Úskalí interpretace eGFR pro hodnocení chronického onemocnění ledvin u seniorů a potenciál intervence glifloziny

Pro hodnocení funkce ledvin je v současnosti používán parametr eGFR (odhadnuté glomerulární fitrace), který je vypočten podle vztahu CKD-EPI z aktuální sérové koncentrace kreatininu. Zejména u seniorů se sarkopenií však výsledek neodpovídá hodnotě skutečné glomerulární filtrace. Na tyto limity je třeba myslet při interpretaci výsledku poskytnutého laboratoří, v případě potřeby je nutné využít dalších možností pro přesnější stanovení clearance kreatininu.

Význam stanovení stadia chronického onemocnění ledvin (CKD) u pacientů vyššího věku (a zejména pak u diabetiků) se zvyšuje úměrně skutečnosti, jak se rozšiřují možnosti účinné terapeutické intervence, která prokazatelně snižuje rychlost progrese úbytku glomerulární filtrace. Komplexní intervence prokazatelně tedy oddaluje přechod do „terminálního stadia“, ve kterém je indikováno použití eliminačních metod jako terapie nezbytné k udržení života. Zabránění přechodu do ESRD (terminální stadium renálního onemocnění, nověji užívaná zkratka korelující nové názvosloví ESKD – terminální stadium onemocnění ledvin) má zásadní dopad nejen na kvalitu života pacienta (udržení života je možné pouze s využitím eliminačních metod), ale také na životní prognózu. Ještě v nedávných dobách pouze 20 % pacientů s diabetem v chronickém hemodialyzačním programu přežívalo déle než 5 let. S progredujícím snižováním glomerulární filtrace (GFR) a souběžně se zvyšující se albuminurií se také zvyšuje pravděpodobnost závažné kardiovaskulární příhody, resp. úmrtí. Proto, se zjištěním pozitivního vlivu gliflozinů právě na progresi CKD, je nutné pravidelné vyšetřování parametrů, které umožní posoudit přítomnost či nepřítomnost snížené funkce ledvin, případně efekt terapie.

Kvantifikace eliminační funkce ledvin

Základní funkcí ledvin je eliminace katabolitů (a udržování homeostázy). K zabezpečení této funkce je třeba udržet dostatečnou glomerulární filtraci, což je objem ultrafiltrátu, který vzniká filtrací při průtoku krve glomeruly za časovou jednotku. Glomerulární filtrace je také jinými slovy objem krve, který je za časovou jednotku očištěn od kompletně filtrovatelných sloučenin, které nejsou ani vylučovány, ani vstřebávány v tubulech. GFR nelze zaměňovat s clearance („očišťováním“). Organismus se může zbavit látek i sekrecí v tubulech (v tomto případě by byla clearance vyšší než GFR). Oba procesy mohou, ale nemusí být totožné ve svém výsledku.

Z klinického hlediska je dostatečně validní vyšetření clearance kreatininu, která za běžných podmínek dost přesně koreluje s reálnou hodnotou glomerulární filtrace. Množství kreatininu, které je vyloučeno do moči cestou tubulů, je relativně malé a víceméně konstantní. Pro přesné stanovení clearance kreatininu je však zapotřebí přesný sběr moči (přesnost by měla být v řádu mililitrů/ 24 hodin). Realizace sběru moči s touto přesností u hospitalizovaných nemocných je v běžné klinické praxi poměrně těžce zvládnutelná. U ambulantních pacientů je zase velmi obtěžující požadavek na přesný sběr moči (obvykle 24 hodin, s respektováním nutnosti vyprázdnění močového měchýře na čas), stejně jako potřeba přinést celý objem 24hodinové diurézy (pacient obvykle nemá možnost změřit objem moči s přesností na mililitry). Když kdysi s sebou museli ke kontrole nemocní nosit tři PET lahve, protože doma má málokdo k dispozici odměrný válec, nebylo to často jednoduché.

