Rekurentní žilní tromboembolie

Za článkem následuje komentář

Riziko rekurence (opakování) žilní tromboembolie (VTE) po ukončení antikoagulační léčby je třikrát vyšší u pacientů s chronickými nebo žádnými rizikovými faktory ve srovnání s těmi, kteří mají přechodné rizikové faktory. U pacientů s neprovokovanou VTE (pozn. red.: tj. VTE bez prokázaných vyvolávajících faktorů) postačuje onkologický screening odpovídající věku. Vyšetření trombofilie by mělo být zvažováno pouze u vybraných pacientů, protože rutinní vyšetřování neprokázalo zlepšení výsledků. Pacienti s VTE by měli být léčeni antikoagulační léčbou po dobu tří měsíců. Při rozhodování, zda pokračovat v léčbě po uplynutí počátečních tří měsíců, je třeba zvážit okolnosti vzniku VTE, riziko krvácení a recidivy a také preference pacienta. Existuje stále více důkazů o používání modelů hodnocení rizik ke stanovení rizika rekurence, ale tyto informace nebyly začleněny do doporučení. Všechny těhotné pacientky s VTE v anamnéze by měly dostávat poporodní profylaxi po dobu šesti týdnů. Předporodní antitrombotická profylaxe by měla být použita u těhotných žen s anamnézou neprovokované nebo hormonálně indukované VTE. Vysoce rizikoví pacienti podstupující chirurgický zákrok mohou vyžadovat zvýšenou profylaxi VTE po operaci.

 

Žilní tromboembolie (VTE), která zahrnuje plicní embolii (PE) a hlubokou žilní trombózu (HŽT), se vyskytuje u 300 000 až 600 000 lidí (1 až 2 na 1000) a představuje až 100 000 úmrtí ročně ve Spojených státech.1 Literatura tradičně kategorizuje VTE jako provokovanou (tj. je přítomen alespoň jeden identifikovatelný rizikový faktor) nebo neprovokovanou (tj. bez identifikovatelných rizikových faktorů). Novější literatura potom rozlišuje pacienty s VTE jako pacienty s přechodnými (tj. reverzibilními) nebo chronickými rizikovými faktory.

Pacienti s VTE vzniklou v důsledku přechodného rizikového faktoru mají pouze 3,3% riziko recidivy v prvním roce po ukončení antikoagulace, zatímco pacienti s neprovokovanou VTE mají 10,3% riziko rekurence. Riziko recidivy u pacientů s provokovanou VTE se po prvním roce významně nezvyšuje, ale riziko u pacientů s neprovokovanou VTE se po 10 letech zvyšuje o více než 30 %.2–5 Úmrtnost na neprovokovanou rekurentní VTE je 3,8 % (95% CI: 2,0 % až 6,1 %), v rozmezí od 5 % do 13 %.4, 6, 7 Cílem tohoto článku je pomoci lékařům posoudit rizika a přínosy prodloužené antikoagulační léčby a zabývat se úvahami u konkrétních populací s cílem snížit riziko rekurentní VTE.

Rizikové faktory

Provedení důkladné anamnézy a potvrzení kontextu počáteční VTE jsou základem pro identifikaci rizikových faktorů pro rekurenci VTE. Významným neovlivnitelným rizikovým faktorem je biologické pohlaví. Několik studií prokázalo vyšší riziko recidivy u mužů s provokovanou VTE (1,4násobné zvýšení) a neprovokovanou VTE (1,8násobné zvýšení).4, 8, 9 Rizikové faktory pro VTE jsou uvedeny v tabulce 1.10–14

Lokalizace VTE je důležitá, protože proximální HŽT má až 4,8krát vyšší riziko recidivy než distální HŽT (např. pod kolenem).4, 15–17 V jedné studii měli pacienti s VTE ilické žíly dvojnásobné riziko recidivy oproti pacientům s VTE ve femorální nebo distální lokalizaci.15 V metaanalýze pacientů s iniciální VTE měli pacienti s distální HŽT pouze 1,9% riziko recidivy v prvním roce po ukončení antikoagulace.4 Riziko rekurentní VTE je vyšší u pacientů s centrální PE (plicní embolií) ve srovnání s periferní PE.18

