Inhibítory SGLT2 v liečbe diabetes mellitus

Souhrn

Inhibítory SGLT2 sú najnovšou skupinou antidiabetík. Počiatočnú skepsu ohľadne mechanizmu pôsobenia (glykos­úrie) vystriedalo výrazné nadšenie nad komplexným efektom na kardiometabolický efekt tejto skupiny antidiabetík. Inhibítory SGLT2 pri manažmente pacienta s diabetes mellitus 2.typu významne znižujú glykémiu, sú bez rizika hypoglykémie, majú efekt na pokles krvného tlaku, zlepšenie prejavov srdcového zlyhávania. Kardiovaskulárne orientované štúdie (CardioVascular Oriented Tials – CVOT) preukázali významný benefit na redukciu kardiovaskulárnej mortality a zníženie rizika jednotlivých kardiovaskulárnych príhod. Všetky benefity významne prevažujú riziká liečby. V súčasnosti sú podľa posledných algoritmov indikované ako druholíniová (na Slovensku pre indikačné obmedzenia ako treťolíniová) liečba preferovaná u pacientov s aterosklerotickým kardiovaskulárnym ochorením, srdcovým zlyhávaním a chronickým ochorením obličiek.

Klíčová slova:

diabetes mellitus 2. typu – inhibitory SGLT2 – kardiovaskulárne benefity

Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2

Inhibítory sodíkovo-glukózového kotransportéra 2 (SGLT2i) sú poslednou novou skupinou antidiabetík, ktoré sa za posledné roky stali bežnou súčasťou klinického manažmentu diabetikov s diabetes mellitus 2. typu (DM2T). Sodíkovo-glukózový kotransportér 2 sa nachádza v proximálnom tubule obličiek. Jeho hlavnou funkciou je aktívny kotransport sodíka a glukózy. SGLT2i pôsobia v obličkách – blokujú zvýšenú reabsorpciu glukózy, zvyšujú glykos­úriu s následným znížením glykémie [1]. Účinok inhibítorov SGLT2 je nezávislý od sekrécie alebo účinku inzulínu. Sú účinné bez ohľadu na funkciu B-bunky [2]. Dlhodobo zlepšujú glykemickú kompenzáciu bez zvýšeného rizika hypoglykémie, sú asociované so znížením krvného tlaku (pokles systolického TK o 2–4 mm Hg, dia­stolického TK o 1–2 mm Hg) a s poklesom telesnej hmotnosti (približne 2 kg) [3].

Strata glukózy močom pri liečbe SGLT2i spúšťa niekoľko kompenzačných ciest (schéma 1). Po použití SGLT2i dochádza k rýchlemu skorému zvýšeniu plazmatického glukagónu, čo pravdepodobne vyplýva zo zníženia (inhibičnej) parakrinnej signalizácie v Langerhansových ostrovčekoch, ako aj z centrálnych signálov vyvolaných klesajúcou hladinou glukózy [4]. SGLT2i môžu tiež pôsobiť priamo na alfa-bunky, aspoň in vitro, a vo vysokých dávkach, aby sa znížil príjem glukózy závislý od SGLT1 a podporilo sa uvoľňovanie glukagónu [5]. Výsledné zníženie pomeru „inzulín – glukagón“ spôsobuje zvýšenie produkcie glukózy v pečeni, ktoré je sprostredkované glykogenolýzou a následne glukoneo­genézou [4]. V priebehu času vzniká ďalšia požiadavka na zvýšenú produkciu glukózy nahradená inými metabolickými kompenzáciami a glukagón, hepatálny glykogén a hepatálna glukoneogenéza sa vracajú k normálu [6]. Diéta s nízkym obsahom uhľohydrátov vyvoláva podobné dynamické metabolické zmeny. Renálna glukoneogenéza je však tiež modulovaná po inhibícii SGLT2, čo môže ovplyvniť reguláciu glukózy v postabsorpčnom stave, pretože glukóza pochádzajúca z glukoneogenézy sa zvyčajne poskytuje v takmer rovnakom množstve proximálnym tubulom a pečeňou [7].

