Růstový hormon, osa GH-IGF1 a metabolizmus glukózy

Růstový hormon je hormonem předního laloku hypofýzy, který má kromě svých stimulačních účinků na růst řadu dalších fyziologických účinků včetně regulačních vlivů na metabolizmus, přičemž vliv na metabolizmus glukózy patří mezi nejdůležitější. Tento článek shrnuje základní informace o metabolických důsledcích poruch sekrece růstového hormonu a jejich významu pro klinický obraz, diagnostiku a léčbu pacientů.

Klíčová slova:
akromegalie – deficit růstového hormonu – glukóza – IGF1 – metabolizmus – růstový hormon

Úvod

Růstový hormon (GH) je polypeptidový hormon, který se skládá ze 191 aminokyselin a který je syntetizován a uvolňován do oběhu somatotrofními buňkami předního laloku hypofýzy. Hypotézu o jeho pravděpodobné existenci publikoval americký neurochirurg Harvey Cushing ve své monografii The Pituitary Gland v roce 1912 a hovořil v ní o tzv. hormone of growth, jehož primární fyziologickou úlohou je stimulace a kontrola růstu skeletu. Identifikace, izolace a následný rozvoj výzkumu růstového hormonu se však datuje až od počátku 60. let minulého století. Shrnutí tohoto období je publikováno v publikaci M. Rabena z roku 1962 [1]. Sekrece růstového hormonu je přesně a poměrně složitě regulována systémem na úrovni systému hypotalamus-hypofýza s řadou regulačních signálů jak z vyšších etáží centrálního nervového systému, tak z periferních tkání. Hlavním stimulátorem sekrece růstového hormonu (growth hormone – GH) je tzv. somatoliberin (growth hormone releasing hormone – GHRH) a hlavním inhibitorem je tzv. somatostatin (SST či somatotropin release inhibiting factor – SRIF). Základní schéma regulace sekrece GH uvádí schéma.

GH působí na periferní buňky, tkáně a orgány nejen přímo, ale také prostřednictvím tzv. inzulinu podobného růstového faktoru 1 (IGF1), a je hlavním stimulátorem jeho sekrece. Biologická aktivita IGF1 je navíc modulována systémem vazebných proteinů, tzv. insulin-like growth factor binding proteins (IGFBP).

Celý systém GH-IGF1/IGFBP má celou řadu biologických účinků. Tento článek shrnuje základní biologické účinky s důrazem především na metabolické účinky GH a na význam pro klinickou medicínu.

Růstový hormon a jeho biologické účinky

GH vykazuje kromě známých účinků na longitudinální růst řadu dalších účinků a zejména jeho metabolické účinky jsou důležité po celý život jedince, od intrauterinního vývoje až po proces stárnutí. Účinky hypofýzy na metabolizmus byly v experimentech na psech popsány již v roce 1936, metabolické účinky u lidí pak byly poprvé demonstrovány v roce 1958 v experimentech s podáváním suprafyziologických dávek GH pacientům s diabetes mellitus 1. typu [2,3].

V dalším období bylo prokázáno, že infuzní podání vysokých dávek GH zdravým jedincům vede ke snížení vychytávání glukózy tkáněmi, snížení respiračního kvocientu, zvýšení vychytávání volných mastných kyselin (free fatty acids – FFA) a jejich oxidace kosterním svalem. Jedná se o opačné účinky než má inzulin a současné podání inzulinu a GH vede k minimalizaci popsaných změn [4]. Protrahovaná expozice GH vede ke vzniku inzulinové rezistence na úrovni jaterní i svalové, resp. na úrovni periferních tkání, a ke zvýšení oxidace lipidů, a má za následek inhibici aktivity glykogensyntázy a snížení utilizace glukózy ve svalové tkáni [5,6]. Tyto účinky nejsou způsobeny interferencí GH s vazbou inzulinu na inzulinový receptor.

