Osteoporóza: koho, kdy a jak léčit?

Overview

Osteoporóza je chronickým onemocněním masového výskytu a osteoporotické zlomeniny jsou závažným zdravotně-ekonomickým problémem. Měření množství kostního minerálu (BMD), které se osvědčilo při osteodenzitometrické diagnostice onemocnění podle doporučení WHO z roku 1994, nepostačuje pro klinické rozhodování koho a jak léčit. Přesnější posouzení individuálního rizika zlomeniny by bylo možné na základě hodnocení nejen množství, ale také kvality kostní hmoty a jejího uspořádání. Předpokladem toho jsou však nákladná, technicky náročná a často invazivní vyšetření. V praxi výhodnějším kompromisem je rozhodování o vhodnosti léčby podle absolutního rizika zlomeniny u daného pacienta na základě změřené hodnoty BMD a klinicky dostupných faktorů, nezávislých na BMD (pohlaví, věk, prodělaná zlomenina, zlomenina kyčle u rodičů, užívání glukokortikoidů, revmatoidní artritida, sekundární příčiny osteoporózy, kouření, abúzus alkoholu, případně zrychlený úbytek kostní hmoty). Moderní režimy antikatabolické (antiresorpční) léčby umožňují zachovat nejenom mikroarchitekturu, ale u většiny pacientů také přiměřenou obnovu kostní hmoty. Avšak i při účinné antiresorpční léčbě se riziko zlomenin s věkem dále zvyšuje, byť pomaleji. S věkem totiž klesá novotvorba organické kostní hmoty. Potřebnou aktivitu osteoblastů mohou obnovit osteoanabolické léky, které zvyšují objem nové zdravé kostní hmoty. Tím se zlepšuje kvalita a architektura kosti, klesá riziko nových obratlových i neobratlových zlomenin, ubývá bolesti zad a zlepšuje se v mnoha ohledech kvalita života nemocných. Trvání osteoanabolické léčby je časově omezeno. Aby se předešlo zvyšování rizika zlomenin po vysazení léčby, je nejvýhodnějším kompromisem anabolická a antikatabolická léčba v sekvenčním režimu. Při volbě léku je vhodné individuálně zvažovat příčiny úbytku kostní hmoty a očekávaný přínos léčby (mechanismus, jakým ovlivňuje stav kostní hmoty, její bezpečnost a účinnost). Antikatabolické léky jsou vhodné zejména při zvýšené osteoresorpci. Stimulace novotvorby kosti osteoanabolickou terapií je výhodná při involuční a glukokortikoidy indukované osteoporóze a pokud uchování kostní hmoty a její architektury antikatabolickými léky nepostačuje k účinnému snížení vysokého absolutního rizika zlomenin.

Klíčová slova:
aminobisfosfonáty, osteoporóza, riziko, teriparatid, zlomeniny.

Úvod

Osteoporóza je systémovým metabolickým onemocněním skeletu charakterizovaným poruchou mechanické odolnosti kosti a v důsledku toho zvýšeným rizikem zlomenin. Mechanická odolnost kosti je podmíněna jednak množstvím a kvalitou kostního minerálu a organické matrix, jednak prostorovým uspořádáním kostní hmoty, tedy zejména mikroarchitekturou a makroarchitekturou kosti (1). Onemocnění postihuje zpravidla celý skelet, ale nemá výraznější charakteristické klinické symptomy. Osteoporotické zlomeniny vznikají spontánně nebo při nepřiměřeně malém úrazu. I když je diagnóza onemocnění osteoporózou založena na kvantitativním měření denzity kostního minerálu (BMD), která nejlépe vypovídá o mechanické síle kostní hmoty, klinický význam osteoporózy je dán zlomeninami, podmíněnými tímto chronickým onemocněním. Osteoporóza (hodnocená měřením BMD) je tedy rizikovým faktorem zlomenin podobně, jako je hypertenze (hodnocená měřením krevního tlaku) rizikovým faktorem iktu.

Rozsah problému osteoporózy

Osteoporóza je u lidí nejčastějším kostním onemocněním. V Evropě trpí osteoporózou 6 % mužů a 21 % žen ve věku 50–84 let. V České republice je osteoporózou postiženo kolem 400 000 žen a 200 000 mužů (2), tedy podobně jako v jiných evropských zemích (5–6 % obyvatel). Ve věku 50–59 let trpí onemocněním 4 % žen, ve věku 60–69 let 8 % žen, ve věku 70–79 let 25 % žen a mezi 80–89 lety 48 % žen. Zrychlený úbytek kostní hmoty po menopauze spolu s menším objemem kostí a delší střední délkou života vysvětluje třikrát vyšší prevalenci osteoporózy a zlomenin u žen než u mužů. Je však třeba zdůraznit, že údaje o prevalenci onemocnění závisejí na definici (při jakém množství kostní hmoty je osteoporóza diagnostikována), na metodě měření množství kostního minerálu a jaká je referenční skupina, na měřeném místě skeletu, na počtu měřených míst skeletu a vyšetřované populaci.

Nejvýznamnějšími osteoporotickými frakturami jsou zlomeniny obratlů, distálního předloktí, proximálního humeru a zlomeniny v oblasti kyčle, dále zlomeniny pánve, žeber, tibie a distálního femoru. Pravděpodobnost prodělat během dalšího života zlomeninu v oblasti kyčle je u padesátiletých českých žen 17 %, u mužů 4 %. Do jednoho roku od zlomeniny kyčle utrpí 2,5 % pacientů kontralaterální zlomeninu, do 5 let je to 8,2 % pacientů. Pravděpodobnost prodělat během dalšího života zlomeninu distálního předloktí je v Evropě u padesátiletých žen 20,8 % a u mužů 4,6 %. Pro klinickou zlomeninu obratle je tato pravděpodobnost 15,1 %, resp. 8,3 %, pro zlomeninu proximálního humeru 12,9 %, resp. 4,9 %, pro kteroukoliv z těchto fraktur 46,4 %, resp. 22,4 % (3).