Kardiovaskulárne prínosy

Prvotnú skepsu so zavedením tejto skupiny liekov vystriedalo prekvapivé pozitívne zistenie o ich kardiovaskulárnom benefite. Aktuálne máme štyri veľké randomizované klinické štúdie s SGLT2i zahŕňajúce 38 723 pacientov s DM2T. Tri boli kardiovaskulárne orientované štúdie štúdie – EMPA-REG OUTCOME (empagliflozín), program CANVAS (štúdie CANVAS a CANVAS-R s kanagliflozínom) a DECLARE-TIMI 58 (dapagliflozín) [8–10]. Tieto štúdie hodnotili účinok inhibície SGLT2 na primárny výsledok závažných kardiovaskulárnych príhod, definovaných ako nefatálny infarkt myokardu, nefatálna cievna mozgová príhoda alebo kardiovaskulárna smrť. Naopak, štúdia CREDENCE bola špeciálne navrh­nutá na testovanie účinku inhibície SGLT2 na výsledky funkcie obličiek u pacientov so zistenou diabetickou nefro­patiou, s primárnym výsledkom zdvojnásobenia krea­tinínu v sére, konečného štádia ochorenia obličiek alebo úmrtia spôsobeného kardiovaskulárnymi chorobami alebo ochorením obličiek [11]. Všetky štyri štúdie boli hodnotené na základe výskytu príhod (tzv. event-driven, dvojito zaslepené, randomizované, placebom kontrolované štúdie, pričom účastníci dostávali štandardnú starostlivosť podľa pravidiel.

SGLT2i majú mnohé kardiometabolické efekty a benefity, ktoré významne prevažujú riziká a nežiaduce účinky [12]. Na základe štúdií či v monoterapii alebo v kombinácii s inými perorálnymi antidiabetikami či inzulínom, sú SGLT2i efektívne na zníženie glykémie, dosahujú zníženie HbA_1c o 4,4–12,1 mmol/mol (0,4–1,1 %) v závislosti od východiskovej hodnoty HbA_1c a od konkrétneho použitého lieku a použitej dávky [4,13,14]. Liečba SGLT2i je spojená s nízkym výskytom hypoglyk­émie a môžu sa pridať k akejkoľvek existujúcej liečbe DM, aby sa dosiahlo zníženie HbA_1c bez ohľadu na základnú liečbu [15]. Strata energie vyvolaná SGLT2i vedie k úbytku hmotnosti. Stupeň chudnutia sa mierne líši v závislosti od látky a použitej dávky. Metaanalýza randomizovaných kontrolovaných štúdií zahŕňajúcich účastníkov liečených 300 mg kanagliflozínu, 25 mg empagliflozínu alebo 10 mg dapagliflozínu denne preukázala v porovnaní s placebom úbytok telesnej hmotnosti 2,66 kg, 1,81 kg a 1,80 kg [16]. SGLT2i znižujú TK podporovaním osmotickej diurézy a kontrakcie intravaskulárneho objemu. Nezdá sa, že by tento účinok súvisel so znížením HbA_1c, pretože jedinci s mierne zníženou funkciou obličiek vykazovali pokles TK napriek minimálnej redukcii HbA_1c. SGLT2i znižujú systolický TK o 3,4–5,4 mm Hg a diastolický TK o 1,5–2,2 mm Hg [12].

Kardiovaskulárne benefity SGLT2i väčšinou nesúvisia s rozsahom zníženia glukózy a vyskytujú sa príliš skoro na to, aby boli výsledkom zníženia hmotnosti. Rýchle oddelenie placeba a aktívnych ramien v štyroch štúdiách, pokiaľ ide o zníženie hospitalizácií pre srdcové zlyhávanie (SZ), naznačuje, že priaznivé účinky dosiahnuté v týchto štúdiách sú pravdepodobnejšie výsledkom zníženia udalostí spojených so SZ. Mohli by zahŕňať účinky na hemodynamické parametre, ako je znížený objem plazmy, priame účinky na srdcový metabolizmus a funkciu alebo iné účinky CV [28–30].

