Terapie inzulinem glargin v režimu bazál/bolus v klinické praxi: observační neintervenční multicentrický projekt LINDA (Lantus in daily practice – safety and efficacy in basal bolus regimen)

Overview

Cíl práce:
Zhodnotit bezpečnost a účinnost léčby bazálním inzulinem glargin v režimu bazál/bolus v podmínkách běžné klinické praxe v České republice.

Soubor a metodika:
Projekt LINDA byl neintervenční, multicentrický (n = 255), národní observační projekt, který probíhal v podmínkách běžné klinické praxe. Do sledování bylo zařazeno celkem 4 998 pacientů s diabetes mellitus 1. a 2. typu (DM1T, DM2T) s převážně inzulinovou terapií (99,7 %), po následném zahájení léčby inzulinem glargin v režimu bazál/bolus. Pacienti byli sledováni po dobu 6 měsíců od zahájení této terapie. Primárním cílem projektu bylo sledování četnosti výskytu závažných hypoglykemických příhod při léčbě bazálním inzulinovým analogem glargin (Lantus^®) v podmínkách běžné klinické praxe. Sekundárními sledovanými parametry byla změna glykovaného hemoglobinu (HbA_1c), glykemie nalačno (FPG), změna tělesné hmotnosti, změna dávek inzulinu, změna počtu hypoglykemických příhod ve srovnání s předchozí léčbou a sledování četnosti nežádoucích účinků.

Výsledky:
Závažné hypoglykemie byly pozorovány během léčby inzulinem glargin u 0,8 % pacientů. Při srovnání výskytu hypoglykemií s předchozí terapií bylo prokázáno klinicky a statisticky významné snížení jejich četnosti. Procento pacientů s hypoglykemickou příhodou (17,6 %), závažnou (0,8 %) a závažnou noční hypoglykemií (0,3 %) bylo za poslední měsíc léčby s inzulinem glargin v režimu bazál/bolus konzistentně menší ve srovnání s posledním měsícem léčby před zahájením této terapie (42,5 %; 17,6 %; 13,8 % pacientů). U pacientů s DM1T došlo k poklesu všech hypoglykemií z hodnoty 37,80 ± 15,95 příhod/pacient/rok na 8,76 ± 4,38 příhod/pacient/rok (p < 0,001), závažných hypoglykemií z hodnoty 5,64 ± 3,27 příhod/pacient/rok na 0,0396 ± 0,012 příhod/pacient/rok (p < 0,001) a závažných nočních hypoglykemií z hodnoty 3,84 ± 2,04 příhod/pacient/rok na 0,0096 ± 0,003 příhod/pacient/rok (p < 0,001). U pacientů s DM2T poklesla četnost všech hypoglykemií z hodnoty 12,48 ± 7,57 příhod/pacient/rok na 1,68 ± 0,78 příhod/pacient/rok (p < 0,001), závažných hypoglykemií z hodnoty 2,04 ± 0,94 příhod/pacient/rok na 0,0132 ± 0,005 příhod/pacient/rok (p < 0,001) a závažných nočních hypoglykemií z hodnoty 1,32 ± 0,77 příhod/pacient/rok na 0,0048 ± 0,0008 příhod/pacient/rok (p < 0,001). Bylo prokázáno statisticky významné zlepšení metabolické kompenzace při užití inzulinu glargin. U DM1T došlo ke snížení hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA_1c) z hodnoty 7,74 ± 1,71 % na 6,43 ± 1,39 % (∆ -1,31 ± 0,32 %; p < 0,001) a u DM2T z hodnoty 8,13 ± 1,56 % na 6,72 ± 1,40 % (∆ -1,41 ± 0,28 %; p < 0,001). Statisticky významně (p < 0,001) se zvýšil počet pacientů s hodnotami HbA_1c < 5,4 %. Statisticky významný byl také pokles glykemie nalačno (FBG) a hodnot 6bodového glykemického profilu, a to u obou typů diabetu (p < 0,001). Změna terapie a následná léčba inzulinem glargin byla lékaři a pacienty vnímána pozitivně.