Podle údajů ÚZIS utrpělo v roce 2007 v České republice pertrochanterickou zlomeninu a zlomeninu krčku femoru 11375 osob (3898 mužů a 8888 žen). Počet hospitalizací pro tyto diagnózy (20 020) byl obdobný jak v předchozích letech. Pro klinicky dokumentovanou zlomeninu obratle bylo hospitalizováno přes 9 000 osob. Počet morfometricky zjistitelných zlomenin obratlů lze odhadnut na více než 50 000 (2). Průměrná ošetřovací doba byla po zlomenině krčku femoru (16,2 dne) dvojnásobná v porovnání s dobou po zlomenině obratle, akutním infarktu myokardu nebo při zhoubném nádorovém onemocnění prsu (9,6, 6,3 a 8,2 dne). V porovnání s těmito diagnózami byla celková ošetřovací doba po zlomenině krčku femoru výrazně delší (graf 1). Osteoporotických zlomenin v populaci přibývá s prodlužující se střední délkou života a zvyšujícím se počtem osob starších 75 let. Podobná incidence fraktur jako v České republice je uváděna pro většinu evropských zemí, vyšší je ve Skandinávii.

Po zlomenině v oblasti kyčle je třetina postižených osob je trvale invalidizována, 40 % pacientů potřebuje dopomoc při chůzi a 80 % při obstarávání běžných denních potřeb. Čtvrtina pacientů potřebuje dlouhodobou ústavní péči. V západoevropských zemích se na léčení této zlomeniny u jednoho pacienta vynaloží 8346 až 9907 Euro. K tomu přistupuje odhad hodnoty kvality života za rok (v 70 letech v přepočtu kolem 500 000 Kč). V České republice nejsou v současné době údaje o nákladech známy.

Osteoporotické zlomeniny obratlů vedou k výraznému zhoršení kvality života, zejména během prvního roku po zlomenině. Náklady na léčení zlomeniny obratle byly ve Velké Británii vyčísleny u pacientů ve věku 70–80 let na 451 až 550 liber. Pro srovnání, léčení karcinomu prsu stálo ve Velké Británii ročně 8541 liber, léčení koronární příhody v prvním roce 2058 liber.

Uvedené osteoporotické fraktury (kromě zlomenin distálního předloktí) jsou spojeny se zvýšenou mortalitou (4). Po zlomenině v oblasti kyčle je mortalita nejvyšší během prvních 3–6 měsíců, po 2 letech od zlomeniny přežívá pouze 37% mužů ve srovnání s 88 % stejně starých mužů bez zlomeniny. Podle švédských údajů je zlomenina v oblasti kyčle příčinou 1,6 % úmrtí – podobně jako karcinom prsu, diabetes mellitus a chronická obstrukční choroba bronchopulmonální. Riziko úmrtí po klinické zlomenině obratle, která vyžaduje lékařské vyšetření, je obdobné jako po zlomenině proximálního femoru. Riziko dalších zlomenin obratlů, ale také riziko úmrtí stoupají s počtem a závažností prodělaných zlomenin (5).

Zlomeniny a osteoporóza jsou tedy závažným zdravotním, sociálním a ekonomickým problémem, protože jejich důsledkem jsou bolesti, hospitalizace, zhoršení kvality života, sociální závislost, invalidizace nebo úmrtí pacienta. Osteoporóza se ve 21. století řadí mezi deset ekonomicky nejzávažnějších onemocnění. Důsledky zlomenin se vyjadřují v nákladech na léčení zlomenin a jejich komplikací a v ekvivalentu kvality života. V Evropě se přímé náklady na léčení zlomenin odhadují na 36 miliard Euro.

Nejčastější příčinou zlomenin jsou řídnutí kostí (osteoporóza) a pády. O osteoporóze se dnes s ohledem na zmíněný sekulární trend mluví také jako o civilizačním onemocnění. Epidemiologie však dala jasný signál, že zvyšování incidence osteoporotických zlomenin je v první řadě problémem a důsledkem stárnutí a jen z menší části je dáno změnami životního stylu.

Patofyziologie osteoporózy

Kvalita a množství kostní hmoty v dospělosti závisí jednak na vlivech nemodifikovatelných (zejména na věku a genetických faktorech), jednak na vlivech modifikovatelných (zejména fyzická aktivita, výživa a hormonální stav). Uvedené vlivy se podílejí i na dosažení kvality a množství kostní hmoty (maxima kostní hmoty, peak bone mass), vytvořené během dospívání. Aby kost plnila své mechanické a metabolické funkce, musí se její hmota pravidelně obnovovat činností kostních buněk (osteoblastů, osteoklastů a osteocytů), v dospělosti průměrně každých 10 let. Díky tomu zůstávají kosti nejenom tvrdé, ale také dostatečně pružné a mechanicky odolné. Také účinky léků osteoporózy se uplatňují změnami metabolické aktivity kostních buněk.

