Léčba roztroušené sklerózy mozkomíšní

ÚVOD

Roztroušenou sklerózou (RS) trpí odhadem 2,8 milionů lidí po celém světě. Průměrná prevalence RS v Evropě činí 142 případů na 100 tisíc obyvatel, přičemž v některých regionech severní Evropy a Severní Ameriky se toto číslo pohybuje i nad 200 případů na 100 tisíc obyvatel (12). V České republice, kde žije přibližně 10,7 milionu obyvatel, se odhaduje počet pacientů s RS na 22 000–25 000 (5). Významným zdrojem dat o těchto pacientech je registr ReMuS, který zaznamenává informace přibližně u 85 % této populace (10).

V patogenezi RS hrají klíčovou roli mechanismy zánětu, demyelinizace a neurodegenerace, jejichž podíl se mění v závislosti na průběhu nemoci a věku pacienta

(2). Diagnóza RS se stanovuje na základě McDonaldových kritérií (11), která zohledňují klinické symptomy, magneticko-rezonanční nálezy lézí bílé hmoty mozku a míchy a přítomnost intratekální oligoklonální syntézy imunoglobulinů v mozkomíšním moku.

RS se obvykle začíná projevovat mezi 20. a 40. rokem života a postihuje ženy přibližně 2–4krát častěji než muže. Může se však objevit v dětství, adolescenci i ve starším věku. Jedná se o nejčastější příčinu invalidity u mladých dospělých, přičemž nemoc může značně ovlivnit jak osobní, tak profesní život pacientů. Prognóza RS je nejistá, a pacienti tak čelí nepředvídatelnému průběhu nemoci s různým stupněm fyzické invalidity, kognitivního postižení a únavy (9).

ORGANIZACE PÉČE O PACIENTY S ROZTROUŠENOU SKLERÓZOU V ČESKÉ REPUBLICE

V České republice je pro pacienty s RS zřízeno celkem 15 center vysoce specializované péče, lidově nazývaných„RS Center“ (tab. 1). Jedná se o specializovaná centra, která se zaměřují na komplexní diagnostiku, léčbu a dlouhodobé sledování pacientů s RS a dalšími demyelinizačními onemocněními, jako je neuromyelitis optica (Devicova nemoc) a nemocemi jejího širšího spektra (neuromyelitis optica spectrum disorder – NMOSD), MOGAD (myelin oligodendrocyte glycoprotein antibody-associated disease, onemocnění spojené s protilátkami proti MOG, myelinovému oligodendrocytovému glycoproteinu) a dalšími vzácnými nemocemi. Jejich hlavním cílem je poskytovat pacientům specializovanou a individuálně přizpůsobenou péči. U pacientů v pozdních stadiích roztroušené sklerózy s těžkými poruchami hybnosti zajišťuje symptomatickou terapii nejbližší neurologická ambulance. Na léčbě se zároveň podílí praktický lékař, který má v komplexní péči nezastupitelnou roli. V pokročilé fázi nemoci nemusí být péče o pacienta zvládnutelná v domácím prostředí. V případě klinické indikace je pacient hospitalizován na lůžku následné péče, v ostatních případech je umístěn do zařízení sociální péče. Neurolog by měl pacienta pravidelně sledovat v intervalech 3–6 měsíců (8).

FORMY ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Roztroušená skleróza mozkomíšní se nejčastěji projevuje atakami, vzplanutími, relapsy, které jsou následovány obdobími klidu, remisemi. V takovém případě se jedná o relabující-remitující formu (RR-RS), která postihuje asi 85 % pacientů s RS (6). Každá RR-RS přechází přirozeným průběhem po několika letech (8, 10, 15, 20 letech) do takzvané sekundárně-progresivní RS (SP-RS), kdy ubývají ataky a u pacienta nastupuje pozvolná progrese neurologického deficitu a disability. V patogenezi dochází k vyčerpání schopnosti remyelinizace axonů a začínají převládat mechanismy neurodegenerace. Tento přechod je pozvolný a nelze jej přesně časově stanovit. Zbylých 15 % pacientů trpí tzv. primárně-progresivní formou RS (PP-RS), kdy dochází od počátku nemoci k pozvolné progresi neurologického deficitu a nárůstu disability bez atak, nebo i s atakami – tato forma je někdy nazývaná relabující-progredující RS (RP-RS). U 1–3 % pacientů probíhá RS maligně s časnou invalidizací (6). Patogeneze RS je složitější, nicméně pro účely praktického lékařství je dle mého názoru tento model, dělení a chápání RS naprosto dostačující.