Závěr:
Za podmínek běžné klinické praxe zahájení léčby inzulinem glargin v režimu bazál/bolus u pacientů s předchozí inzulinovou terapií vedlo ke snížení četnosti výskytu hypoglykemických příhod včetně závažných a závažných nočních hypoglykemií a ke zlepšení metabolické kompenzace pacientů s diabetem (snížení glykovaného hemoglobinu, glykemie nalačno a hodnot 6bodového glykemického profilu). Byla zaznamenána větší spokojenost se stávající léčbou ze strany pacientů a lékařů.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – inzulin glargin- observační projekt – režim bazál/bolus

Úvod

Inzulin glargin je dlouhodobě účinkující analog inzulinu s bezvrcholovým průběhem efektu a nízkou intraindividuální variabilitou. Podle metaanalýz je u pacientů s diabetes mellitus 1. typu (DM1T) převod z NPH inzulinu (neutral protamine Hagedorn insuline) na dlouhodobě účinkující analoga následován mírným zlepšením kompenzace a snížením rizika hypoglykemie [1,2]. Obdobné výsledky přinášejí studie realizované u pacientů s diabetes mellitus 2. typu (DM2T) [1–7].

Výhody inzulinu glargin vyniknou v kombinacích s krátkodobě účinnými analogy, v nichž vzájemná kombinace umožní přiblížit se principům fyziologické inzulinové produkce. Plného využití pak lze dosáhnout za podmínek titrace obou inzulinů. Studie AT.LANTUS přinesla důkaz o významu aktivní spolupráce pacienta s DM2T při léčbě inzulinem [8]. Prokázala, že pokud je pacient podrobně edukován a je-li mu dána možnost upravovat si dávku bazálního inzulinu (inzulin glargin) podle aktuální glykemie nalačno, může dosáhnout i lepší kompenzace diabetu bez zvýšení rizika závažných hypoglykemií než při úpravě dávky vedené lékařem.

Studie ORIGIN stanovila dlouhodobý kardiovaskulární bezpečnostní profil inzulinu glargin [9,10]. Léčba inzulinem glargin vedená k cílové glykemii nalačno v časných stadiích diabetu nevedla k navýšení makroangiopatických komplikací či případů rakoviny, a to vše s minimálním nárůstem hmotnosti. Další analýzy studie ORIGIN prokázaly benefit z časné inzulinové léčby u nemocných s HbA_1c ≥ 6,4 % (46,4 mmol/mol) ve smyslu snížení rizika mikrovaskulárních komplikací [11]. Zda časná inzulinoterapie povede ke snížení kardiovaskulárního rizika, musíme vyčkat výsledků follow-up studie ORIGIN (ORIGINALE).

Ze všech výše uvedených důvodů se jeví inzulin glargin jako vhodný inzulin pro většinu pacientů s DM1 a DM2T.

Soubor a metody

Projekt LINDA byl neintervenční, multicentrický, národní observační projekt, na kterém spolupracovalo 255 diabetologů z celého území České republiky.

Hlavním cílem práce bylo sledování četnosti výskytu závažných hypoglykemických příhod při léčbě bazálním inzulinovým analogem glargin (Lantus^®) v podmínkách běžné klinické praxe v České republice u pacientů s DM1T a DM2T léčených v režimu bazál/bolus. Hlavní sekundární cíle zahrnovaly srovnání výskytu hypoglykemických příhod za období 4 týdnů před zahájením léčby inzulinem glargin s obdobím 4 týdnů před kontrolou při léčbě inzulinem glargin, sledování změn parametrů kompenzace diabetu (HbA_1c, glykemie nalačno, glykemický profil, hmotnost, dávky inzulinů) a sledování nežádoucích účinků během léčby.

Délka sledování byla stanovena na 6 měsíců od zahájení terapie inzulinem glargin. Lékaři zaznamenávali údaje při zařazení pacientů do projektu a dále v nejbližším termínu po 6 měsících od zahájení léčby inzulinem glargin. Údaje byly získány retrospektivně výpisem dat ze zdravotní dokumentace pacienta a následujícím prospektivním sledováním. Hodnocení spokojenosti s léčbou inzulinem glargin lékařem bylo hodnoceno pomocí 6stupňové škály jako „mnohem lepší, lepší, stejné, horší, mnohem horší a nelze hodnotit“ z hlediska bezpečnosti a účinnosti na konci sledování. Spokojenost pacientů s léčbou byla zaznamenána lékařem na základě rozhovoru s pacientem a k jejímu hodnocení byla použita stejná 6stupňová škála. Shromažďovány byly pouze výsledky vyšetření prováděných v rámci standardních terapeutických postupů. Každý pacient před zahájením sběru dat podepsal informovaný souhlas.