Základním účinkem GH na tukovou tkáň je stimulace lipolýzy a následné zvýšení koncentrací FFA. Jejich oxidace vede i k inhibici glykolýzy a inhibici vychytávání glukózy. Úlohu FFA v alteraci metabolizmu glukózy potvrdily experimenty, ve kterých podání některých antilipolyticky působících látek včetně acipimoxu společně s GH neutralizovalo vznik inzulinové rezistence indukované GH [7]. Molekulární mechanizmus zodpovědný za vznik inzulinové rezistence indukované růstovým hormonem není dosud i přes extenzivní studium detailně popsán.

Působení GH na metabolizmus bílkovin je proteoanabolické a v řadě studií byl prokázán stimulační vliv GH na růst kosterního svalstva. Podání GH vede k retenci dusíku a draslíku, ke zvýšení metabolizmu, zvýšení prokrvení a proteosyntézy v kosterním svalstvu [8].

Růstový hormon je nezbytný i pro metabolizmus kostní tkáně. Dlouhodobý deficit růstového hormonu vede k poklesu kostní hmoty a podávání růstového hormonu pacientům s jeho deficitem vede ke zvýšení kostního obratu a v dlouhodobém časovém horizontu k jeho opětnému nárůstu kostní hmoty [9].

IGF1 a jeho biologické účinky

IGF1 je polypeptid složený ze 70 aminokyselin, který je strukturálně podobný proinzulinu a jeho gen je v lidském genomu lokalizován na dlouhém raménku 12. chromozomu [10]. IGF1 v organizmu působí především na růst a diferenciaci buněk a také na regulaci metabolizmu.

IGF1 má mitogenní potenciál a stimuluje syntézu DNA. Je nutný k postupu buňky z G₁ fáze do dalších fází buněčného cyklu. Je považován za faktor hrající centrální úlohu v regulaci buněčného dělení a růstu a řada dalších růstových faktorů působí prostřednictvím změn v expresi IGF1, jeho receptorů či vazebných proteinů [11]. Dalším důležitým účinkem IGF1 je stimulace buněčné proliferace, která byla prokázána na řadě buněk a buněčných kultur [12]. Byla též popsána schopnost IGF1 oddálit buněčnou smrt [13].

IGF1 ovlivňuje diferenciaci řady buněk. Bylo to prokázáno např. u myoblastů, osteoklastů, osteoblastů, chondrocytů, neuronů a adipocytů [14].

IGF1 dále ovlivňuje funkci buněk a tkání, např. stimuluje produkci a sekreci hormonů v buňkách zona granulosa ovarií [15], v buňkách kůry nadledvin stimuluje expresi receptoru pro adrenokortikotropní hormon (ACTH), a tedy zvyšuje stupeň stimulace kůry nadledvin ACTH [16].

Kromě uvedených účinků vykazuje IGF1 též významné účinky na metabolizmus prakticky všech základních živin. Podání IGF1 způsobuje hypoglykemii závislou na výši podané dávky, která je způsobena především stimulací vychytávání glukózy v kosterních svalech, tukové tkáni a v menší míře i v dalších tkáních. Děje se tak především stimulací receptoru pro IGF1 typu 1 a částečně i stimulací receptoru pro inzulin. Podání IGF1 dále snižuje jaterní glukoneogenezu a zvyšuje inzulinovou senzitivitu [17] a také ovlivňuje sekreci kontraregulačních hormonů, snižuje sérovou hladinu somatotropního hormonu (STH) a glukagonu a zvyšuje hladiny katecholaminů. Na metabolizmus bílkovin působí IGF1 anabolicky. V metabolizmu tuků vede podání IGF1 k poklesu hladiny ketolátek v séru, poklesu hladiny volných mastných kyselin a triacylglycerolů [18].

