Prognostický význam elevace funkčních jaterních testů u akutních koronárních syndromů s manifestním srdečním selháním

Overview

Úvod:
Prognostický význam laboratorních parametrů asociovaných s postižením jater byl prokázán v mnoha studiích, nicméně jen málo prací sleduje prediktivní vliv jaterních enzymů u akutních koronárních syndromů (AKS). Cílem naší práce bylo zjistit prognostický vliv abnormalit funkčních jaterních testů u pacientů hospitalizovaných pro AKS s manifestním srdečním selháním.

Metodika a výsledky:
Z celkového souboru 8 818 pacientů v registru AHEAD (Acute Heart Failure Database) bylo vybráno 359 pacientů s dia­gnózou AKS a dostupnými hodnotami aspartátaminotransferázy (AST), alaninaminotransferázy (ALT), alkalické fosfatázy (ALP) a gamaglutamyltransferázy (GGT). Výskyt abnormálních hodnot zkoumaných laboratorních parametrů v našem souboru byl následující –⁠ AST u 71,3 %, ALT u 55,2 %, ALP u 11,7 % a GGT u 31,8 % pacientů. S krátkodobou (30denní) celkovou mortalitou byly významně asociovány abnormální hodnoty AST a ALT, zatímco dlouhodobou celkovou mortalitu signifikantně ovlivňovaly abnormality AST, ALP a GGT.

Závěr:
I přes vývoj moderních bio­markerů myokardiální ischemie zůstává role funkčních jaterních testů díky jejich snadné proveditelnosti a cenové dostupnosti v dia­gnostice infarktu myokardu nezastupitelná. Jak však naznačují výsledky naší studie, neméně důležitý je i jejich prediktivní význam.

Klíčová slova:
jaterní testy –⁠ akutní srdeční selhání –⁠ infarkt myokardu –⁠ prognóza

Úvod

Prognostický význam laboratorních parametrů asociovaných s postižením jater u pacientů se srdečním selháním byl prokázán v mnoha studiích, nicméně jen málo prací sleduje prediktivní význam funkčních jaterních testů u akutních koronárních syndromů (AKS), které se podílí až na 51 % nově dia­gnostikovaných případů akutního srdečního selhání [1]. Dominantními ukazateli nepříznivé prognózy u akutního dekompenzovaného srdečního selhání jsou především jaterní transaminázy –⁠ aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) [2]. Naproti tomu u pacientů s chronickým srdečním selháním se uplatňují převážně abnormality sérového bilirubinu a jaterních enzymů cholestatického typu –⁠ alkalické fosfatázy (ALP) a gamaglutamyltransferázy (GGT) [3 –⁠ 5].

Cílem naší práce bylo zjistit prevalenci a prognostický vliv abnormalit funkčních jaterních testů u pacientů hospitalizovaných pro AKS se srdečním selháním ve stadiích Killip II –⁠ IV (mírným srdečním selháním, plicním edémem a kardiogenním šokem).

Soubor pacientů a metody

Provedli jsme subanalýzu dat z rozsáhlého českého registru akutního srdečního selhání AHEAD (Acute Heart Failure Database). Metodika zadávání pacientských dat do registru a technické aspekty jejich zpracování byly publikovány již dříve [1,6 –⁠ 11].

Od prosince 2004 do konce října 2012 byly do registru vloženy údaje o 8 818 pacientech hospitalizovaných pro akutní srdeční selhání. Z nich byli při přijetí vybráni pacienti s dia­gnózou AKS a dostupnými hodnotami AST, ALT, ALP a GGT. Krevní odběry byly získány bezprostředně po přijetí do nemocnice nebo nalačno druhý den po přijetí. Za abnormální byly považovány hodnoty přesahující horní limit normy (HLN) laboratoře daného centra. Informace o celkové mortalitě byly poskytnuty Ústavem zdravotnických informací a statistiky České republiky (ÚZIS ČR Praha).

Statistická analýza byla provedena v Institutu bio­statistiky a analýz Lékařské a Přírodovědecké fakulty Masarykovy univerzity za použití softwaru SPSS 21.0.0 (Statistical Package for Social Sciences). Kategoriální proměnné byly charakterizovány absolutní a relativní četností jejich kategorií, spojité proměnné byly popsány mediánem s 5% a 95% kvantilem jako ukazatelem rozsahu dat. K testování významnosti rozdílů byl u binárních proměnných použit Fisherův exaktní test, u katego­riálních proměnných chí ‑⁠ kvadrát test maximální věrohodnosti a u spojitých proměnných Mann‑Whitney U test. Pro analýzu přežití pacientů v závislosti na přítomnosti abnormalit jaterních testů byla použita Kaplan ‑⁠ Meierova metoda, následné srovnání celkové mortality jednotlivých zkoumaných skupin bylo provedeno prostřednictvím Log‑Rank testu. Pro popis krátkodobé mortality byl aplikován poměr šancí (OR –⁠ Odds Ratio) s 95% intervaly spolehlivosti (95% CI –⁠ Confidence Interval). Za statisticky významný byl považován rozdíl na hladině významnosti α = 0,05.