Zvýšené hladiny D-dimerů po léčbě u neprovokované VTE predikují zvýšené riziko recidivy (poměr rizika [HR] = 1,27).16 Studie hodnotící pacienty s neprovokovanou VTE zjistila, že u pacientů s nízkou hladinou D-dimerů (méně než 250 μg/l) byla tři týdny po ukončení antikoagulační léčby pravděpodobnost recidivy za dva roky 3,7 %, zatímco u pacientů s vysokou hladinou (250 μg/l nebo více) byla 11,5% pravděpodobnost opakování.19

Vyšetření malignity

Až 20 % VTE se vyskytuje u pacientů s onkologickým onemocněním20, 21 a malignita je spojena s vyšší mírou rekurence. Specifické druhy nádorů s vyšší mírou recidivy zahrnují karcinom mozku, myeloproliferativní nemoci, ovariální, plicní a gastrointestinální (nekolorektální) karcinom, stejně jako jakékoli druhy onkologických onemocnění v pokročilém stadiu. Karcinom pankreatu stadia IV má nejvyšší souvislost s rekurencí (HR = 6,38).5

Podle doporučení není žádoucí další testování na okultní malignitu nad rámec screeningu odpovídajícího věku. Dodatečné testování neprokázalo zlepšení výsledků a není nákladově efektivní.10, 22, 23 Krevní testy (např. kompletní krevní obraz, kompletní metabolický panel, protrombinový čas), fyzikální vyšetření a anamnéza jsou dostatečné k identifikaci abnormalit, které mohou vyvolat další hodnocení malignity. Abnormální umístění trombózy (např. splanchnická nebo cerebrální žíla), onkologická onemocnění v rodinné anamnéze, recidiva během antikoagulace nebo další příznaky (např. ztráta hmotnosti) mohou vyžadovat další vyšetření či doporučení na hematologii. 24, 25 Trombóza splanchnické nebo cerebrální žíly by měla vést k podezření na myeloproliferativní poruchu.25

Vyšetření trombofilie

V guidelines není doporučeno testování trombofilie u pacientů s provokovanou VTE a nedoporučuje se rutinní vyšetřování trombofilních stavů u pacientů s neprovokovanou VTE.10, 26–28 Přítomnost jednoho trombofilního stavu znamená 1,4krát zvýšené riziko vzniku rekurentní VTE; riziko je vyšší u homozygotních mutací faktoru V Leiden (odds ratio [OR] = 2,7) a syndromu antifosfolipidových protilátek (40% zvýšené riziko).26– 28 Nebylo prokázáno, že rutinní testování trombofilie zlepšuje výsledky pacientů.27, 28

V určitých situacích by bylo možné zvážit testování na trombofilii, ale pouze v případě, že by výsledky ovlivnily léčebný plán (např. antifosfolipidový syndrom, u něhož je warfarin preferovanou léčbou před přímými perorálními antikoagulancii [DOAC]).29 U nemocných s primomanifestací VTE před 50. rokem věku, opakovaně u nich došlo k abortu, mají příbuzného prvního stupně, který měl počáteční VTE před 50. rokem věku, mají rekurentní VTE, arteriální a žilní trombózu nebo mají VTE v neobvyklém místě, můžeme zvážit trombofilní vyšetření, pokud zvažují přerušení antikoagulace kvůli riziku krvácení, intoleranci, ceně nebo jiným faktorům.10, 28

Lékaři by se měli vyhnout testování během akutního případu, kdy by zánět a antikoagulace mohly způsobit falešné výsledky, a měli by počkat na dokončení léčby (dva týdny po ukončení léčby warfarinem, dva až tři dny po ukončení DOAC) nebo testovat po dvou až třech měsících nepřetržité léčby.28 Výsledky testů provedených během antikoagulační léčby by měly být interpretovány po konzultaci s hematologem.28 Pokud je to indikováno, doporučuje se testování na antifosfolipidové protilátky proti kardiolipinu a beta-2 glykoproteinu 1 a testování na dědičné trombofilie (mutace genu faktoru V Leiden, mutace genu protrombinu a funkční testy na antitrombin a proteiny C a S).28