Hypoglykemická příhoda byla definována jako událost s charakteristickými příznaky hypoglykemie, které ustoupily po jídle nebo po perorálním podání cukru, a byla potvrzena měřením glykemie < 3 mmol/l, nebo jako asymptomatická hypoglykemie potvrzená měřením glykemie < 3 mmol/l. Jako závažná hypoglykemická příhoda byla definována událost s charakteristickými příznaky hypoglykemie, jejíž zvládnutí vyžadovalo asistenci jiné osoby, a byla spojena s hladinou glykemie < 3 mmol/l nebo s ústupem příznaků po perorálním příjmu jídla nebo nitrožilní aplikaci glukózy nebo po aplikaci glukagonu. Jako noční závažná hypoglykemie byla definována závažná hypoglykemická událost, která se vyskytla v čase spánku pacienta od večerního ulehnutí k rannímu vstávání a splňovala kritéria závažné hypoglykemické příhody.

Ke statistickému vyhodnocení byl použit program NCSS 2004. Výsledky jsou prezentovány jako průměrné hodnoty ± směrodatná odchylka.

Projekt byl v souladu s Českou legislativou ohlášen před svým zahájením Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (SÚKL).

Výsledky

Do projektu bylo zařazeno celkem 4 998 pacientů s diabetem, u kterých byla zahájena léčba inzulinem glargin v režimu bazál/bolus. Ve 40,3 % se jednalo o pacienty s DM1T a v 59,7 % o pacienty s DM2T.

Výskyt hypoglykemických příhod a účinnost byly hodnoceny u skupiny 4 819 pacientů, kteří splnili kritéria pro zařazení do projektu a kteří byli sledováni po dobu 6 měsíců. Výskyt nežádoucích účinků byl hodnocen u všech pacientů zařazených do projektu.

Základní údaje o hodnoceném souboru shrnuje tab. 1. Průměrná doba trvání diabetu byla při zahájení léčby inzulinem glargin u pacientů s DM1T 14,72 ± 10,90 roku a u pacientů s DM2T 12,57 ± 6,64 roku (p < 0,001). Při vstupu do projektu byly u pacientů s DM1T zaznamenány nižší průměrné hodnoty HbA_1c a glykemie nalačno než u pacientů s DM2T (p < 0,001). Mikrovaskulární komplikace udávalo 54,08 % pacientů s DM1T a 66,63 % pacientů s DM2T, makrovaskulární komplikace pak 14,06 % pacientů s DM1T a 37,7 % pacientů s DM2T. V obou případech byl rozdíl ve výskytu komplikací diabetu statisticky významný (p < 0,001).

Před zahájením léčby inzulinem glargin bylo již 99,65 % pacientů léčeno inzulinem (n = 4 802), a to obvykle v intenzifikovaném inzulinovém režimu (n = 4 395, tj. 91,2 %). Bazální inzulin byl v 60,9 % pacientům aplikován 1krát denně a ve 36 % aplikován 2krát denně. V 87,23 % byl pacientům aplikován střednědobě působící inzulin typu NPH a ve 4,81 % inzulinový analog detemir. Jako prandiální inzulin byl aplikován 3 143 pacientům (tj. 65,22 %) humánní inzulin (RHI) a 1 525 pacientům (tj. 31,65 %) krátkodobě působící inzulinová analoga. Premixovaným inzulinem bylo léčeno 5,62 % pacientů.

Průměrná dávka inzulinu glargin byla při zahájení terapie u pacientů s DM1T 19,24 ± 7,84 U a u pacientů s DM2T 23,37 ± 9,58 U. Rozdíl průměrných dávek mezi jednotlivými typy diabetu byl statisticky významný (p < 0,001).

U 97,82 % pacientů (n = 4 714) byla zahájena aplikace inzulinu glargin 1krát denně, u 2,18 % pacientů 2krát denně.

Hypoglykemie

Během 6měsíčního sledování při terapii inzulinem glargin v režimu bazál/bolus se závažné hypoglykemie vyskytly celkem u 0,81 % pacientů (1,31 % pacientů s DM1T a 0,46 % pacientů s DM2T).

Při porovnání s jejich výskytem při předchozí terapii a při léčbě s inzulinem glargin došlo ke klinicky i statisticky významnému snížení jejich četnosti, a to jak při vyjádření v počtu příhod na pacienta a rok léčby, tak i při vyjádření v počtu osob (%) se zaznamenanou hypoglykemickou příhodou.