Výsledky

Z celkového souboru 8 818 pacientů v registru AHEAD bylo vybráno 359 pacientů s dia­gnózou AKS při přijetí a dostupnými hodnotami AST, ALT, ALP a GGT. Celkem 228 pacientů mělo akutní infarkt myokardu s elevacemi ST úseků (STEMI) a 131 pacientů bez elevací ST úseků (NSTEMI). Průměrná doba sledování byla 24 měsíců (0 –⁠ 80 měsíců).

Tab. 1 ukazuje základní charakteristiku souboru. Průměrný věk pacientů byl 74 let, v souboru převažovali muži (64,9 %). Pacienti se STEMI byli mladší, měli nižší hodnoty krevního tlaku a méně často se u nich vyskytovalo de novo srdeční selhání. Pacienti s NSTEMI byli naopak starší, v anamnéze měli vyšší podíl hypertenze, diabetu a dyslipidemie. Co se týče manifestace srdečního selhání, ve skupině se STEMI byl vyšší podíl pacientů s kardiogenním šokem (Killip IV), zatímco u pacientů s NSTEMI byl častější plicní edém (Killip III).

Výskyt abnormálních hodnot zkoumaných laboratorních parametrů v našem souboru byl následující –⁠ AST u 71,3 %, ALT u 55,2 %, ALP u 11,7 % a GGT u 31,8 % pacientů. Elevace jaterních transamináz byly signifikantně častější a vyšší u STEMI, u obstrukčních jaterních enzymů jsme zásadní rozdíl mezi STEMI a NSTEMI neprokázali (tab. 2 a 3). Abnormality AST i ALT při přijetí byly statisticky významně asociovány s krátkodobou (30denní) celkovou mortalitou, kdežto obstrukční jaterní enzymy na krátkodobou mortalitu v našem souboru vliv neměly (tab. 4). Dlouhodobou (až šestiletou) celkovou mortalitu ovlivňovaly všechny sledované laboratorní parametry, z nichž statisticky signifikantní vztah byl prokázán u AST, ALP a GGT (obr. 1).

Diskuze

AST jako dia­gnostický marker akutního infarktu myokardu je známa již od 50. let minulého století, v pozdějším období ji nahradily specifičtější parametry –⁠ kreatinkináza, její MB frakce, laktátdehydrogenáza (poměr izoenzymů LD1/ LD2) a dnes nejčastěji používané srdeční troponiny I a T [12,13]. S rozvojem modernějších bio­markerů myokar­diálního poškození význam AST v dia­gnostice akutního infarktu myokardu poklesl, ukazuje se však, že neméně důležitá je i její prognostická hodnota. Zajímavý je také samotný vliv ALT jakožto klíčového enzymu v dia­gnostice nealkoholické jaterní steatózy (Nonalcoholic Fatty Liver Disease –⁠ NAFLD) na vznik kardiovaskulárních onemocnění. Právě NAFLD je v dnešní době v západních zemích nejčastější příčinou zvýšení jaterních enzymů, je významně asociována s kardiálními rizikovými faktory jako obezitou, diabetem a dyslipidemií, navíc již její samotná přítomnost představuje nezávislý rizikový faktor kardiovaskulární morbidity i mortality [14,15].

Prognostický význam jaterních transamináz u pacientů s AKS potvrdili již Lazzeri et al, kteří na souboru 1 000 pacientů se STEMI prokázali, že abnormální hodnoty AST i ALT významně predikují mortalitu v průběhu pobytu pacientů na koronární jednotce intenzivní péče [16]. Také Lofthusova práce na 1 903 pacientech se STEMI potvrdila vliv hodnot AST a ALT na 30denní přežívání pacientů [17]. Tento prediktivní vliv jaterních transamináz na krátkodobou celkovou mortalitu byl prokázán rovněž v naší studii, přičemž AST zůstala signifikantním prediktorem i mortality dlouhodobé. Role abnormální hodnoty ALT v dlouhodobé prognóze je sporná. Ze subanalýzy Framinghamské studie (Framingham Heart Study, FHS) zahrnující až 2 812 pacientů vyplývá, že nejen patologické, ale i normální hodnoty ALT představují zvýšené riziko metabolického syndromu, diabetu a kardiovaskulárních onemocnění. Paradoxně ale sérové hodnoty AST a ALT souvislost s dlouhodobou mortalitou ve FHS neměly [18]. Podobné výsledky přinesla také studie Koehlera et al, která na populaci 5 186 pacientů starších 55 let prokázala překvapivou asociaci nízkých hodnot AST a ALT s vyšším rizikem celkové mortality [19]. Objasnění role AST i ALT v predikci celkové mortality si tak bezesporu zasluhuje další studie.