Modely hodnocení rizik pro předvídání rekurence

Guidelines nedoporučují použití jakéhokoli modelu hodnocení rizik ke stanovení potřeby pokračování antikoagulační léčby v sekundární prevenci.10, 30, 31Americká hematologická společnost nedoporučuje používat modely hodnocení rizik, protože většina pacientů s neprovokovanou VTE by měla pokračovat v antikoagulační terapii po neomezenou dobu.31 Doporučení American College of Chest Physicians (CHEST) uvádějí, že hladina D-dimerů a pohlaví pacienta mohou ovlivnit rozhodnutí pokračovat v antikoagulaci, aniž by však doporučovala jakýkoli specifický model hodnocení rizik. 30

Pokud si pacienti přejí více individualizovaných informací o riziku, několik modelů hodnocení rizik může poskytnout další údaje. Model HERDOO2 (https://www.mdcalc.com/herdoo2-rule- discontinuing-anticoagulation-unprovoked- vte) hodnotí riziko neprovokované rekurentní VTE u žen s použitím D-dimerů (250 μg/l nebo více), indexu tělesné hmotnosti (30 kg/m² nebo vyšší), věku (65 let a starší) a jakékoli známky posttrombotického syndromu (tj. edém, erytém nebo hyperpigmentace). Skóre 0 nebo 1 koreluje s 3% rizikem recidivy na pacienta a rok.7, 32 V jedné studii model HERDOO2 identifikoval více než polovinu účastníků s nízkým rizikem recidivy.32 Model HERDOO2 je jediným prospektivně ověřeným nástrojem, ale ověřovány jsou i další: Vídeňský model, Leidenský model predikce rizika recidivy trombózy a model DASH (D-dimer, věk, pohlaví a hormonální léčba).33 Modifikované Ottawské skóre hodnotí šestiměsíční riziko recidivy trombózy spojené s rakovinou.34 Než budou moci být tyto modely začleněny do doporučení, vyžadují v éře DOAC další výzkum, a to i s rozmanitější populací pacientů (92 % účastníků se v jedné studii identifikovalo jako běloši7).35

Hodnocení rizika krvácení

Roční riziko závažného krvácení během antikoagulace je 1,2 % (12 % za 10 let), ale u DOAC je ve srovnání s warfarinem riziko nižší (1,1 vs. 1,7 příhody na 100 osoboroků).4, 36 Rizikové faktory uvádí tabulka 2. Ačkoli bylo prokázáno, že celkové riziko úmrtí na závažné krvácení během antikoagulační léčby je 1,3 % v průběhu 10 let (2,6násobný nárůst ve srovnání s běžnou populací), riziko úmrtí na PE po ukončení antikoagulační léčby je 1,5 % za stejné období, a je tedy podobné.4, 30 Nedávná metaanalýza a systematický přehled však ukázaly úmrtnost v případě závažného krvácení, která je dvakrát až třikrát vyšší než u rekurentních VTE, zejména u pacientů starších 65 let, kteří užívají protidestičkovou léčbu nebo mají clearance kreatininu nižší než 50 ml/ min/1,73 m² (0,83 ml/s/ m²) nebo mají hladinu hemoglobinu nižší než 10 g/dl (100 g/l).36

Pro hodnocení rizika krvácení u VTE nebyly prospektivně validovány žádné modely hodnocení rizik. Skórovací systém CHEST37, 38 byl doporučen v guidelines CHEST, ale nedávné důkazy zpochybnily jeho platnost.39 Doporučení National Institute for Health and Care Excellence byla nedávno aktualizována tak, aby preferovala použití modelu OR BIT40 (pohlaví, věk vyšší než 74 let, anamnéza závažného krvácení, glomerulární filtrace nižší než 60 ml/min/1,73 m², užívání protidestičkové léčby, výchozí hladina hemoglobinu) u pacientů s fibrilací síní oproti dříve doporučenému modelu HAS-BLED (hypertenze, abnormální funkce ledvin a jater, mrtvice, krvácení, labilní INR, věk nad 65 let, drogy a alkohol; https://www.mdcalc.com/ has-bled-score-major-bleeding-risk). Model ORBIT však nemá důkazy podporující použití u pacientů s VTE, zatímco model HAS-BLED má u těchto pacientů určité důkazy o užitečnosti.10, 41 Jakýkoli model hodnocení rizik může pomoci identifikovat ovlivnitelné rizikové faktory a v případě, že se vyskytnou krvácivé komplikace, by měl být použit, aby se zvážila rizika a přínosy pokračující antikoagulační léčby.42