Úskalí interpretace eGFR pro hodnocení CKD u seniorů

Snaha byla proto derivovat vzorec pro výpočet „odhadnuté“ GFR pouze ze sérové koncentrace kreatininu. Tento princip vychází z korelace přesného měření GFR se sérovým kreatininem ve velkém souboru pacientů. Avšak kromě toho, že vylučování kreatininu není odvozeno pouze od glomerulární filtrace, je využití sérové koncentrace kreatininu zdrojem ještě jedné překážky. Je to totiž tak trochu vedlejší produkt metabolismu, jehož denní produkce závisí na dvou (třech) základních veličinách, kterými je zjednodušeně objem požitého dobrého masa a objem svaloviny (pacienta; resp. rychlosti jejího metabolismu). Tudíž do vzorců byla pro zpřesnění výpovědi vložena i tělesná hmotnost (která alespoň částečně souvisí s objemem svaloviny). Na tomto principu byl postaven výpočet podle Cockcrofta.1 (K výpočtu lze použít např. webový kalkulátor: http://touchcalc.com/calculators/cg).

Době přející racionalizaci a zjednodušení však vzorec, k jehož použití bylo nutné vložit do výpočtu i tělesnou hmotnost, nevyhovoval. Buď musela být hmotnost pacienta vložena do žádanky o laboratorní vyšetření, nebo si výsledek musel lékař vypočítat sám.

Pro usnadnění, a snad s cílem získat informaci o GFR při každém laboratorním vyšetření sérové koncentrace kreatininu, byl definován na základě analýz velkého souboru pacientů vztah podle MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).2 Ten byl pro nepřesnost v oblasti hodnot blízkých normě nahrazen vztahem CKD-EPI. Tuto rovnici publikoval v roce 2009 Levey.3 Byla odvozena na základě dat z 10 studií s celkem 8254 účastníky. Je určena k odhadu glomerulární filtrace ze čtyř proměnných (standardizovaný sérový kreatinin, věk, pohlaví, rasová příslušnost).

Aktuálně je v České republice používán parametr eGFR (odhad glomerulární filtrace) vypočtený právě podle CKD-EPI. eGFR je v současnosti nejlepším klinicky jednoduše a běžně dostupným ukazatelem funkce ledvin. Na základě eGFR (spolu s albuminurií) zařazujeme pacienta do stadia chronického onemocnění ledvin, do rizikových skupin (např. riziko kardiovaskulárních komplikací). Alternativou ekonomicky náročnější je stanovení GFR pomocí sérového cystatinu C.4

Při hodnocení vypočtené eGFR, která obvykle přichází z laboratoře společně se sérovým kreatininem, je třeba vždy pomyslet na uvedené patofyziologické souvislosti a porovnat s klinickým stavem pacienta. Význam komplexního posuzování eGFR získané výpočtem podle CKD-EPI a klinický kontext interpretace výsledku je schematicky znázorněn na obrázku 1. Nezohlednění přítomnosti/ nepřítomnosti sarkopenie (která obvykle koreluje s tělesnou hmotností, resp. BMI) u seniorů může vést k mylnému zhodnocení aktuální očišťovací funkce ledvin se závažnými důsledky pro rozhodování o dalším postupu, resp. terapii.

Podle dat z Diabetologického registru, která jsou aktuálně zpracovávána k publikaci, nebyl vyšetřen sérový kreatinin v roce 2021 pouze u 11 % pacientů ze všech léčených antidiabetiky. Dosažitelnost výsledků je tedy v populaci diabetiků velmi dobrá. Považujeme proto za důležité připomenout i problematiku interpretačních úskalí. A to zejména se znalostí faktu, že téměř 70 % všech diabetiků je ve věku vyšším než 65 let. U seniorů je přitom vysoká prevalence sarkopenie. Ta může být příčinou podhodnocení závažnosti reálně přítomné závažné poruchy funkce ledvin vyjádřené pomocí eGFR a hodnocené výpočtem podle CKD-EPI. U těchto nemocných tak z důvodu podcenění závažnosti stavu může dojít k opomenutí indikace léčby glifloziny, nesprávnému zhodnocení úpravy dávky léčivých látek, které jsou primárně vylučovány ledvinami, či nepatřičnému rozhodování o pravděpodobném kardiovaskulárním riziku. Při naléhavém podezření na možnost, že eGFR podle CKD-EPI neodpovídá ani zdaleka reálné GFR, je vhodné k alternativnímu výpočtu použít vzorec Cockcrofta anebo nelitovat námahy a přesným sběrem moči zjistit reálnou clearance kreatininu.