Z enzymů cholestatického typu sehrává důležitou roli v predikci kardiovaskulární morbidity a mortality GGT, která byla signifikantně asociována s dlouhodobou celkovou mortalitou také v našem souboru pacientů. Recentní pohled na GGT, v minulosti známou jako ukazatel nadměrné konzumace alkoholu, přestavuje její možný vliv na mediaci aterosklerózy [20 –⁠ 22]. Tyto výsledky podporují i klinické studie, jako kupříkladu rozsáhlá epidemiologická studie Ruttmanna et al, která prokázala nezávislý prediktivní vliv GGT na kardiovaskulární mortalitu v 17letém sledování až 163 944 pacientů [23]. Význam GGT u kardiovaskulární mortality potvrdily i další studie zkoumající pacienty s preexistující ischemickou chorobou srdeční [24,25]. GGT jakožto marker oxidativního stresu má však prognostický význam i u zdánlivě zdravé populace –⁠ dle práce Meisingera et al zahrnující iniciální kohortu studie MONICA (MONItoring trends and determinants on CArdiovascular diseases –⁠ 1 878 pacientů) je GGT nezávislým prediktorem vzniku akutních koronárních příhod u zdravých mužů [26]. Role ALP v prognóze je ve srovnání s GGT méně probádaná, nicméně výsledky recentních studií naznačují její možný význam v predikci celkové mortality, který jsme potvrdili i v našem souboru pacientů [19,27].

Závěry

I přes vývoj moderních bio­markerů myokardiální ischemie zůstává role funkčních jaterních testů v dia­gnostice a zejména prognóze infarktu myokardu díky jejich cenové dostupnosti a snadné proveditelnosti nezastoupitelná. V našem souboru pacientů s AKS a manifestním srdečním selháním byla typickým nálezem elevace jaterních trans­amináz, přičemž abnormality AST a ALT byly častější u STEMI než NSTEMI. Oba tyto laboratorní parametry byly významně asociovány s krátkodobou celkovou mortalitou. Hodnoty funkčních jaterních testů také ovlivňovaly dlouhodobou celkovou mortalitu (statisticky signifikantně AST, ALP a GGT).

Limitace

V naší subanalýze byla zastoupena pouze populace pacientů léčených na kardiologických odděleních, nebyli zahrnuti pacienti hospitalizovaní na anesteziologicko‑resuscitačních odděleních. Co se týče laboratorních parametrů, byly hodnoceny jednorázově naměřené parametry v rámci vstupního vyšetření, do analýzy nebylo zahrnuto kontrolní vyšetření v průběhu hospitalizace, taktéž nebyla zohledňována potenciálně hepatotoxická medikace nebo abúzus alkoholu v anamnéze. Nebyla prováděna imunologická a sérologická vyšetření k vyloučení jiných příčin hepatopatie. Ve finální analýze navíc nebylo možné zohlednit rozsah infarktu myokardu z důvodu rozdílných markerů myokardiální ischemie používaných napříč centry.

Poděkování

Za spolupráci na výzkumu děkujeme lékařům z center participujících na registru AHEAD: Fakultní nemocnice Brno: Roman Miklík, Marian Felšöci, Kateřina Hořáková, Ondřej Ludka; Všeobecná fakultní nemocnice, Praha: Aleš Linhart, Jan Bělohlávek; Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Praha: Petr Vidimský, Filip Roháč, Richard Fojt; Nemocnice na Homolce, Praha: Filip Málek; Fakultní nemocnice Olomouc: Marian Fedorco, Jan Václavík, David Vindiš; Krajská nemocnice T. Bati, Zlín: Čestmír Čihalík, Zdeněk Coufal, Petr Hrdý, Stanislava Peňásová, Miroslav Bambuch; Nemocnice Havlíčkův Brod: Josef Málek, Ladislava Málková; Nemocnice ve Frýdku ‑⁠ Místku: Ludmila Pohludová, Kamil Zeman.

Podpořeno grantem IGA 9880 -⁠ 3 MZ, grantem MSM0021622402 MŠMT a projektem European Regional Development Fund –⁠ projekt Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně a ICRC (No.CZ.1.05/ 1.1.00/ 02.0123).

Doručeno do redakce: 22. 1. 2014

Přijato po recenzi: 3. 2. 2014

MUDr. Klaudia Vyskočilová

www.fnusa.cz

klaudia.vyskocilova@fnusa.cz