Léčba a prevence

Léčbou VTE včetně výběru antikoagulačních léků se v American Family Physician zabýval článek uvedený v citaci 43. Počáteční epizody VTE by měly být léčeny tříměsíční antikoagulací. Guidelines a sdílené rozhodování založené na riziku krvácení, snášenlivosti, klinickém kontextu a preferencích pacienta by měly určit, zda pokračovat v antikoagulaci i po třech měsících10, 30, 31 (Obr. 110, 22, 27, 30–32, 44).

Podle guidelines CHEST z roku 2016 se u pacientů s VTE vyvolanou přechodnými rizikovými faktory nedoporučuje žádná další antikoagulační léčba po počátečních třech měsících léčby (Tab. 3).30, 37 U pacientů s VTE, která není provokována nebo je provokována chronickým rizikovým faktorem, by rozhodnutí pokračovat v léčbě v rámci sekundární prevence mělo být primárně ovlivněno rizikem krvácení. Pacienti s nízkým až středním rizikem krvácení by měli pokračovat v antikoagulaci po neomezenou dobu.10, 30 Nedávná aktualizace doporučení CHEST z roku 2016 přidala doporučení k redukci dávky antikoagulancia po prvních třech měsících (apixaban [Eliquis] 2,5 mg dvakrát denně nebo rivaroxaban [Xarelto] 10 mg jednou denně).45 Pacienti se zvýšeným rizikem krvácení by měli léčbu přerušit po třech měsících, a to i po druhé neprovokované VTE.30, 31 Pokud je antikoagulační léčba ukončena po třech měsících, měla by být zahájena léčba aspirinem, pokud neexistuje kontraindikace (počet potřebný k léčbě [NNT] = 33 za rok, aby se zabránilo jedné příhodě).10, 30, 43–45

Sekundární prevence na dobu neurčitou pomocí DOAC u pacientů s neprovokovanou VTE je podpořena důkazy prokazujícími přínos související s VTE a celkovou mortalitou.46 Bylo prokázáno, že warfarin a DOAC snižují výskyt rekurentní VTE (poměr rizika [RR] = 0,21 a 0,22), ale zvyšují riziko závažného krvácení (RR: 2,7 a 1,6).46 Pro snížení čisté úmrtnosti, zahrnující jak riziko rekurentní VTE, tak riziko velkého krvácení, jsou upřednostňovány warfarin (RR: 0,46; 95% CI: 0,30–0,72; NNT: 16) a DOAC (RR: 0,25; 95% CI: 0,16–0,39; NNT: 15), ale ke stanovení dlouhodobého rizika úmrtnosti na závažné krvácení po dobu delší než jeden rok prodloužené antikoagulační léčby jsou zapotřebí další údaje.36, 46

Kavální filtry dolní duté žíly neposkytují žádný přínos pro léčbu nebo prevenci VTE u pacientů na antikoagulační terapii.30, 47 Pokud jsou kavální filtry dolní duté žíly použity u pacientů s kontraindikací antikoagulace, měly by být odstraněny, jakmile tato kontraindikace pomine. Kompresivní punčochy nejsou pro prevenci VTE nebo posttrombotického syndromu užitečné, ale mohou snížit bolest nebo otok.31, 48 Odstranění rizikových faktorů (např. ukončení hormonální terapie) může pomoci předejít budoucí VTE.