Při předchozí léčbě zaznamenalo v posledních 4 týdnech terapie hypoglykemickou příhodu 42,5 % pacientů; závažnou hypoglykemii 17,4 % pacientů a závažnou noční hypoglykemii 13,8 % pacientů. V posledních 4 týdnech terapie inzulinem glargin zaznamenalo hypoglykemii 17,6 % pacientů; závažnou hypoglykemii 0,8 % pacientů a závažnou noční hypoglykemii jen 0,3 % pacientů.

Během léčby došlo k výraznému snížení četnosti všech hypoglykemických příhod, a to o 79,77 %. Výskyt všech hypoglykemií v přepočtu na pacienta/rok se snížil u pacientů s DM1T z 37,80 ± 15,95 příhody/pacient/rok na 8,76 ± 4,38 příhody/pacient/rok (p < 0,001) a u pacientů s DM2T z 12,48 ± 7,57 příhody/pacient/rok na 1,68 ± 0,78 příhody/pacient/rok (p < 0,001).

U pacientů s DM1T došlo ke snížení závažných hypoglykemií z 5,64 ± 3,27 příhody/pacient/rok na 0,0396 ± 0,012 příhody/pacient/rok (p < 0,001) a u pacientů s DM2T z 2,04 ± 0,94 příhody/pacient/rok na 0,0132 ± 0,005 příhody/pacient/rok (p < 0,001). U závažných nočních hypoglykemií došlo ke snížení jejich výskytu u pacientů s DM1T z 3,84 ± 2,04 příhody/pacient/rok na 0,0096 ± 0,003 příhody/pacient/rok (p < 0,001) a u pacientů s DM2T z 1,32 ± 0,77 příhody/pacient/rok na 0,0048 ± 0,0008 příhody/pacient/rok (p < 0,001). Výskyt hypoglykemií v přepočtu na pacienta/rok je uveden v tab. 2.

Metabolická kompenzace

Po 6měsíční terapii inzulinem glargin v režimu bazál/bolus došlo k výraznému poklesu HbA_1c. U DM1T se snížil HbA_1c z 7,74 ± 1,71 % na 6,43 ± 1,39 % (∆ -1,31 ± 0,32 %; p < 0,001) a u pacientů s DM2T poklesl HbA_1c z 8,13 ± 1,56 % na 6,72 ± 1,40 (∆ -1,41 ± 0,28 %; p < 0,001). Změny HbA_1c znázorňuje graf 1.

Statisticky významně (p < 0,001) se zvýšil na konci sledování počet pacientů, kteří dosáhli doporučených cílových hodnot HbA_1c pro kompenzaci diabetu dle ADA/EASD, tzn. HbA_1c < 5,4 %. Hodnoty HbA_1c < 5,4 % dosahovalo při zařazení do projektu pouze 6,73 % pacientů s DM1T a 2,13 % pacientů s DM2T. Po změně terapie cílové hodnoty HbA_1c < 5,4 % dosáhlo 25,67 % pacientů s DM1T a 17,31 % pacientů s DM2T.

Statisticky významný byl i pokles glykemie nalačno (FBG – fasting blood glucose). U pacientů s DM1T došlo k poklesu FBG o 2,34 ± 2,51 mmol/l na hodnotu 6,83 ± 2,11 mmol/l (p < 0,001) a u pacientů s DM2T o 2,81 ± 3,12 mmol/l na hodnotu 7,68 ± 2,14 mmol/l (p < 0,001). Změny FPG jsou uvedeny v tab. 3.

K výraznému poklesu došlo nejen u glykemie nalačno (p < 0,001), ale i u všech hodnot 6bodového glykemického profilu (graf 2 a 3). Tyto poklesy byly statisticky významné u obou typů diabetu (p < 0,001).

Tělesná hmotnost a BMI

Údaje o tělesné hmotnosti pacientů před zahájením aplikace inzulinu glargin byly dostupné pro 98,5 % hodnocených pacientů. U pacientů s DM1T došlo během 6 měsíců k mírnému zvýšení průměrné hmotnosti o 0,12 kg a u pacientů s DM2T byl zaznamenán průměrný pokles hmotnosti o 0,41 kg. Uvedené změny byly statisticky významné (p < 0,001) jak u pacientů s DM1T, tak u pacientů s DM2T.

Změny hmotnosti nevedly ke statisticky významné změně BMI během sledování.