Kardiorenálne prínosy

SGLT2i preukázali významný kardiorenálny prínos u pacientov s DM2T, ktorí majú buď preukázané kardiovaskulárne ochorenie alebo mnohopočetné kardiovaskulárne rizikové faktory [8,9,23]. V štúdii o kardiovaskulárnych výsledkoch s empagliflozínom (EMPA-REG OUTCOME) sa významne znížil 3-bodový kardiovaskulárny end-point (kardiovaskulárna smrť, nefatálny infarkt myokardu a nefatálna cievna mozgová príhoda), obzvlášť pozoruhodné boli výrazné a včasné účinky empagliflozínu na kardiovaskulárnu smrť a hospitalizáciu pre srdcové zlyhanie, ktoré sa znížilo o 38 %, resp. 35 % [8,23,24]. Okrem toho sa znížila celková úmrtnosť o 32 %. Dôležité je, že zníženie kardiovaskulárnej smrti nebolo jasne vysvetlené znížením aterotrombotických výsledkov; miera infarktu myokardu a cievnej mozgovej príhody zostali pri liečbe nezmenené. Tvrdenie, že srdcové zlyhanie bolo výsledkom najcitlivejším na inhibíciu SGLT2, bolo potvrdené v programe Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study (CANVAS), v ktorom kanagliflozín alebo placebo dostalo 10 142 osôb s DM2T buď so zisteným kardiovaskulárnym ochorením alebo s viacerými kardiovaskulárnymi rizikovými faktormi [9]. Napriek širším vstupným kritériám, ktoré viedli k zahrnutiu oboch pacientov, pre ktorých sa kanagliflozín použil na primárnu a sekundárnu prevenciu kardiovaskulárnych ochorení, inhibícia SGLT2 spôsobila takmer identické zníženie miery srdcového zlyhávania (HR 0,67 v programe CANVAS a HR 0,65 v štúdia EMPA-REG OUTCOME) [24, 25].

Vedľajšie účinky SGLT2i

Najbežnejším vedľajším účinkom SGLT2i je zvýšený výskyt genitálnych mykotických infekcií (najmä balanitída a vulvovaginitída). Niektoré, ale nie všetky, štúdie ukázali, že tieto lieky sú tiež spojené s malým zvýšením rizika infekcií močových ciest (UTI) [17]. Tieto účinky sú pripisované zvýšenej glukozúrii vyvolanej týmito liekmi. Vo všeobecnosti sú tieto udalosti mierne až stredne závažné a nevyžadujú prerušenie liečby.

Diabetická ketoacidóza (DKA) je ďalšou komplikáciou liečby SGLT2i. Je spojená s hladinami glukózy < 13,9 mmol/l a je označovaná ako „euglykemická DKA“ [18].

V programe CANVAS boli účastníci liečení kanagliflozínom vystavení vyššiemu riziku amputácie dolných končatín ako tí, ktorí dostávali placebo (6,3 oproti 3,4 účastníkom postihnutým na 1 000 osoborokov; HR 1,97 [95% CI 1,41, 2,75]), pričom 71 % dotknutí účastníci mali najvyššiu amputáciu na úrovni špičky alebo metatarzu [9]. Najvyššie absolútne riziko amputácie sa vyskytlo medzi jedincami, ktorí mali v anamnéze amputáciu alebo ochorenie periférnych ciev, ale relatívne riziko amputácie u kanagliflozínu oproti placebu bolo v týchto podskupinách podobné.