S RS souvisejí ještě další dva termíny, a sice klinicky izolovaný syndrom (CIS) a radiologicky izolovaný syndrom (RIS). CIS je klinická jednotka, kdy pacient prodělal první ataku, někdy též označovanou jako první demyelinizační příhodu, ale nejsou u něj naplněna diagnostická kritéria RS-RR. Důležité je, že pacient s touto diagnózou může být léčen biologickou léčbou. RIS znamená, že pacient má na magnetické rezonanci (MR) mozku a/nebo míchy obraz odpovídající změnám při RS, ale nemá žádné příznaky nemoci (8).

Tab. 1 Seznam RS center v České republice

PRVNÍ PROJEVY ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

První projevy RR-RS čekejme u pacientů mezi 20. až 40. rokem věku, častěji u žen. Příznaky zpravidla trvají v řádu desítek hodin, několika dní až týdnů a mají progredující charakter. Jedná se nejčastěji o senzitivní projevy (parestezie, dysestezie, algodynie), svalové slabosti (parézy), kdy si pacienti stěžují např. na progredující oslabení jemné motoriky rukou, slabosti jedné či obou dolních končetin při chůzi (po nějaké době chůze pacient začne zakopávat). Dalšími projevy úvodu nemoci bývají poruchy zraku, častá je retrobulbární neuritida, kdy si pacient stěžuje na poruchu visu na jednom oku, poruchu barvocitu a bolesti za okem, subjektivně popisuje zamlžené vidění (1). Dalšími očními projevy bývá dvojité vidění, diplopie, způsobená poruchou inervace okohybných svalů. V případě očních příznaků je doporučeno pacienta odeslat nejprve k očnímu lékaři. Především v případě podezření na retrobulbární neuritidu doporučuji pacienta odeslat v statimovém režimu na oční pohotovost. Včasné zahájení léčby ataky snižuje riziko trvalého poškození zraku. Další neurologické projevy jako poruchy vyprazdňování a další vegetativní poruchy nebo kognitivní poruchy se vyskytují jako první příznak RS vzácně. Často se první projevy RS manifestují po prodělané infekci, fyzické či psychické zátěži.

V případě primárně progresivní RS se bude nejpravděpodobněji jednat o muže mezi 30. až 50. rokem věku a jeho hlavním symptomem bude pomalu progredující paraparéza dolních končetin. Subjektivně si bude stěžovat na zhoršování chůze, zkrácení dosahu chůze. Bohužel někdy bývají mylně tyto obtíže dávány do souvislosti s bolestmi zad, vertebrogenními algickými stavy, což může vést k prodlení stanovení diagnózy.

Zajímavým zjištěním z posledních let je, že pacienti, u kterých se vyvine RS, před jejími prvními projevy častěji navštěvují praktické lékaře a pohotovosti s různými obtížemi. Pět let před prvními projevy RS vyhledávají 5krát častěji lékařské ošetření než běžná populace s potížemi, jako jsou únava, bolest, migrény, fibromyalgie, poruchy spánku a anemie (7). V odborných kruzích se začíná hovořit o tzv. prodromálním stadiu RS.

MÍRA POSTIŽENÍ U ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Pro posouzení stupně invalidity u pacientů s roztroušenou sklerózou se používá škála EDSS (Expanded Disability Status Scale). Škála hodnotí postižení v osmi funkčních systémech: pyramidový systém (slabost, spasticita), mozečkový systém (koordinace, třes), mozkový kmen (oční pohyby, řeč, polykání), senzorický systém (citlivost, parestezie), střevní a močový systém, zrakový systém, mentální funkce (paměť, koncentrace), chůzi a mobilitu.

• EDSS < 4,0 – Pacienti mají plnou schopnost chůze, jsou schopni ujít více než 500 m bez pomoci.
• EDSS 4,0–6,5 – Stupeň postižení je hodnocen kombinací funkčních systémů a schopnosti chůze.
• EDSS 6,5–9,5 – Hodnocení je založeno výhradně na chůzi, typu potřebné pomůcky nebo schopnosti používat vozík.