Zvláštní skupiny pacientů

Rekurentní VTE během antikoagulační léčby

Rekurentní VTE u pacientů na plné antikoagulační léčbě by měla vést k posouzení adherence, lékových interakcí, správného dávkování a snášenlivosti léčby pacientem, přičemž je třeba věnovat velkou pozornost podávání léků (např. dávky rivaroxabanu 15 a 20 mg by měly být užívány s jídlem). DOAC mohou interagovat s jinými léky metabolizovanými cytochromem P450 3A4 a P-glykoproteinem.49 Je třeba zvážit další vyšetření malignity nebo anatomických abnormalit přispívajících k recidivě. U pacientů užívajících heparin by mělo být pomýšleno na možnost heparinem indukované trombocytopenie (HIT) a u pacientů užívajících DOAC by měl být zvážen syndrom antifosfolipidových protilátek.

Pokud se VTE znovu objeví u pacienta užívajícího warfarin nebo DOAC, měli by tito nemocní být převedeni na nízkomolekulární heparin (LMWH). U pacientů, kteří již užívají LMWH v době recidivy, může být dávka LMWH zvýšena o jednu čtvrtinu až jednu třetinu.10, 30, 31 Při změně nebo zvýšení dávky LMWH by mělo být doplněno vyšetření na hematologii.

Těhotenství

VTE související s těhotenstvím se vyskytuje u 1,7 na 1000 porodů, s úmrtností 1,1 až 1,2 na 100 000 porodů.50, 51 Polovina VTE spojených s těhotenstvím se vyskytuje v poporodním období.50 Pacientky, u kterých se rozvine VTE během těhotenství, by měly být léčeny nejméně šest týdnů po porodu, přičemž je třeba zajistit, aby byla dokončena tříměsíční antikoagulace.52 Novější guidelines důrazně doporučují pro léčbu VTE v těhotenství LMWH (nízkomolekulární hepariny) před nefrakcionovaným heparinem. 53

Incidence rekurentní VTE je vyšší u pacientek s neprovokovanou VTE (10,4 %) ve srovnání s VTE vyvolanou těhotenstvím (5,8 %; p = 0,02), což naznačuje, že těhotenství je přechodným rizikovým faktorem pro VTE. Riziko rekurentní VTE během těhotenství je však vyšší u pacientek, jejichž předchozí VTE byla vyvolána těhotenstvím (4,5 %), oproti pacientkám, u nichž VTE nebyla provokována graviditou (2,7 %).54 Předporodní profylaxe VTE se důrazně doporučuje u pacientek s anamnézou neprovokované nebo hormonálně spojené VTE. Všechny těhotné pacientky s VTE v anamnéze by měly dostávat poporodní profylaxi po dobu šesti týdnů. Další doporučení týkající se předporodní a poporodní profylaxe trombofilií a žen podstupujících asistované reprodukční technologie jsou uvedeny v tabulce 4.53 I když se riziko VTE rozšiřuje do 12 týdnů po porodu, profylaxe po šesti týdnech pravděpodobně nebude pro většinu pacientek přínosná – zapotřebí jsou však další studie.53

Pooperační období

Chirurgie je významným rizikovým faktorem pro VTE a riziko trvá až tři měsíce po operaci. Je doporučeno delší trvání profylaxe VTE po ortopedických, břišních a pánevních operacích.56 Pacienti podstupující totální náhradu kyčelního nebo kolenního kloubu by měli absolvovat 10 až 14 dní pooperační profylaxe, přičemž po náhradách kyčelního kloubu je třeba zvážit až 35 dní.57 Pacienti s rakovinou, kteří podstupují velký chirurgický zákrok, by měli dostávat pooperační profylaxi po dobu nejméně sedmi až deseti dnů. Pacienti podstupující operaci břicha nebo pánve by měli dostávat pooperační profylaxi LMWH po dobu až čtyř týdnů, zejména pokud mají v anamnéze VTE nebo jiné rizikové faktory VTE.5, 58 Přibývající důkazy o profylaxi VTE u vysoce rizikových nechirurgických pacientů po hospitalizaci dosud nebyly začleněny do doporučení.59, 60

Transgenderoví pacienti

Testování trombofilie se nedoporučuje u pacientů procházejících tranzicí z muže na ženu, kteří zahajují pohlavní hormonální terapii, pokud nemají VTE v osobní nebo rodinné anamnéze.61 Ve studii transgender pacientů podstupujících hormonální terapii měli ti, kteří užívali syntetické estrogeny, 20× zvýšené riziko VTE; incidence VTE však klesá s ukončením léčby a celková incidence VTE je u těchto pacientů nízká.13, 61–63 Použití DOAC může být zváženo po sdíleném rozhodování u transgender pacientů s předchozí VTE nebo trombofilií, kteří při tranzici (změně pohlaví) užívají estrogenovou terapii.64