Dávka inzulinu

Celková denní dávka inzulinu se během 6měsíčního sledování u pacientů s DM1T zvýšila ze 49,96 ± 17,21 IU na 52,06 ± 14,91 IU (p < 0,001). U pacientů s DM2T se celková denní dávka inzulinu naopak snížila z 62,36 ± 23,32 IU na 61,52 ± 18,01 IU (p < 0,001). Během sledování se mírně zvýšil podíl bazálního inzulinu v celkové denní dávce inzulinu ze 40,5 % na 42,0 %. Zároveň se zvýšil počet pacientů, kterým byl na konci sledování aplikován prandiální inzulinový analog (59,4 %) a poklesl počet pacientů s humánním prandiálním inzulinem (40,6 %).

Průměrná dávka bazálního analoga glargin byla na konci sledování u pacientů s DM1T 21,01 ± 8,41 U (zvýšení průměrné dávky inzulinu glargin během sledování o 1,77 U) a u pacientů s DM2T 26,45 ± 10,37 U (zvýšení průměrné dávky inzulinu glargin během sledování o 3,08 U). Vývoj dávek aplikovaných inzulinů během sledování je uvádí graf 4.

Nežádoucí účinky

Během 6měsíčního sledování byly u pacientů zaznamenány 3 nežádoucí účinky. Jeden účinek byl hodnocen jako závažný. Jednalo se o závažnou hypoglykemickou příhodu u pacienta s DM1T, která vznikla pravděpodobně v důsledku porušení dietních návyků. Zbylé 2 účinky byly hodnoceny jako nezávažné a očekávané (mírná alergická reakce a váhový přírůstek).

Hodnocení léčby

Změna terapie a následná léčba inzulinem glargin byla lékaři a pacienty vnímána pozitivně. Lékaři označili léčbu inzulinu glargin z hlediska bezpečnosti jako mnohem lepší a lepší u 92,93 % pacientů a z hlediska účinnosti pak jako mnohem lepší a lepší u 94,94 % pacientů ve srovnání s předchozí léčbou. 96,05 % pacientů označilo svoji spokojenost s léčbou inzulinem glargin jako mnohem lepší a lepší.

Diskuse

Neintervenční observační projekt LINDA přináší výsledky, které dokumentují účinnost a bezpečnostní profil inzulinu glargin. Data byla získána sledováním téměř 5 000 nemocných za podmínek běžné klinické praxe, což činí projekt dosud nejrozsáhlejším svého druhu.

U pacientů s předchozí inzulinovou terapií převážně inzulinem NPH v režimu bazál/bolus (91,2 %) po změně bazálního inzulinu na bazální analog glargin došlo k významnému zlepšení metabolické kompenzace současně s významným snížením výskytu hypoglykemických příhod oproti předchozímu období, a to u obou typů diabetu. K výraznému snížení výskytu došlo jak u všech hypoglykemií (o 77 %), tak i u závažných a závažných nočních hypoglykemií. Hypoglykemie jistě představují největší překážku k dosažení uspokojivé metabolické kompenzace diabetu. Výsledky našeho sledování jsou v souladu s výsledky klinických studií, které prokazují snížení rizika hypoglykemických příhod s inzulinem glargin při srovnání s NPH inzulinem, a to především v nočních hodinách [1–4], i s výsledky observačních projektů realizovaných s inzulinem glargin [12,13]. Výše uvedené potvrzuje výhody bezvrcholového působení inzulinu glargin, protože u tohoto inzulinu můžeme titrovat dávku. Během léčby inzulinem glargin došlo k poklesu FBG a současně celého 6bodového glykemického profilu pacientů. Toto pozorování dokumentuje princip teorie tzv. fix fasting first/treat to target, podle něhož klesají vyšší hodnoty glykemií během dne, neboť jsou jen relativním navýšením v důsledku ranní hyperglykemie [14]. Statisticky významný pokles hodnot HbA_1c u DM1T (-1,31%) i u DM2T (-1,41%) je v souladu s řadou publikovaných klinických studií, v nichž byl inzulin glargin srovnáván s NPH inzulinem [12,15–20]. Procento nemocných, kteří dosáhli cílového HbA_1c < 5,4 % – DM1T (25,67 %) a DM2T (17,31 %) – je v porovnání s ostatními studiemi spíše nižší [20], což může být důsledkem nízkých konečných dávek inzulinu. U DM1T došlo k navýšení glarginu pouze o 1,77 U, u DM2T o 3,08 U, přičemž celková denní dávka u DM1T mírně stoupla (současně také více nemocných s HbA_1c < 5,4 % než u DM2T), u DM2T celková denní dávka inzulinu dokonce klesla. Pro porovnání uveďme průměrné dávky inzulinu glargin v klinických studiích: DM2T 41–68 U [14,21–23], DM1T 29,6 u ve studii ATLANTUS [24].