LÉČBA ROZTROUŠENÉ SKLERÓZY

Léčbu RS můžeme rozdělit do několika kategorií, například na farmakologickou a nefarmakologickou, kam patří rehabilitace (fyzioterapie, ergoterapie, logopedie, lázeňská péče a další), péče o psychickou pohodu a duševní zdraví (péče psychologa, psychiatra), doporučena je pravidelná fyzická aktivita, správná výživa, suplementace vitaminu D a další.

Farmakologickou léčbu můžeme rozdělit na symptomatickou a chorobu-modifikující (DMD – disease-modyfiyng drugs, biologickou léčbu), která je vázána na RS centra.

Symptomaticky léčíme ve spolupráci s praktickými lékaři a příslušnými specialisty bolest, spasticitu, poruchy vyprazdňování, depresi, únavu, kognitivní poruchy a další.

LÉČBA ATAKY

Ataka je akutní stav, jedná se o nové nebo výrazně zhoršené neurologické příznaky, které trvají nejméně 24 hodin a nejsou způsobeny infekcí, horečkou nebo jiným vnějším faktorem. Léčba ataky roztroušené sklerózy spočívá v podání methylprednisolonu v dávce 3 až 5 g během 3–10 dnů intravenózně. V případě nedostatečného efektu lze léčbu po 2 týdnech opakovat nebo přejít na výměnnou plazmaferézu (pět až sedm cyklů ob den, s odstraněním 1–1,5 plazmatického objemu) či imunoadsorpci. V případě těžké ataky, výrazně invalidizující, je indikována výměnná plazmaferéza ihned. Podávání intravenózních imunoglobulinů již v léčbě ataky RS není indikováno (6).

LÉČBA MODIFIKUJÍCÍ PRŮBĚH NEMOCI

Kauzální léčba RS neexistuje, přesto lze farmakologicky ovlivnit průběh nemoci pomocí biologické léčby. Tato léčba je v ČR vázaná výhradně na RS centra. Cílem biologické léčby je snížit výskyt atak a celkově zpomalit průběh onemocnění. Tato dlouhodobá léčba je označována také jako terapie DMD (disease modifying drugs, léky modifikující průběh onemocnění). Léčba by měla být zahájena co nejdříve při stanovení diagnózy RS. V současnosti je ze zákona stanovena časová lhůta zahájení léčby 4 týdny od konzultace specialisty neurologa, který potvrdí diagnózu a léčbu indikuje (8).

Biologickou léčbu RR-RS můžeme rozdělit na prvoa druholiniovou. Toto dělení vychází z úhradových kritérií zdravotních pojišťoven. Zjednodušeně by se dalo říct, že prvoliniová léčba je méně účinná, zato má méně závažných nežádoucích účinků a dá se pacientovi nasadit po první atace, tedy ve fázi klinicky izolovaného syndromu. Druholiniová léčba je účinnější, může mít však závažnější nežádoucí účinky. Management léčby byl v ČR v minulosti dlouhodobě tzv. eskalační, tedy pacientům byl nasazen lék provoliniový a při selhání terapie se eskalovalo na lék druholiniový. Nicméně pacientů stabilních na provoliniových preparátech je asi jen 1⁄3. Z tohoto pohledu jsou 2⁄3 pacientů v případě eskalační terapie od počátku léčeny neadekvátně prvoliniovými léky. Z tohoto důvodu je nyní možné pacienty, kteří mají tzv. negativní prognostické markery, nasadit na některé preparáty druholiniové léčby hned v úvodu nemoci. V současné době se spíš než prvoa druholinové preparáty používá označení preparáty se střední účinností (platform therapy) a preparáty s vysokou účinnosti (high efficacy therapy – HET). Dnes se tedy snažíme pacienty po první atace s negativními prognostickými markery začít léčit preparáty HET. Negativní prognostické markery definují klinické projevy i paraklinická vyšetření (např. přítomnost míšních a infratentoriálních lézí na MR).

Léky se střední účinností – platform therapy

Jedná se o injekční preparáty interferony (interferon beta 1a, interferon beta 1b, pegylovaný interferon beta 1a), injekční glatiramer acetát a dále p.o. teriflunomid.