Potenciál intervence glifloziny ve vztahu k CKD

Význam správné interpretace nabývá důležitosti zejména v kontextu aktuálně schválené indikace intervence CKD (nejen diabetické etiologie) pro dapagliflozin. V této indikaci je také hrazen. Opomenutí využití potenciálu nové skupiny „antidiabetik“ by bylo zahozením možností, které nabízí současná medicína, jež jsme dlouho dobu očekávali. Důležitost je podtržena i řadou důkazů příznivého efektu a bezpečnosti dapagliflozinu, které jsou přehledně shrnuty v českém písemnictví recentně publikovaném v krátkém přehledu.5

Nejdůležitější pro schválení indikace dapagliflozinu k terapii chronického onemocnění ledvin (CKD), jakož i pro definování indikačních omezení byly výsledky studie DAPA-CKD.6 Do studie byli zařazeni pacienti s CKD, které se manifestovalo snížením eGFR (odhadnuté glomerulární filtrace podle CKD-EPI; rozmezí 25–75 ml/min/m², což je v přepočtu 0,41 ml/s/m² až 1,25 ml/s/ m²; tedy hranice se nekryly přesně s rozmezím pro stadia G4–G2) a současně s přítomnou pozitivní albuminurií (UAR; poměr albumin/kreatinin v rozmezí 200–5000 mg/g, v přepočtu 22–565 mg/mmol ([někdy uváděny jednotky g/mol – číselné hodnoty jsou identické]), což odpovídá víceméně stadiu A3, pouze zčásti také A2 (horní hranice 30 mg/mmol/; podle staré, ale kliniky ještě užívané terminologie jsou to nemocní s pozitivní proteinurií, tedy manifestní diabetickou nefropatií).

Z podrobnějších analýz studie DAPA-CKD vyplývá, že výsledek pozitivního vlivu dapagliflozinu u nemocných s CKD je platný bez rozdílu pro pacienty s diabetem i bez diabetu (diabetiky bylo 68 % účastníků), pro nemocné mladší i starší 65 let, pro pacienty s poměrem albumin/kreatinin vyšším i nižším než 100 mg/ mmol, s eGFR nižší i vyšší než 0,75 ml/s/m². Dapagliflozin není náhradou standardní účinné léčby CKD, naopak, jeho význam tkví zejména v superponování jejího efektu; léčbu ACEI (inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu) nebo ARB (blokátory receptorů pro angiotenzin II) mělo téměř 99 % osob. Statiny užívalo 65 % účastníků. Z dalších prespecifikovaných subanalýz a paralelních studií vyplývá, že účinek dapagliflozinu je shodný u pacientů s CKD etiologie diabetické i nediabetické. Dapagliflozin je stejně dobře účinný i u pacientů s CKD stadia G4, v podrobné analýze účinku dapagliflozinu v podskupinách podle rizika definovaného KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) byl přínos terapie prokázán napříč podskupinami. Na klinický efekt dapagliflozinu nemá vliv přítomnost či nepřítomnost kardiovaskulárního onemocnění, podobně nebyl prokázán vliv stupně CKD (G4–G2) na mortalitu. Pozitivní vliv dapagliflozinu na snížení rizika ESRD, kombinovaného ukazatele mortality a hospitalizace pro srdeční selhání byl prokázán i u pacientů s anamnézou srdečního selhání. Analýza poklesu albuminurie prokázala rozdíl efektu dapagliflozinu mezi diabetiky a nediabetiky (u nediabetiků bylo zjištěno poloviční snížení UAR), autoři hodnotí výsledek jako důkaz, že vlastní efekt dapagliflozinu je zprostředkován spíše ovlivněním hemodynamiky glomerulu než ovlivněním albuminurie. V kontextu citovaných výsledků je jistě vhodné připomenout starší subanalýzu studie DECLARE- TIMI 58, která prokázala konzistentní pozitivní a bezpečný efekt dapagliflozinu nejen u diabetiků vyššího věku (≥ 65 let), ale i velmi vysokého věku (≥ 75 let).

Závěr

Příznivý efekt dapagliflozinu (a dalších gliflozinů) považujeme za natolik významný, že v běžné klinické praxi v hodnocení renálních funkcí zejména u seniorů nesmí být opomenuty limity standardních metod. Naopak, ještě více bude nutno akcentovat individuální a komplexní posouzení laboratorních nálezů ve vztahu k aktuálnímu klinickému stavu pacienta.

MUDr. Martina Nováková

Katedra dlouhověkosti (Longevity Studies),

Fakulta humanitních studií Univerzity Karlovy

MUDr. Lucie Břízová

Geriatrická interní klinika 2. LF UK a FN Motol

prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc., MBA

Geriatrická interní klinika 2. LF UK a FN Motol