Nejčastějším důsledkem nedostatečné obnovy kosti a také nejčastější formou onemocnění je involuční osteoporóza. Tu lze chápat jako jeden z degenerativních projevů stárnutí organismu. Histomorfometrické studie již dříve upozornily, že s věkem klesá množství kostní hmoty, vytvářené v jednom remodelačním cyklu. Ve studii lidských osteoblastů in vitro bylo prokázáno zkracování telomer a zhoršování funkce osteoblastů po 10–15 replikacích. Mezi dalšími uvažovanými příčinami poklesu funkce osteoblastů se věkem se uvádí porucha metabolické signalizace oxidativním stresem, kterou dále zhoršuje zvyšování endogenní produkce glukokortikoidů s věkem.

Ještě výrazněji než při zvyšujícím se věku je apoptóza osteoblastů vystupňována při nízkoobratové osteoporóze indukované glukokortikoidy a při osteoporóze navozené inaktivitou (6). Stárnutí i nadbytek glukokortikoidů zhoršují mechanickou sílu kosti daleko více, než může být vysvětleno snížením BMD (7).

Osteoporóza indukovaná glukokortikoidy je nejčastější formou sekundární osteoporózy, zejména při respiračních onemocněních (40 %), zánětlivých onemocněních střev, revmatoidní artritidě a systémovém lupus erythematosus. Perorální glukokortikoidy užívá v České republice 0,9 % celé populace, ve věku nad 70 let 2,5–5,2% osob. Osteoporózou indukovanou glukokortikoidy je ohroženo 30–50 % pacientů, kteří jsou léčeni orálními glukokortikoidy déle než půl roku. Relativní riziko zlomenin, spojené s užíváním glukokortikoidy, je ve věku 50 let 2,63 pro nízkotraumatické zlomeniny a 2,44 pro zlomeninu proximálního femoru (1,76 a 4,42 ve věku 70 let) (7).

V prvních měsících léčby glukokortikoidy se zvyšuje osteoresorpce a rychlost úbytku kostní hmoty (8). Dlouhodobě však podávání glukokortikoidů tlumí expresi klíčových transkripčních faktorů nutných pro diferenciaci mezenchymálních buněk kostní dřeně ve zralé osteoblasty a navozuje apoptózu osteoblastů a osteocytů (9). V osteoblastech se zvyšuje exprese transkripčních faktorů, které podporují adipocytogenezi a brzdí osteoblastogenezi. Významným pokrokem je zjištění, že po odstranění receptorů pro glukokortikoidy na osteoklastech se upravuje fenotyp osteoklastů, spřažení osteoklastů s osteoblasty a osteoblastogeneze (6). Dlouhodobě nedostatečná novotvorba a obnova organické kostní matrix vede ke zhoršení elasticity kosti, ke kumulací mikropoškození v kostní hmotě, ke ztenčování kostních trámců a k jejich zvýšené fragilitě. Proto je riziko zlomenin při involuční osteoporóze a při léčbě glukokortikoidy zvýšené i při nezrychlené osteoresorpci.

K uvedeným projevům útlumu novotvorby kosti mohou v kterémkoliv věku přistupovat poškození některého z dalších čtyř pilířů zdravé kosti (genetika, výživa, fyzická aktivita, hormony), která ohrožují kvalitu kostí a mohou být příčinou vysokoobratové osteoporózy (idiopatické, postmenopauzální nebo sekundární). Vysokoobratová osteoporóza je důsledkem nadměrné osteoresorpce, kterou nestačí ani zdravé osteoblasty plně kompenzovat. Nejčastěji ji navozuje nedostatek estrogenů u žen po menopauze. U žen jsou nejčastějšími příčinami sekundární osteoporózy nadměrná funkce štítné žlázy a léčba antikonvulzivy, u mužů je to alkoholismus a hypogonadismus (1).

U žen ve fertilním věku estrogeny brání nadměrné osteoresorpci (10), po menopauze tento ochranný vliv chybí. K tomu přistupuje zvýšená produkce FSH, který se vazbou na svůj receptor na osteoklastech přímo stimuluje osteoresorpci (11). V prvních letech po menopauze klesá BMD u třetiny žen až o několik procent za rok. Kostní trámce se nejenom ztenčují, ale také perforují a snižuje se jejich konektivita. Zvýšenou endokortikální osteoresorpcí se ztenčuje kortikální kost a zvyšuje se její porozita. Pokles mechanické odolnosti kosti při vysokoobratové osteoporóze je způsoben také zhoršením materiálových vlastností kostní hmoty, jako je nedostatečná tvorba příčných vazeb kolagenu a snížení množství minerálu v objemové jednotce kosti. Pokud takto zrychlené zhoršování kvality kosti navodí pokles BMD o 10 %, klesne mechanická odolnost kosti až o 70 %. Zrychlený úbytek kostní hmoty lze dokumentovat opakovaným měřením BMD v intervalu jednoho roku anebo jednorázovým stanovením markeru osteoresorpce v séru nebo v moči (např. produktu degradace kolagenu typu I, C-terminálního telopeptidu, CTX).

U mužů BMD klesá při náhlém poklesu koncentrace biologicky dostupného testosteronu. U starších mužů se sníženou koncentrací biologicky dostupného estradiolu a testosteronu je však úbytek kostní hmoty především důsledkem zpomalené periostální apozice a ztenčování kostních trámců (12).

Významnou příčinou vysokoobratové osteoporózy jsou kouření a chronická zánětlivá onemocnění, tedy faktory, které zvyšují produkci některých interleukinů a cytokinů z rodiny TNFα (13), a zvyšují tak osteoklastogenezi. Cytokin TNFα při revmatoidní artritidě indukuje tvorbu ko-stimulačního receptoru pro cytokin, významný pro tvorbu a funkci osteoklastů. Vysokoobratovou osteoporózu konečně navozuje zvýšená sekrece hormonů, které stimulují osteoresorpci (parathormon, hormony štítné žlázy, kalcitriol) (14).