Akromegalie a změny metabolizmu

Akromegalie je vzácné onemocnění způsobené autonomní nadprodukcí GH v dospělosti po ukončení longitudinálního růstu. Jedná se o onemocnění vzácné s odhadovanou incidencí 3–4 nové případy na 1 000 000 obyvatel a 1 rok a prevalencí 40–80 případů na 1 000 000 obyvatel. Klinické příznaky jsou způsobeny působením nadměrných koncentrací růstového hormonu na buňky, tkáně a orgány lidského těla. Na rozvoji klinického obrazu se kromě nadprodukce GH podílí i nadprodukce IGF1 [19,20]. Klinický obraz akromegalie je velmi komplexní a je shrnutý v tab. 1 [21].

K metabolickým projevům akromegalie patří především porucha glukózové tolerance až diabetes mellitus, které jsou způsobeny zvýšenými koncentracemi GH a kromě výše popsaných mechanizmů se na nich může podílet řada dalších patogenetických mechanizmů [22]. Diabetes mellitus léčebně ovlivňujeme obdobně jako diabetes mellitus 2. typu a jejich společným jmenovatelem je inzulinová rezistence, která se promptně snižuje s klesající koncentrací GH v důsledku léčby akromegalie jak chirurgické, tak medikamentózní. Jedinou výjimkou je léčba akromegalie multiligandovým somatostatinovým analogem pasireotidem, která může vést i ke zhoršení glukózové tolerance a kontroly diabetes mellitus [23]. Porucha glukózové tolerance a přímé účinky GH a IGF1 na kardiovaskulární systém se podílejí na významně zvýšené kardiovaskulární morbiditě a mortalitě pacientů s akromegalií.

K dalším metabolickým projevům akromegalie patří hypertriglyceridemie. Poměr aktivní a tukové tělesné hmoty se obvykle mění ve prospěch aktivní tělesné hmoty. U části pacientů se může vyskytovat hyperkalcemie a hyperkalciurie.

Deficit růstového hormonu v dospělosti a změny metabolizmu

Klinické příznaky deficitu růstového hormonu v dospělosti (growth hormone deficiency in adults – GHDA) jsou způsobeny sníženou produkcí a sníženými koncentracemi GH a jeho sníženým působením na buňky, tkáně a orgány lidského těla dospělého jedince po ukončení longitudinálního růstu. Klinické projevy GHDA jsou komplexní a jsou shrnuty v tab. 2 [24].

Metabolické projevy GHDA jsou podstatnou součástí jeho klinického obrazu a jsou zodpovědné z velké části za zvýšenou morbiditu a mortalitu pacientů. Patří mezi ně porucha glukózové tolerance. Mění se tělesné složení s nárůstem tukové tělesné hmoty, především viscerální, na úkor aktivní tělesné hmoty. Dalším důsledkem jsou změny spektra lipidů ve smyslu více aterogenního spektra lipidů. Právě metabolické změny u pacientů s GHDA se podstatnou měrou podílejí na jejich celkově zvýšené morbiditě a mortalitě, a to především díky zvýšenému kardiovaskulárnímu riziku. Další klinicky významnou metabolickou změnou u GHDA je pokles denzity kostního minerálu až rozvoj osteopenie a osteoporózy. Popsané klinické příznaky a zejména metabolické změny jsou důvodem pro dnes již rutinně používanou hormonální substituční léčbu pacientů pomocí lidského rekombinantního GH. Substituční léčba vede ke snížení inzulinové rezistence a snížení prevalence diabetes mellitus, snížení kardiovaskulárního rizika a projevů předčasné aterosklerózy, a tím k úpravě morbidity a mortality a očekávané doby života [25,26]. K substituční léčbě jsou indikováni pacienti s prokázaným těžkým deficitem růstového hormonu v dospělosti.

prof. MUDr. Michal Kršek, CSc.

michal.krsek@fnkv.cz

II. interní klinika 3. LF UK a FN Královské Vinohrady, Praha

www.fnkv.cz

Doručeno do redakce 14. 8. 2016

Přijato po recenzi 10. 10. 2016