V případě interferonů je třeba prevence chřipkového syndromu, doporučuje se podávání nesteroidních antirevmatik (např. ibuprofen, paracetamol), lokální reakce po injekci lze zmírnit chlazením místa vpichu, lokálními kortikosteroidy a správnou injekční technikou. Opatrnost je nutná u pacientů s těžkou depresí a autoimunitním postižením štítné žlázy. Pravidelně je nutné sledovat jaterní testy a krevní obraz – každé 3 měsíce v 1. roce léčby, poté každých 6 měsíců. Léčbu lze bezpečně pokračovat i během těhotenství a laktace. Teriflunomid je perorální preparát v tabletové formě, užívá se 1krát denně, blokuje syntézu pyrimidinů a při plánování těhotenství je nutná vymývací kúra nebo 2letý odstup od poslední dávky. Jeho výhodou je p.o. podání a absence nežádoucích účinků souvisejících s injekčním podáním.

Léky s vysokou účinností – high efficacy therapy (HET)

U pacientů s relaps-remitentní roztroušenou sklerózou s vysokou aktivitou se používají léky ze skupiny HET. Jedná se o preparáty: fingolimod, ozanimod, ponesimod, dimetyl fumarát a o něco účinnější natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab, ofatumumab a kladribin.

Ozanimod a ponesimod snižují počet lymfocytů v krvi tím, že je zadržují v lymfatických uzlinách. Vyžadují pravidelné sledování srdečního rytmu, očního a kožního stavu. Fingolimod má podobný mechanismus účinku, též snižuje počet lymfocytů, při zahájení vyžaduje pečlivější monitoring srdečního rytmu. Dimethyl fumarát se podává perorálně a může způsobit zarudnutí obličeje či zažívací obtíže; při závažné lymfopenii je nutné léčbu přerušit. U těchto léků se v různé míře doporučuje monitorace hladiny lymfocytů a dalších parametrů k minimalizaci nežádoucích účinků.

Pro pacienty s velmi vysokou aktivitou RS se využívají léky natalizumab, alemtuzumab, ocrelizumab, ofatumumab, kladribin a fingolimod. Natalizumab se podává infuzně nebo subkutánně a vyžaduje pravidelné sledování kvůli riziku progresivní multifokální leukoencefalopatie (PML). Alemtuzumab se aplikuje ve dvou ročních cyklech a je spojen s rizikem autoimunitních onemocnění a infekcí. Ocrelizumab a ofatumumab jsou monoklonální protilátky proti CD20 antigenu na povrchu lymfocytů a vyžadují načasování podání s ohledem na imunitní odpověď. Kladribin je podáván v cyklech podle tělesné hmotnosti. Při všech těchto léčbách je nutné individuální posouzení přínosů a rizik, včetně plánování gravidity.

LÉČBA PROGRESIVNÍCH FOREM

V současné době máme možnost léčit biologickou léčbou i PP-SR a SP-RS. Pro každou z těchto variant je v České republice dostupný jeden preparát. Pro PP-RS se jedná o ocrelizumab, stejný preparát pro léčbu RR-RS (viz výše) a pro SP-RS o ponesimod, modulátor S1P receptoru, velmi podobný výše uvedeným preparátům fingolimodu, siponimodu a ozanimodu.

OČKOVÁNÍ A ROZTROUŠENÁ SKLERÓZA

Stejně jako u jiných autoimunitních onemocnění může očkování u roztroušené sklerózy aktivovat zánětlivý proces. Zvláštní opatrnost je nutná zejména u živých vakcín, které mohou představovat riziko pro pacienty s touto diagnózou. Vakcinace proti pneumokoku a chřipce je obecně doporučena, avšak je třeba se vyhnout živé intranazální vakcíně proti chřipce. Očkování proti tetanu je považováno za bezpečné a není spojeno s negativním vlivem na průběh onemocnění. Před přeočkováním proti tetanu doporučujeme nejprve provést odběr protilátek, přeočkovat v případě jejich nízkého titru. Očkování proti černému kašli je taktéž doporučováno. U pacientů se zvýšeným rizikem nákazy lze zvážit očkování proti klíšťové encefalitidě, vždy však s přihlédnutím k individuálnímu zdravotnímu stavu a aktuální terapii. Některé DMD preparáty, např. zaměřené proti CD20 antigenu lymfocytů (ocrelizumab, ofatumumab), mohou zmírnit efekt očkování (3). Doporučuje se očkování u pacientů s RS konzultovat s ošetřujícím lékařem v RS centru.