Oba fenomény – zvýšená osteoresorpce a involučně nebo jinými příčinami zhoršená novotvorba kosti – se zpravidla kombinují. U starších osob se proto kostní trámce nejen ztenčují, ale také desintegrují při deficitu sexagenů a při trvale lehce zvýšené koncentraci parathormonu, kterou způsobuje nedostatečné zásobení vitaminem D a vápníkem.

Denzita kostního minerálu jako nástroj při diagnostice osteoporózy

Denzita kostního minerálu (BMD) se měří v bederní páteři nebo v kyčli a vyjadřuje se jako množství kostního minerálu buď v krychlovém centimetru kosti (volumetrická BMD, g/cm³, měřená pomocí kvantitativní výpočetní tomografie, QCT) nebo na čtvereční centimetr (plošná BMD, g/cm², měřená dvouenergiovou rentgenovou absorpciometrií, DXA) (15). Kromě DXA, ostatní způsoby vyšetření kostní hmoty (kvantitativní ultrazvuková denzitometrie, digitální rentgenová radiogrammetrie, radiografická absorpciometrie a periferní DXA a QCT) nejsou validovány pro diagnostiku osteoporózy, ale mohou být užity pro odhad rizika zlomenin. Vyvíjené a ověřované metody využívající QCT nebo MRI budou v budoucnosti klinicky využívány pro hodnocení mikro- a makroarchitektury trámčité a kortikální kosti jako dalších významných ukazatelů kvality kostní hmoty a rizika zlomenin. Pro vynikající rozlišovací schopnost se některé tyto nové metody označují jako kostní biopsie in vivo, protože v mnoha ohledech skutečně vypovídají o mikroarchitektuře kosti podobně jako histomorfometrie. Boční projekci páteře v rozsahu T4 až L4 pomocí DXA lze také užít pro hodnocení deformit obratlových těl. Touto metodou (vertebral fracture assessment, VFA) lze při velmi nízké radiační expozici a nízkých nákladech přispět k posouzení rizika nové zlomeniny, zejména u pacientů s hodnotami BMD v rozmezí osteopenie. VFA má senzitivitu a specificitu pro zjištění obratlových zlomenin druhého a třetího stupně semikvantitativním hodnocením (16).

Hodnota BMD v bederní páteři nebo v kyčli u daného pacienta se vyjadřuje počtem směrodatných odchylek (SD) od průměru BMD u referenční populace mladých dospělých zdravých osob. Osteoporóza se diagnostikuje při snížení BMD v bederní páteři nebo v proximálním femoru o více než 2,5 SD (BMD ≤ -2,5 T-skóre) oproti průměru BMD u zdravých dospělých žen ve věku 20–29 let. Pokud je současně ověřena zlomenina, jde o těžkou osteoporózu (17). Snížení BMD o 1–2,5 SD se označuje jako osteopenie. Takováto BMD se zjišťuje u 15 % zdravých žen před menopauzou, nejde tedy o nemoc. Nicméně bez preventivních opatření je u většiny starších osob s osteopenií vysoká pravděpodobnost, že během dalších 10 let jim BMD klesne do pásma osteoporózy.

Podle definice osteoporózy v klinickém kontextu je snížení BMD jen významným rizikovým faktorem, který spolu s rizikem pádů a klinickými faktory nezávisle přispívá ke klinickému hodnocení rizika zlomenin. To se vyjadřuje jako relativní riziko zlomeniny spojené s poklesem BMD o jednu směrodatnou odchylku (gradient rizika). V tomto ohledu se však jednotlivé vyšetřovací metody liší. Záleží na vyšetřovaném místě skeletu (páteř, kyčel, předloktí) a typu predikované zlomeniny (18). Průměrný gradient rizika bez ohledu na metodu je 1,5. Výhodnější je však odhadovat riziko zlomeniny na základě měření BMD v místě skeletu, kde se zlomenina předpokládá. Doporučenou referenční databazí, kterou má osteodenzitometr používat při výpočtu T-skóre a Z-skóre v proximálním femoru, je NHANES III (19). Pro odhad relativního rizika zlomeniny lze použít i jiných výše zmíněných vyšetřovacích metod, pokud je ověřen příslušný gradient rizika.

Diferenciálně diagnosticky je třeba při zjištění sníženého množství kostní hmoty odlišit primární osteoporózu, různé typy sekundární osteoporózy a další metabolická a nádorová kostní onemocnění (primární hyperparatyreózu, osteomalacii nebo mnohočetný myelom), která jsou zpravidla také provázena snížením BMD. Zejména u starých pacientů po zlomenině je třeba vždy vyloučit jiná kostní onemocnění než osteoporózu, protože vyžadují specifické způsoby léčby. Vychází se přitom z anamnézy a z výsledků klinického, osteodensitometrického, radiologického, laboratorního a scintigrafického vyšetření, případně také histologického a histomorfometrického vyšetření vzorku kosti, získaného biopsií z lopaty kyčelní kosti.