Plného využití potenciálu dlouhodobě účinných analog, a to zejména v terapii DM1T, lze dosáhnout v kombinaci s analogy krátkodobě účinnými. U většiny pacientů by měla být celková denní dávka inzulinu rozdělena přibližně v poměru 1 : 1 mezi bolusový a bazální inzulin, což odpovídá fyziologické sekreci inzulinu (50 % bazální sekrece, 50 % sekrece postprandiální). Vysoké dávky prandiálního inzulinu (s cílem snížit preprandiální glykemie) mohou vést k rozkolísanosti a nestabilitě glykemických profilů. Naopak nízké dávky dlouhodobého inzulinového analoga nemohou zajistit dosažení požadovaných glykemií nalačno. V projektu LINDA se podařilo navýšit poměr bazálního inzulinu ze 40,5 % na 42,0 % a také více pacientů bylo na konci sledování léčeno krátkodobými inzulinovými analogy (59,4 % pacientů). Tento vývoj je v souladu s výše uvedenými principy.

Při zlepšení metabolické kompenzace bychom očekávali vzestup tělesné hmotnosti. Během sledování v projektu LINDA došlo k mírnému, nicméně statisticky významnému snížení hmotnosti v celém souboru pacientů (-0,22 kg). Pokles hmotnosti byl nejvíce vyjádřen u pacientů s DM2T (-0,41 kg), u pacientů s DM1T došlo k mírnému nárůstu hmotnosti (+0,12 kg). Změny hmotnosti se v průřezu klinickými studiemi různí: nacházíme výsledky hmotnostně neutrální [20,25], pozitivní [22,23] i negativní [26,27]. Během 6letého sledování ve studii ORIGIN přibrali pacienti v aktivní větvi (terapie inzulinem glargin) 1,6 kg (na rozdíl od standardní větvě, v níž nemocní zredukovali svoji hmotnost 0,5 kg) [28]. Léčba inzulinem glargin byla pozitivně vnímána jak lékaři, tak pacienty. Tento výsledek je v souladu s výsledky klinických studií, v nichž byl inzulin glargin srovnáván s NPH inzulinem [17,29] či s léčbou jinými léčebnými režimy [30]. Tento moment je zásadní pro akceptování terapeutických cílů a léčebných režimů pacientem a zajištění dlouhodobé kompliance pacientů s lékařem. Souhrnně lze léčbu inzulinem glargin v režimu bazál/bolus v tomto projektu hodnotit jako efektivní terapii. Celkově nízký výskyt nežádoucích účinků je v souladu s výsledky z obdobných observačních projektů z klinické praxe [31,32].

Závěr

Minimální výskyt nežádoucích účinků a prokazatelně nižší zatížení nemocných rizikem hypoglykemie při současném zlepšení HbA_1c včetně minimálního ovlivnění tělesné hmotnosti, které byly zjištěny v observačním projektu LINDA, potvrzují, že inzulin glargin je v běžné klinické praxi efektivním inzulinem pro náhradu bazální sekrece inzulinu u nemocných s DM1T i DM2T.

Projekt byl sponzorován společností Sanofi-Aventis, s.r.o. Česká republika.

Prohlášení o střetu zájmů

D. Janíčková Žďárská obdržela honorář za přednáškovou činnost od společnosti Sanofi-Aventis, Johnson a Johnson, MSD. J. Brož obdržel honorář za přednáškovou činnost od společnosti Sanofi-Aventis. B. Křivská je zaměstnancem společnosti Sanofi-Aventis. Z. Rušavý obdržel honorář za konzultační a přednáškovou činnost od společností Sanofi-Aventis, Novartis, NovoNordisk, Eli Lilly, Astra Zeneca, Johnson a Johnson, Jansen Cilag, MSD, Merk. M. Kvapil obdržel honorář za konzultační a přednáškovou činnost od společností NovoNordisk, Sanofi-Aventis, Novartis, Eli Lilly, Astra Zeneca, ZAT, Johnson a Johnson, Takeda, Jansen Cilag, MSD, Merck.

MUDr. Denisa Janíčková Žďárská

denisa.janickova.zdarska@email.cz

Interní klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha

www.fnmotol.cz

Doručeno do redakce 25. 6. 2014

Přijato po recenzi 17. 7. 2014