylitis in women and relation to presence of HLA-B27. Ann Rheum Dis 1976; 35(3): 267–270.

10.Gran JT, Ostensen M, Husby G. A clinical comparison between males and females with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 1985; 12(1): 126–129.

11. Kennedy LG, Will R, Calin A. Sex ratio in the spondyloarthropathies and its relationship to phenotypic expression, mode of inheritance and age at onset. J Rheumatol 1993; 20(11): 1900–1904.

12. Calin A, Elswood J, Rigg S, Skevington SM. Ankylosing spondylitis – an analytical review of 1500 patients: the changing pattern of disease. J Rheumatol 1988; 15(8): 1234–1238.

13. Will R, Edmunds L, Elswood J, Calin A. Is there sexual inequality in ankylosing spondylitis? A study of 498 women and 1202 men. J Rheumatol 1990; 17(12): 1649–1652.

14. van den Berg R, van Gaalen F, van der Helm-van Mil A, Huizinga T, van der Heijde D. Performance of classification criteria for peripheral spondyloarthritis and psoriatic arthritis in the Leiden early arthritis cohort. Ann Rheum Dis 2012; 71(8): 1366–1369.

15. Sieper J, van der Heijde D. Review: Nonradiographic axial spondyloarthritis: new definition of an old disease? Arthritis Rheum 2013; 65(3): 543–551.

16. Gremese E, Bernardi S, Bonazza S, Nowik M, Peluso G, Massara A, et al. Body weight, gender and response to TNF-alpha blockers in axial spondyloarthritis. Rheumatology (Oxford) 2014; 53(5): 875–881.

17. Shbeeb M, Uramoto KM, Gibson LE, O'Fallon WM, Gabriel SE. The epidemiology of psoriatic arthritis in Olmsted County, Minnesota, USA, 1982–1991. J Rheumatol 2000; 27: 1247–1250.

18. Gladman DD, Antoni C, Mease P, Clegg DO, Nash P. Psoriatic arthritis: epidemiology, clinical features, course, and outcome. Ann Rheum Dis 2005; 64(Suppl 2): ii14–17.

19. Gladman DD, Brubacher B, Buskila D, Langevitz P, Farewell VT. Psoriatic spondyloarthropathy in men and women: a clinical, radiographic, and HLA study. Clin Invest Med 1992; 15: 371–375.

20. Queiro R, Sarasqueta C, Torre JC, Tinture T, Lopez-Lagunas Comparative analysis of psoriatic spondyloarthropathy between men and women. Rheumatol Int 2001; 21: 66–68.

21. Váňová A, Skývová M, Malý M. Státní zdravotní ústav 2018. http://www.szu.cz/uploads/documents/szu/aktual/uzivani_ tabaku_2017.pdf

22. Sugiyama D, Nishimura K, Tamaki K, Tsuji G, Nakazawa T, Morinobu A, Kumagai S. Impact of smoking as a risk factor for developing rheumatoid arthritis: a meta-analysis of observational studies. Ann Rheum Dis 2010; 69(1): 70–81. doi: 10.1136/ ard.2008.096487

23. Vittecoq O, Richard L, Banse C, Lequerré T. The impact of smoking on rheumatoid arthritis outcomes. Joint Bone Spine 2018; 85(2): 135–138. doi: 10.1016/j.jbspin.2017.12.004

24. Mattey DL, Dawson SR, Healey EL, Packham JC. Relationship between smoking and patient-reported measures of disease outcome in ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2011; 38: 2608–2615.

25. Chung HY, Machado P, van der Heijde D, D'Agostino MA, Dougados M. Smokers in early axial spondyloarthritis have earlier disease onset, more disease activity, inflammation and damage, and poorer function and health-related quality of life: results from the DESIR cohort. Ann Rheum Dis 2012; 71: 809–816.

26. Pezzolo E, Naldi L. The relationship between smoking, psoriasis and psoriatic arthritis. Expert Rev Clin Immunol 2019; 15(1): 41–48.

27. Krishnan E, Sokka T, Hannonen P. Smoking-gender interaction and risk for rheumatoid arthritis. Arthritis Res Ther 2003; 5(3): R158–162. doi: 10.1186/ar750

28. Krishnan E. Smoking, gender and rheumatoid arthritis-epidemiological clues to etiology. Results from the behavioral risk factor surveillance system. Joint Bone Spine 2003; 70(6): 496–502.

29. Unruh AM. Gender variations in clinical pain experience. Pain 1996; 65: 123–167.

30. van den Ende CH, Hazes JM, Le Cessie S, et al. Discordance between objective and subjective assessment of functional abi- lity of patients with rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34: 951–955.

31. Häkkinen A, Kautiainen H, Hannonen P, et al. Muscle strength, pain, and disease activity explain individual subdimensions of the Health Assessment Questionnaire disability index, especially in women with rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006; 65: 30–34.

32. Visser M, Bouter LM, McQuillan GM, Wener MH, Harris TB. Elevated C-reactive protein levels in overweight and obese adults. JAMA 1999; 282(22): 2131–2135.

33. Rubio Vargas R, van den Berg R, van Lunteren M, Ez-Zaitouni Z, Bakker PA, Dagfinrud H, et al. Does body mass index (BMI) influence the ankylosing spondylitis disease activity score in axial spondyloarthritis?: data from the SPACE cohort. RMD Open 2016; 2(1): e000283.

34. Webers C, Essers I, Ramiro S, Stolwijk C, Landewe R, van der Heijde D, et al. Gender-attributable differences in outcome of ankylosing spondylitis: long-term results from the outcome in ankylosing spondylitis international study. Rheumatology (Oxford) 2016; 55(3): 419–428. [PubMed] [Google Scholar].

35. Ramiro S, Stolwijk C, van Tubergen A, van der Heijde D, Dougados M, van den Bosch F, et al. Evolution of radiographic damage in ankylosing spondylitis: a 12 year prospective follow-up of the OASIS study. Ann Rheum Dis 2015; 74(1): 52–59.

36. Højgaard P, Ballegaard C, Cordtz R, Zobbe K, Clausen M, Glintborg B, Kristensen LE, Dreyer L. Gender differences in bio- logic treatment outcomes-a study of 1750 patients with psoriatic arthritis using Danish Health Care Registers Rheumatology (Oxford) 2018; 57(9): 1651–1660.

37. Eder L, Thavaneswaran A, Chandran V, Gladman DD. Gender difference in disease expression, radiographic damage and disability among patients with psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis 2013; 72(4): 578–582.

38. Hekmat K, Jacobsson LT, Nilsson JÅ, Lindroth Y, Turesson C. Changes and sex differences in patient reported outcomes in rheumatoid factor positive RA-results from a community based study. BMC Musculoskelet Disord 2014; 15: 44.