Biochemická vyšetření (tab. 1) upřesní stav homeostázy vápníku a fosforu a úroveň kostní remodelace a přispívají k diferenciální diagnostice osteopatií. Biochemických markerů kostní remodelace nelze užít k diagnostice osteoporózy, ale jsou vhodné k monitorování efektu léčby. Koncentrace markerů osteoresorpce vyšší než horní mez referenčních hodnot svědčí pro nadměrnou remodelaci skeletu a zvýšené riziko zlomenin; přetrvávání zvýšených hodnot při léčbě je důvodem pro přehodnocení léčby. Úprava zvýšených koncentrací markerů při antiresorpční léčbě do referenčního rozmezí svědčí pro efekt terapie. Průkazné zvýšení koncentrace proteinů vznikajících při syntéze kolagenu (S-PINP) při osteoanabolické léčbě potvrzuje její dlouhodobou účinnost. Koncentrace těchto markerů pod dolní hranicí referenčních hodnot svědčí pro nadměrně utlumenou aktivitu kostních buněk, např. při hyperkortizolismu. Nemocní s koncentracemi sérového kalcia a fosfátů mimo normální hodnoty, s celkovou aktivitou sérové ALP vyšší než 1,2násobek horní hranice normy, koncentrací osteokalcinu nebo PINP pod dolní hranicí normy, s hodnotami TSH pod normální hodnoty a nemocní s nálezem paraproteinu nemají být bez dalšího vyšetření a případně konzultace se specialistou léčeni pro osteoporózu. K laboratorním vyšetřením patří rovněž sérologická vyšetření na celiakii.

Medikamentózní preventivní a léčebná opatření

Mechanismus účinků antiresorpčních i osteoanabolicky působících léků je velmi rozdílný. Zajištění celkového denního příjmu 1–1,5 g vápníku ať už v potravě, nebo suplementací vápníkem a zajištění doporučené koncentrace 25 hydroxyvitaminu D v krvi (nad 75 nmol/l, např. suplementací 800–2000 IU cholekalciferolu denně) jsou jedním z účinných opatření v prevenci poruch homeostázy vápníku a sekundární hyperparatyreózy. Trvale zrychlený úbytek kostní hmoty při sekundární hyperparatyreóze se prokazuje u čtvrtiny osob nad 75 let. U většiny žen se tedy při úbytku kostní hmoty a zvyšování rizika zlomenin uplatňuje věk. Opatření k úpravě sekundární hyperparatyreózy a zpomalení úbytku kostní hmoty (zajištění doporučeného přívodu vápníku a vitaminu D při jejich nedostatku zejména u starších institucionalizovaných osob) se uplatní snížením rizika zlomenin (20). Některé studie prokazují snížení rizika zlomenin obratlů při léčbě osteoporózy kalcitriolem nebo 1alfa vitaminem D, zejména u starších osob se sníženou tvorbou kalcitriolu s podstatnější poruchou funkcí ledvin.

Pokud nelze zpomalit úbytek kostní hmoty odstraněním jeho primární příčiny, jsou léčbou první volby u nemocných se zvýšenou osteoresorpcí antiresorpční přípravky. Všechny léky z této kategorie spolehlivě brání dalšímu zhoršování mikroarchitektury kosti (21).

Estrogeny snižují riziko obratlových i neobratlových zlomenin (včetně zlomenin v oblasti kyčle) o třetinu, bez ohledu na počáteční hodnotu BMD. S ohledem na možné nežádoucí účinky není substituční léčba estrogeny doporučena při postmenopauzální osteoporóze jako léčba první volby (22). Pokud nejsou kontraindikace, je léčba nízkou denní dávkou estradiolu nebo tibolonem vhodným medikamentózním opatřením v prevenci zrychleného úbytku kostní hmoty obvykle v prvních pěti letech po menopauze (23). Po vysazení hormonální substituční terapie je vhodné u žen s osteopenií opakovaně v ročních intervalech ověřit koncentrace sérového markeru osteoresorpce (S-CTX). Pokud se marker zvýší nad horní hranici referenčního rozmezí a BMD poklesne v páteři o více než 3 %, je vhodné zvážit antiresorpční terapii.

Selektivní modulátory estrogenních receptorů (raloxifen) působí na kost fyziologickým mechanismem agonistů estrogenů a snižují tak riziko zlomenin obratlů až na polovinu u žen s osteopenií i u žen s osteoporózou, ať už bez prevalentní zlomeniny, nebo s prevalentní zlomeninou (24). Při dlouhodobé léčbě snižuje raloxifen u žen s prodělanou zlomeninou také riziko neobratlových zlomenin (25). Raloxifen současně jako antagonista estradiolu v prsní žláze podobně jako tamoxifen snižuje riziko nádorového onemocnění prsu, ale na rozdíl od tamoxifenu nezvyšuje riziko karcinomu endometria. Léčba raloxifenem je doporučována u žen ve věku do 70 let a měla by být první volbou z žen s osteoporózou a zvýšeným rizikem nádorového onemocnění prsu.

Léčba kalcitoninem zabránila v prospektivní randomizované studii zhoršování mikroarchitektury kostní hmoty. Dosavadní způsob podávání kalcitoninu nazálním sprejem ale neumožňuje plné terapeutické využití mimořádné účinnosti a bezpečnosti léku (26).

Aminobisfosfonáty inhibují přichycení osteoklastů na kostní povrch, acidifikaci a sekreci hydroláz a navozují apoptózu osteoklastů (27). Aminobisfosfonáty proto působí snížením aktivační frekvence (pravděpodobnosti, že daná kostní jednotka vstoupí do nemodelačního cyklu). Při prodlouženém klidovém období mezi remodelačními cykly se může plně uplatnit sekundární mineralizace a kost je pak homogenněji mineralizovaná (28). Aminobisfosfonáty však v závislosti na dávce a způsobu podávání přímo tlumí novotvorbu kosti. Zatím stále dobře neznáme důsledky dlouhodobé léčby aminobisfosfonáty na kvalitu kosti, pokud se při jejich podávání kost dostatečně neobnovuje (29). V tomto směru je inovativní léčba kyselinou zoledronovou, která se podává jednou za rok a jejíž tlumivé účinky na obnovu kostní hmoty během ročního období zčásti odeznívají (30). Navíc je při intravenózním podání zajištěna compliance a odpadají komplikace spojené s perorálním podáváním. Také proto je prokázána účinnost této léčby na snížení rizika zlomenin obratlových, neobratlových i kyčle (31). Jiné aminobisfosfonáty jsou podávány buď jako tablety (alendronát a risedronát jednou týdně, ibandronát jednou měsíčně), nebo i. v. (ibandronát jednou za 3 měsíce) (32).