COVID-19

COVID-19 je rizikovým faktorem pro VTE u pacientů vyžadujících hospitalizaci, ale nezdá se, že by zvyšoval riziko VTE v ambulantním prostředí.11, 12 Studie provedené před variantou omikron ukázaly, že VTE se vyskytuje u 3–21 % pacientů hospitalizovaných s COVID-19 (8–31 % těch, kteří potřebují intenzivní péči) a rozvoj VTE u těchto pacientů je spojen s dvojnásobnou celkovou úmrtností. 11, 65–67 U kriticky nemocných pacientů hospitalizovaných s COVID-19 doporučují guidelines profylaktické dávkování antikoagulace před terapeutickým dávkováním.68, 69 Terapeutická antikoagulace se doporučuje u hospitalizovaných pacientů, kteří nejsou na jednotce intenzivní péče a kteří splňují následující kritéria: je vyžadován doplňkový kyslík s nízkým průtokem; hladiny D-dimerů jsou nad horní hranicí normy; pacient není vystaven zvýšenému riziku krvácení (tj. počet krevních destiček nižší než 50 × 103/μl (50 × 10⁹/l), hemoglobin nižší než 8 g/dl (80 g/l), potřeba duální protidestičkové léčby, krvácení v posledních 30 dnech vyžadující návštěvu pohotovosti nebo hospitalizaci, známá anamnéza poruchy krvácivosti nebo dědičná či aktivní získaná krvácivá porucha).68, 69 Léčba LMWH je upřednostňována před heparinem a měla by pokračovat po dobu 14 dnů nebo do propuštění z nemocnice. Guidelines nedoporučují rozšířenou profylaxi VTE nad rámec toho, co by bylo normálně zvažováno u hospitalizovaných pacientů, i když může být rozumné zvážit pokračování profylaxe VTE po propuštění, pokud jsou přítomny vysoce rizikové faktory, jako je snížená pohyblivost nebo významná slabost.68

Tento článek aktualizuje předchozí článek na toto téma od Galioto, et al.14

Zdroje dat: Vyhledávání PubMed bylo dokončeno pomocí klíčových slov hluboká žilní trombóza, profylaxe hluboké žilní trombózy, idiopatická hluboká žilní trombóza, plicní embolie, profylaxe plicní embolie, riziko tromboembolie, tromboembolie nebo žilní tromboembolie. Byly použity údaje z webových stránek American College of Chest Physicians, American Society of Hematology a National Institute for Health and Care Excellence. Epidemiologická data byla čerpána ze zdrojů Center for Disease Control and Prevention. Bylo přezkoumáno shrnutí Essential Evidence Plus, které zahrnovalo klinická pravidla, POEM a recenze Cochrane.

Termíny vyhledávání: leden 2021, duben 2021, listopad 2021 a leden 2022.

Informace o autorech:

Hillary R. Mount, MD, je vedoucí divize rodinného lékařství a docentka na Klinice rodinného a komunitního lékařství na University of Cincinnati (Ohio) College of Medicine.

Megan Rich, MD, MEd, je ředitelkou rezidenčního programu rodinné medicíny a docentkou na katedře rodinné a komunitní medicíny na University of Cincinnati College of Medicine.

Michael S. Putnam, MD, je odborným asistentem na katedře rodinné a komunitní medicíny na University of Cincinnati College of Medicine.

Článek v původním znění:

Am Fam Physician. 2022;105(4):377–385.

Překlad: J. Moravcová

Publikováno se souhlasem AAFP

Chráněno autorským právem

Hillary R. Mount, MD

University of Cincinnati College of Medicine,

Cincinnati, Ohio

Megan Rich, MD, MEd

University of Cincinnati College of Medicine,

Cincinnati, Ohio

Michael S. Putnam, MD

University of Cincinnati College of Medicine,

Cincinnati, Ohio