Inhibitory tyrozinových kináz –  zásadní změna v prognóze chronické myeloidní leukemie

Overview

Chronická myeloidní leukemie (CML) je příkladem nádorového onemocnění, u kterého vedlo odhalení jeho molekulární podstaty k vývoji specifické cílené molekulární léčby, jejímž prvním představitelem je imatinib. Zavedení dalších inhibitorů tyrozinových kináz nilotinibu a dasatinibu do klinické praxe znamenalo nejen převratnou změnu v léčebném přístupu k CML, ale doslova revolučním způsobem zlepšilo také jeho prognózu a kvalitu života. Onemocnění s původně fatální prognózou se u pacientů dia­gnostikovaných v chronické fázi změnilo v onemocnění s očekávaným mediánem přežití odhadovaným na více než 25 let.

Klíčová slova:
chronická myeloidní leukemie –  inhibitory tyrozinových kináz –  imatinib –  dasatinib –  nilotinib

Chronická myeloidní leukemie (CML) je klonální nádorové onemocnění vznikající neoplastickou transformací hemopoetické kmenové buňky, které představuje 15 % všech leukemií, 20– 25 % leukemií v dospělosti a 3– 5 % v dětském věku [1]. Celková incidence je 1– 1,5 nových onemocnění na 100 000 obyvatel za rok s mírnou predispozicí mužů (1,4 : 1). Počet nových onemocnění narůstá s přibývajícím věkem, medián věku při stanovení dia­gnózy je 65 let [2].

CML je vůbec první nádorovou chorobou, u které byla prokázána získaná chromozomová změna, nazvaná podle místa objevu jako Philadelphia (Ph) chromozom. Ph chromozom je výsledkem reciproké translokace mezi chromozomy 9 a 22, při které vzniká fúzní gen BCR‑ ABL. Při translokaci t(9,22) fúzuje větší část genu ABL po zlomení 9. chromozomu s částí zlomeného genu BCR na 22. chromozomu, a vytváří tak chimérický gen BCR‑ ABL, nesoucí vždy část informace obou genů. Ten kóduje protein p210BCR/ ABL, který vykazuje tyrozinkinázovou aktivitu proteinu c‑ ABL. Od c‑ ABL se však významně liší v několikanásobně zvýšené tyrozinkinázové aktivitě a tím, že je autofosforylován, což zabraňuje jeho jakékoliv regulaci. Lokalizací v cytoplazmě je umožněn přístup k substrátům, které díky své vysoké aktivitě s vysokou účinností může fosforylovat, a tím aktivovat. Při vzniku fúzního genu BCR-ABL dochází většinou ke zlomům genů v několika jejich oblastech, vždy výlučně v intronech. V genu ABL je to po obou stranách nebo mezi exony Ia a Ib, zatímco v genu BCR na třech místech, nazývaných M‑ bcr (major), m‑ bcr (minor) a mikro‑bcr (micro). Nejčastějším místem zlomů však jsou 2 introny v oblasti major (M)- bcr, které se také vyskytují u 99 % BCR/ ABL pozitivních CML. Výsledkem jsou pak fúzní geny označované jako b2a2 (dle novější nomenklatury e13- a2) nebo b3a2 (resp. e14- a2). Z hlediska klinického jsou obě tyto varianty rovnocenné a oba kódují stejný protein o hmotnosti 210 kD –  p210^BCR/ ABL [3].

Léčba onemocnění nebyla zpočátku po dobu mnoha desetiletí úspěšná. První zprávy o léčbě CML pocházejí z roku 1885, kdy byl poprvé pacientovi podán za účelem snížení počtu leukocytů roztok, který obsahoval arzen. Poté následovalo ozáření sleziny, ve 2. polovině 20. století léčba cytoredukčními látkami typu busulfan a hy­droxyurea, které sice dokázaly účinně potlačit příznaky nemoci a navodit hematologickou odpověď, ale její trvání bylo limitované, byly tedy léčbou pouze paliativní (obr. 1). Devadesátá léta minulého století byla obdobím, kdy do léčby nastoupil interferon α (IFN α), bio­logický mediátor, glykoprotein s inhibičním účinkem na leukemickou buňku a schopností diferenciačního efektu, obnovení apoptózy, adhezivity kmenové buňky ke stromatu a imunomodulace. Jeho rekombinantní forma byla aplikována subkutánně v dávce 3– 5 miliónů jednotek (UI) denně za pravidelných kontrol hodnot krevního obrazu, bio­chemických parametrů a kvality cytogenetické odpovědi. INF byl schopen navodit kromě hematologické odpovědi u 25– 30 % nemocných také cytogenetickou odpověď, a přežití v chronické fázi onemocnění tak prodloužit na 55– 89 měsíců [4]. Ještě vyšší účinnosti bylo dosahováno při podávání v kombinaci s nízce dávkovaným cytosinarabinosidem. Projevy nežádoucích účinků léčby však vedly k častému redukování dávky, přerušování léčby a z toho plynoucí ztrátě účinnosti.

Alogenní transplantace kmenových buněk krvetvorby (ATKB) byla první kurativní léčbou CML datovanou rokem 1975 a byla v té době indikována a realizována co nejdříve po stanovení dia­gnózy u všech mladších jedinců, kteří měli HLA shodného sourozence nebo nepříbuzného dárce. V současné době je léčbou 2., event. 3. linie po selhání předchozí léčby tyrozinkinázovými inhibitory.