Stroncium ranelát ve velkých studiích u žen s postmenopauzální osteoporózou snižoval riziko zlomenin (33). Stroncium se může podobně jako vápník uplatňovat vazbou na receptor pro vápník, tlumit tvorbu parathormonu a osteoresorpci během noci. Kontrolní skupina pacientek však ve studiích nedostávala večer vápník. Mechanismus snížení rizika zlomenin při léčbě stronciem vyžaduje další studie.

Osteoanabolická léčba je vzhledem k mechanismu účinků stárnutí nebo glukokortikoidů na kost logickým postupem ke snížení rizika zlomenin navozeného nedostatečnou obnovou a novotvorbou kostní hmoty. Teriparatid, biologicky účinný rekombinantní N-terminální fragment 1–34 lidského parathormonu, případně intaktní parathormon 1–84 stimulují proliferaci a diferenciaci buněk osteoblastické řady a tlumí apoptózu osteoblastů, a zvyšují tak novotvorbu zdravé trámčité i kortikální kostní hmoty. Lék se podává denně subkutánně injekčním perem. U žen s postmenopauzální osteoporózou se při denní aplikaci 20 μg teriparatidu po dobu 18 měsíců proti kontrolám statisticky významně snížilo riziko radiologicky ověřených zlomenin obratlů (o 65 %) i klinických zlomenin obratlů (o 90 %). Neméně významný byl průkaz snížení rizika neobratlových zlomenin (o 35 %), resp. o 53 % u žen s vysokým rizikem fraktury při dříve prodělané zlomenině (34). Takto výrazné osteoanabolické účinky lze očekávat, pokud je suprafyziologické zvýšení koncentrace parathormonu (PTH) v krvi po podání léku kratší než 4 hodiny. Pokud však zvýšení koncentrace PTH v krvi (i jen o 50 %) trvá déle než 4 hodiny, je stimulována osteoresorpce (35). Právě farmakokinetikou se vysvětluje, proč je při léčbě generickým parathormonem zvýšené riziko hyperkalcémie a neklesá riziko neobratlových zlomenin (36, 37). Naproti tomu při léčbě teriparatidem je hyperkalcémie popisována ve věku pod 75 let jen u 3 % léčených a 0,5 % neléčených žen, ve věku nad 75 let dokonce nebyla hyperkalcémie mezi oběma skupinami významná (38). Režim podávání teriparatidu u lidí eliminuje rizika nekontrolovaného bujení kostní tkáně. Při léčbě teriparatidem klesá riziko nových obratlových i neobratlových zlomenin, výrazně ubývá bolesti zad a zlepšuje se v mnoha ohledech kvalita života nemocných (39). Léčba teriparatidem a intaktním parathormonem je kontraindikována u rostoucích dětí a u dospívajících, u těhotných a kojících žen, a při nádorových onemocněních. Léčba teriparatidem je omezena na 18 měsíců a v České republice ji povoluje indikační komise.

Teriparatid je jediným anabolickým lékem pro léčbu osteoporózy indukované glukokortikoidy. Účinky teriparatidu v porovnání s antiresorpční léčbou (40) potvrdily jednak kauzálnost osteoanabolické léčby osteoporózy indukované glukokortikoidy, jednak účinnost této léčby v porovnání s léčbou antiresorpční (graf 2). U nemocných s glukokortikoidy indukovanou osteoporózou by teriparatid měl být léčbou první volby. Pokud totiž jeho podávání navazuje na vynechanou léčbu aminobisfosfonáty (zejména alendronátem), je účinnost nižší než u dříve neléčených pacientů. Navíc jde většinou o mladší pacienty, u kterých zabránění zlomenině má významný ekonomický efekt.

Absolutní riziko zlomenin jako nástroj při rozhodování koho léčit

Cílem léčby osteoporózy je zlepšit anebo alespoň udržet množství a kvalitu kostní hmoty, a zabránit tak zlomeninám a zachovat nebo zlepšit kvalitu života. Vyhledáni a včas léčeni mají být nemocní s významným absolutním rizikem osteoporotické zlomeniny. Zdravotní pojišťovny v současné době hradí léčbu osteoporózy, pokud se prokáže snížení BMD v bederní páteři nebo v proximálním femoru o více než 2,5 SD. Většina zlomenin však vzniká u lidí s hodnotami BMD v rozmezí osteopenie (-1 až -2,5 SD) (41). Používání diagnostického kritéria osteoporózy (BMD -2,5 T-skóre měřené DXA) jako prahu pro rozhodování o léčbě umožňuje léčit jen třetinu ze všech osob, které jinak utrpí zlomeninu.