Kanagliflozín môže tiež zvyšovať riziko zlomenín kostí. V programe CANVAS bol výskyt všetkých zlomenín vyšší pri použití kanagliflozínu oproti placebu (15,4 oproti 11,9 účastníkom so zlomeninou na 1 000 osoborokov; HR 1,26 [95% CI 1,04, 1,52]). Medzi nálezmi medzi dvoma štúdiami, ktoré obsahovali program CANVAS (CANVAS a CANVAS-R), sa však vyskytli dôkazy o heterogenite, pričom zlomeniny s nízkou traumou a všetky zlomeniny sa vyskytovali s vyššou frekvenciou v skupinách s kanagliflozínom vs placebo v skupine CANVAS, ale nie v CANVAS-R [9]. Zvýšenie rizika zlomenín pri kanagliflozíne sa pozorovalo v prvých niekoľkých týždňoch po začatí liečby, s pokračujúcim zvyšovaním jeho výskytu [19]. V štúdii EMPA-REG OUTCOME bol podiel účastníkov, u ktorých vznikli zlomeniny, nízky v skupine s empagliflozínom aj v skupine s placebom (3,8 %, resp. 3,9 %) [8]. Metaanalýza štúdií hodnotiacich kombinované bezpečnostné výsledky kanagliflozínu, dapagliflozínu a empagliflozínu nepodporila škodlivý účinok SGLT2i na kosť [20]. Výskyt zlomenín bol 1,59 % v skupine SGLT2i a 1,56 % v kontrolnej skupine.

SGLT2i znižujú krvný tlak indukciou osmotickej diurézy. Tento účinok je prospešný u jednotlivcov s nekontrolovanou hypertenziou, ale môže viesť k posturálnym závratom, ortostatickej hypotenzii a dehydratácii, najmä u starších jedincov s ochorením obličiek alebo u pacientov užívajúcich slučkové diuretiká [21,22].

Prínosy v liečebných možnostiach u diabetikov

SGLT2i predstavujú najväčšiu zmenu v liečebných možnostiach v odporúčaniach ADA/EASD za posledné roky, ktoré sú už platné od roku 2018 [26]. SGLT2i majú v tomto algoritme svoje miesto hlavne v 2-kombinácii a v 3-kombinácii (schéma 2). V texte odporúčaní sa spomína aj možnosť monoterapie, ktorá však u nás nie je možná. Podľa indikačného obmedzenia platného v Slovenskej republike hradená liečba SGLT2i sa môže indikovať u dospelých pacientov s DM2T s nedostatočnou glykemickou kompenzáciou (HbA_1c ≥ 7 % podľa štandardu DCCT):

v kombinácii so sulfonylureou (t. j. 3-kombinačná liečba), ako doplnok k diéte a cvičeniu u pacientov nedostatočne kontrolovaných maximálnou tolerovanou dávkou metformínu a sulfonylurey, s BMI > 28 kg/m²

v kombinácii s inzulínom (t. j. 3-kombinačná liečba) ako doplnok k diéte a cvičeniu na zlepšenie kontroly glykémie u pacientov, u ktorých samotná stabilná dávka inzulínu a metformínu nezabezpečí dostatočnú kontrolu glykémie [10]

Záver

Zavedenie SGLT2i je príkladom modernej a efektívnej liečby DM2T presahujúce efekt na glykémiu [31]. SGLT2i sú skupinou liekov, ktoré pôsobia odlišným mechanizmom ako tradičné antidiabetiká. Glykosúria, ktorá sa predtým považovala za príznak slabej glykemickej kontroly, sa už v súčasnosti používa na zníženie hladín glukózy v krvi. Zvýšená glykosúria pri použití SGLT2i zlepšuje glykémiu a vedie k strate kalórií a miernemu úbytku hmotnosti, malému poklesu krvného tlaku, nízkemu výskytu hypo­glykémie a zlepšeným funkciám B-buniek u diabetikov. SGLT2i teda pôsobia ako tzv. „polypill“. Veľmi zdôrazňovaný je hlavne kardiovaskulárny benefit tejto triedy anti­diabetík. SGLT2i sú všeobecne dobre tolerované. Berúc do úvahy všetky výhody tejto triedy, ktoré sú okrem kontroly glykémie a celkové ovplyvnenie kardiometabolického rizika, sa táto trieda antidiabetík stáva v každodennej klinickej praxi populárnou a určite veľmi inovatívnou skupinou.

 doc. MUDr. Peter Jackuliak, PhD., MPH | peter.jackuliak@fmed.uniba.sk | www.uniba.sk

Doručené do redakcie 13. 4. 2020

Prijaté po recenzii 15. 5. 2020