Nové poznatky v molekulární bio­logii a patofyziologii CML pohled na možnosti léčby výrazně změnily. Důležitou oblastí zájmu se stala BCR‑ ABL tyrozinkinázová aktivita a vývoj efektivních inhibitorů tyrozinové kinázy (TKI). Zcela zásadní změnu znamenalo objevení molekuly imatinibu (IM), látky, která představuje léčbu na zcela jiném principu než terapie dosud podávaná a je prvním představitelem skutečně cílené léčby onemocnění [5].

Jedná se o látku, která blokuje funkci proteinu BCR‑ ABL, jenž je produktem fúzního genu BCR‑ ABL. Blokuje proliferaci buněčných linií CML, exprimujících protein BCR‑ ABL a indukuje v nich apoptózu. Působí jako kompetitivní inhibitor vazebného místa BCR‑ ABL pro ATP (obr. 2). Hlavní účinek vazby imatinibu spočívá v blokádě autofosforylace kinázy, zjednodušeně řečeno potlačení klíčového mechanizmu abnormální aktivace signálních drah leukemické buňky. Tento účinný perorální inhibitor TK první generace vstoupil do klinické praxe v roce 2001 na základě velmi přesvědčivých průběžných výsledků klinické studie International Randomised Study of Interferon versus STI‑ 571 (imatinib) (IRIS studie) fáze IIII, ve které na více než 1 000 pacientů s CML v CP nyní již po více než 7 letech sledování jednoznačně prokázala vysokou účinnost léku co do počtu dosažených hematologických a cytogenetických odpovědí (97 % a 88 %) a výrazně se zvýšila také pravděpodobnost dlouhodobého přežívání nemocných a kvalita jejich života [6]. Nicméně i přes vysokou účinnost imatinibu a jeho místo v první linii léčby existuje skupina nemocných, kteří jsou vůči němu rezistentní nebo jej netolerují, a tato léčba je proto u nich neúčinná. Mezi velmi časté důvody rezistence na IM jsou mutace v kinázové doméně BCR‑ ABL a také aktivace na BCR‑ ABL nezávislých signálních drah např. příslušníky rodiny Src kináz. I tyto situace jsme již v současné době schopni řešit, a to změnou léčby za TKI 2. generace, kterými jsou dasatinib a nilotinib [7].

Dasatinib, látka poněkud jiné struktury než imatinib, je selektivní kompetitivní duální (SRC a ABL) inhibitor, inhibující také kinázy Src rodiny. In vitro jde zatím o nejúčinnější blokátor tyrozinové kinázy BCR‑ ABL, 325krát účinnější než IM a 16krát účinnější než nilotinib, další TKI druhé generace. Přežití bez progrese u pacientů v chronické fázi, kde selhala léčba imatinibem, je 80 %, celkové přežití 92 % [8].

Nilotinib je strukturálně podobný imatinibu, s 20– 30krát silnější vazbou k proteinu BCR‑ ABL, účinný také proti většině mutací BCR‑ ABL s výjimkou mutace T315I. Klinické studie potvrdily jeho očekávanou účinnost a toleranci, a stal se tak další významnou alternativou léčby nemocných s CML, u kterých selhala terapie TKI 1. generace imatinibem (tab. 1) [9]. Od konce roku 2012 jej lze podávat také nemocným v první linii.

V současné době jsou již k dispozici také první nadějné výsledky klinických studií fáze III dalších TKI, a to s bosutinibem a ponatinibem, který je také jako jeden z prvních dosud známých TKI účinnou zbraní u nositelů mutace T315I [10].

Novými léčebnými možnosti CML ve fázích klinických studií fáze I, II a preklinického zkoušení jsou např. homoharingtonin (HHT) –  inhibitor proteosyntézy, 4- aza‑ 2’deoxycytidine –  hypometylační látka, inhibitory genové exprese, antisense oligonukleotidy (ASO), mediátory imunitní odpovědi, inhibitory GRB2, farnesyltransferázy (FTIs), vakcinační terapie a další [11].

Závěr

Zavedení inhibitorů tyrozinových kináz do klinické praxe znamenalo zásadní převrat v léčbě CML také v České republice, kde je tato vysoce účinná, ale současně také nákladná léčba realizována v 7 hematoonkologických centrech, vedoucích nejen vlastní léčbu, ale také pravidelnou monitoraci jejího průběhu [12]. Významně se prodloužilo přežití pacientů bez progrese nemoci, celkové přežití, výrazně se zlepšila také kvalita jejich života. Včasné odhalení nemocných, kteří na léčbu první linie nereagují optimálně, a možnost podat léčbu TKI druhé linie znamená pro pacienta v chronické fázi, který optimálně odpověděl na léčbu, pravděpodobnost přežití s odhadem mediánu 25 let a více. Je tedy splněn také další důležitý cíl moderní onkologie, kterým je návrat nemocného zpět do života, rodinného prostředí a zaměstnání, a to s léčbou vedenou efektivně v ambulancích hematoonkologických pracovišť.

MU Dr. Hana Klamová, CSc.

www.uhkt.cz

e‑mail: Hana.Klamova@uhkt.cz

Doručeno do redakce: 1. 5. 2013