WHO doporučuje hodnotit individuální pravděpodobnost prodělat během dalších 10 let života některou z hlavních nízkotraumatických zlomenin (distálního předloktí, obratle, humeru a proximálního femoru), případně zlomeninu kyčle (42). Algoritmus odhadu tohoto rizika (FRAX) vychází z rizika daného typu zlomeniny u žen nebo mužů v závislosti na věku a riziku zlomeniny v dané zemi nebo geografické oblasti (populační riziko). Věk je vedle BMD nejvýznamnějším faktorem rizika zlomenin. Pokud má 70letá žena již prokázanou osteoporózu, má v průměru 7,9% riziko prodělat během dalších 10 let zlomeninu kyčle. Toto riziko se zdvojnásobuje po 10,1 roku. Dále se využívá ověřených individuálních klinických faktorů rizika, tedy údaje o zlomenině v oblasti kyčle u rodičů a údajů z osobní anamnézy vyšetřované osoby (o zlomenině prodělané po 50 roce věku, léčbě glukokortikoidy, o sekundárních příčinách osteoporózy, jako jsou nekorigovaná hypertyreóza, hyperparatyreóza, revmatoidní artritis, kouření, abúzus alkoholu). Každému z těchto faktorů je na základě klinických studií přiřazena váha, kterou se koriguje populační riziko zlomeniny. Váha jednotlivých klinických rizikových faktorů byla zjištěna metaanalýzou těchto faktorů u 59 644 pacientů (75 % ženy, 252 034 osobo-roků) ve 12 velkých centrech, kdy bylo zjištěno 5321 zlomenin (1141 kyčel) (42). K faktorům s nejvyšší vahou patří užívání glukokortikoidů a prodělaná zlomenina. Hodnotu FRAX u jednotlivých pacientů lze získat pomocí kalkulátoru na webové adrese http://www.shef.ac.uk/FRAX/. Výpověď FRAX byla ověřena na prospektivně sledované a nezávisle hodnocené skupině nemocných osteoporózou (43).

Pomocí FRAX se tedy individuální absolutní riziko zlomeniny nehodnotí podle kvantitativně měřitelných ukazatelů kvality kosti, ale hodnotí se individuální pravděpodobnost v dané zemi, že pacient prodělá během dalších 10 let zlomeninu a zvažuje se pravděpodobnost, že pacient bude dalších 10 let žít. Současná podoba odhadu absolutního rizika zlomenin se bude dále vyvíjet validováním dalších parametrů kvality kosti, ať už jde o biochemické markery kostní remodelace jako ukazatele rychlosti úbytku kostní hmoty, o nové zobrazovací metody mikroarchitektury kosti, nebo riziko pádů.

Uvedený model umožňuje měřit BMD jen u osob s nerozhodnou výpovědí FRAX. Stanovisko britské odborné společnosti k tomuto problému je uvedeno v grafu 3 (44). Pokud je hodnota FRAX po korekci na věk nízká, není třeba dalších opatření. Pacienti s vysokou hodnotou FRAX by naopak pacienti mohli být léčeni bez dalšího vyšetřování. Při středních hodnotách FRAX by se mělo rozhodnutí o léčbě osteoporózy odvíjet od výsledků osteodenzitometrického vyšetření. Hodnota FRAX je pak znovu vypočtena se znalostí T-skóre v krčku femoru (u žen lze užít také hodnot BMD v celkovém proximálním femoru). Odhad rizika zlomenin je mimořádně vhodným způsobem screeningu v ambulanci praktického lékaře, protože identifikace a včasná léčba lidí s vyšším rizikem osteoporózy před vznikem zlomeniny nemusí být pro plátce zdravotní péče nepřijatelná (např. již registrované selektivní modulátory estrogenních receptorů snižují riziko zlomenin i nádorového onemocnění prsu, a splňují tak farmakoekonomická kriteria pro preventivní strategii). Osoby s nízkým rizikem lze upozornit na možnou úpravu životního stylu a doporučit opakování testu po vhodné době. Model umožňuje léčit ženy s prodělanou nízkotraumatickou frakturou bez dalšího vyšetřování BMD. Znalost absolutního rizika zlomeniny může nemocné motivovat při rozhodování podstoupit dlouhodobou léčbu a umožňuje odhadnut počet žen, které je při daném riziku třeba léčit přípravkem se známou účinností, aby se předešlo jedné nové zlomenině (NNT – number needed to treat). Pro plátce zdravotní péče přináší hodnocení individuálního absolutního rizika zlomenin jednak možnost rozhodnutí, od jakého stupně absolutního rizika bude svým klientům ten který léčebný přípravek hradit, jednak zlepšení kontroly léčby osteoporózy.

Pro interpretaci hodnot FRAX jsou nezbytná farmakoekonomická rozhodnutí při úhradě léčby. Zmíníme dva modely. Pro ženy i muže byl v USA validován model, kdy je z hlediska získané kvality života (60 000 USD) ekonomicky výhodné podávat ženám i mužům ve všech věkových skupinách po dobu 5 let účinný lék v ceně 600 USD/rok (za předpokladu snížení rizika zlomenin o 35 %), pokud je hodnota FRAX pro zlomeninu v oblasti kyčle 3 % nebo vyšší (45). Tento model umožňuje přístup k léčbě všem nemocným s vyšším rizikem zlomenin, předpokládá však bohatou ekonomiku státu. Model neuvažuje progresivní zvyšování rizika zlomenin s věkem, což je faktor nezávislý na BMD a neovlivnitelný uvažovanou antiresorpční léčbou (byť ovlivnitelný osteoanabolickou léčbou). V britském modelu se ekonomicky přijatelný práh absolutního rizika koriguje na věk a hodnotí se ekonomické aspekty snížení pravděpodobnosti všech nízkotraumatických zlomenin. Model vychází ze zjištění, že léčba osteoporózy je ekonomicky výhodná ve věku 50 při absolutním riziku jakékoli zlomeniny 7,5 %. Tato hodnota se progresivně zvyšuje s věkem až na 30 % v 80 letech (44). Předpokládá se, že uvažovaný lék snižuje riziko zlomeniny v oblasti kyčle o 38 %, obratle o 44 %, distálního předloktí o 33 % a jiné osteoporotické zlomeniny o 19 %, že roční náklady na léčbu nepřevyšují 95 liber (cena generického alendronátu) plus náklady na vyšetření DXA a lékařem (35 plus 25 liber), že pravděpodobnost zlomenin po vynechání léčby stoupá během 5 let na původní hodnoty a že kvalita života získaná díky léčbě je 20 000 liber (44). Uvedený model je navržen pro ženy i pro muže a umožňuje léčení 24–47 % osob v populaci.

Uplatnění tohoto modelu v praxi však přináší řadu otázek. Velmi problematické by bylo rozhodování o léčbě pouze na základě prahové hodnoty FRAX u starších nemocných s osteoporózou. Více než třetina našich pacientů, kteří právě utrpěli zlomeninu v oblasti kyčle, by na základě prahové hodnoty uvedeného britského modelu nebyla léčena dříve, než by utrpěli zlomeninu v oblasti kyčle. Riziko této zlomeniny také mj. významně závisí na riziku pádů, které není při výpočtu FRAX zohledněno a ostatně ani není léčbou osteoporózy výrazněji ovlivnitelné (s výjimkou léčby vitaminem D u pacientů se sarkopenií). Podobně je problematické rozhodování podle britského modelu o léčbě žen v prvních 10 letech po menopauze. Tyto ženy zpravidla nemají další významné klinické faktory rizika zlomenin. Při výpočtu jejich rizika se však nezohledňuje rychlost a mechanismus úbytku kostní hmoty při nedostatku estradiolu. Hodnoty rizika kalkulované z BMD pak nepřesáhnou práh 7,5 % a neumožnily by použití medikamentózních opatření ke včasnému zastavení úbytku kostí hmoty. V obou případech by bylo chybou takovým pacientkám odmítat léčbu jen na základě hodnoty absolutního rizika zlomeniny. Specifické doporučené postupy jsou třeba také u pacientů léčených glukokortikoidy.

U koho, kdy a jak léčit osteoporózu?

Rozhodování o způsobu léčby se odvíjí nejenom od stupně rizika zlomeniny, ale také od mechanismu vzniku zjištěné osteoporózy (mj. od hodnocení metabolické aktivity skeletu podle biochemických markerů remodelace), od mechanismu působení a dokumentované bezpečnosti a účinnosti uvažovaného léku a konečně od preferencí pacienta a od informací o jeho dalších onemocněních a užívaných lécích. Individuálně je třeba posoudit, v jakém stupni a které rizikové faktory může uvažovaná léčba v daném případě ovlivnit. Antikatabolické léky (zejména aminobisfosfonáty) účinně snižují osteoklastickou osteoresorpci, brání dalšímu zhoršování mikroarchitektury kosti a uplatní se v prevenci budoucí zlomeniny, pokud její absolutní riziko není příliš vysoké. Ve věku 70–80 let je průměrné riziko nové nízkotraumatické zlomeniny u žen s osteoporózou bez prodělané zlomeniny nejvýše 18 %. Z grafu 4 je zřejmé, že pokud je vystupňovaná osteoresorpce hlavním modifikovatelným faktorem rizika zlomeniny u 60leté ženy s absolutním rizikem 16 % (BMD -2,5 T, už prodělaná zlomenina), pak může antiresorpční léčba výrazně zpomalit úbytek kostní hmoty a dlouhodobě bránit zlomenině. U 70leté ženy s absolutním rizikem 27 % (BMD v krčku femoru -3,0, už prodělaná zlomenina) je vhodnější zvýšit množství kvalitní kostní hmoty osteoanabolickým lékem, podstatně tím snížit absolutní riziko, a teprve pak se snažit o zachování dosaženého lepšího stavu skeletu.

Osteoporóza je chronické onemocnění, které vyžaduje dlouhodobou léčbu a sledování. Antiresorpční léčba by měla dlouhodobě udržovat osteoresorpci pod průměrem referenčních hodnot vhodného biochemického markeru, ale neměla by dlouhodobě osteoresorpci nadměrně tlumit (snižovat marker pod dolní mez referenčních hodnot). Po vynechání léku se zpravidla úbytek kostní hmoty opět zrychluje. Logicky se proto uvažuje o sekvenčním užívání anabolických a antiresorpčních léků, jak to bylo Frostem koncipováno už v roce 1964.

Zkratky

BMD – denzita kostního minerálu

CTX – karboxyl-terminální telopeptid kolagenu typu I (beta forma)

CTX-MMP – CTX vznikající činností metaloproteináz

DPD – deoxypyridinolin

DXA – dvouenergiová rentgenová absorpciometrie

FRAX – algoritmus odhadu rizika zlomeniny

FSH – folikuly stimulující hormon

NTX – amino-terminální telopeptid kolagenu typu I 

PTH – parathormon

QCT – kvantitativní výpočetní tomografie

SD – směrodatná odchylka

SHBG – sex hormone binding globulin

S-PINP – sérový amino-terminální propeptid prokolagenu typu I

TSH – thyreotropní hormon

VFA – vertebral fracture assessment

Práce byla podpořena záměrem MZd ČR 000 237280.

Adresa pro korespondenci:

prof. MUDr. Jan Štěpán, DrSc.

Revmatologický ústav

Na Slupi 4, 128 00 Praha 2

e-mail: stepan@revma.cz