Gastroduodenální vředová choroba u diabetika

Download PDF English version

Authors: I. Tachecí ^1,2; J. Bureš ^1,2
Authors‘ workplace: II. interní klinika Lékařské fakulty UK a FN Hradec Králové, přednosta prof. MUDr. Jaroslav Malý, CSc. ¹; Subkatedra gastroenterologie Lékařské fakulty UK Hradec Králové, vedoucí prof. MUDr. Jan Bureš, CSc. ²
Published in: Vnitř Lék 2011; 57(4): 347-350
Category: 12th national Symposium diabetes, "Diabetes and Gastroenterology", Hradec Kralove, 4 to 5 June 2010

Overview

Gastroduodenální vředová choroba a diabetes mellitus patří mezi závažná a chronická onemocnění s významným medicínským, ale i socioekonomickým dopadem. Ačkoli byly v experimentu mnohokrát prokázány změny způsobující větší vulnerabilitu sliznice gastroduodena a zhoršené hojení vředů, klinická data jednoznačnou asociaci těchto dvou chorob nepotvrzují. Diabetici jsou ohroženi především větším rizikem vzniku komplikací vředové choroby (krvácení, perforace). Také prevalence infekce Helicobacter pylori u diabetiků je vyšší než u obecné populace, léčebně je ovšem výsledek eradikace Helicobacter pylori u diabetiků nejistý.

Klíčová slova:
diabetes mellitus – vředová choroba – Helicobacter pylori

Úvod

Vředová choroba gastroduodenální i diabetes mellitus představují chronická onemocnění s rizikem vzniku závažných komplikací, nutností celoživotního sledování a v některých případech i celoživotní léčby. Obě nemoci představují závažný zdravotnický, epidemiologický, ekonomický i sociální problém. V posledních letech dochází vzhledem k poklesu incidence a prevalence infekce Helicobacter pylori také k poklesu výskytu především duodenálních vředů. Prevalence peptického vředu je asi 2–14 % (nižší u žen). Počet registrovaných diabetiků naproti tomu, celosvětově i v České republice, každoročně vzrůstá. V roce 2009 se s diabetem léčilo více než 783 000 pacientů (meziroční nárůst činil asi 10 000 osob) [1]. V následujícím textu autoři diskutují možné vztahy a souvislosti těchto dvou onemocnění s ohledem na běžnou klinickou praxi.

Etiopatogeneze vředové choroby gastroduodena

Základní lézí je u vředové choroby žaludku a duodena (bulbu duodena) peptický vřed, tedy hluboký defekt pronikající celou tloušťkou sliznice (muscularis mucosae), vznikající působením žaludeční šťávy (kyseliny chlorovodíkové, pepsinu). O vředové chorobě hovoříme tehdy, pokud peptický vřed vzniká v místě, kde je sliznice přirozeně odolná vůči působení žaludeční šťávy (v žaludku a bulbu duodena), a jde o vřed chronický nebo rekurující. Etiopatogeneze vředové choroby je založena na nerovnováze mezi agresivními a obrannými faktory vedoucí ke vzniku slizničních lézí u predisponovaných jedinců. Genetické predispozice [2] hrají pravděpodobně důležitou roli, známý je souběžný výskyt vředové choroby u jednovaječných dvojčat, vliv familiárního rozšíření agresivnějších kmenů Helicobacter pylori, vztah k systému krevních skupin, HLA systému [3] a výskyt vředové choroby u některých geneticky podmíněných syndromů (Zollinger-Ellisonův syndrom, MEN 1). Mezi agresivní faktory patří kromě Helicobacter pylori také některé léky (především nesteroidní antiflogistika). Endogenními agresivními faktory jsou pepsin a kyselina chlorovodíková, žlučové kyseliny a lyzolecitin. První linii obrany proti působení agresivních faktorů tvoří sekrece bikarbonátu a intaktní vrstva žaludečního hlenu s hydrofobní fosfolipidovou vrstvou na luminálním povrchu. Další jsou apikální části buněčných membrán epiteliálních buněk s neporušenými těsnými spoji, které snižují difuzi vodíkových iontů do sliznice. Poslední (postepiteliální) bariéra je tvořena dostatečným cévním zásobením zajišťujícím přísun substrátů k normální funkci epiteliálních buněk a odplavování kyselin po průniku porušenou sliznicí. Komplexní protektivní roli hrají prostaglandiny (zvláště třídy E) s vazoaktivním, trofickým a cytoprotektivním efektem, vlivem na snížení produkce gastrinu a kyseliny chlorovodíkové a růstové faktory (epidermální růstový faktor, transformující růstový faktor a apod.).

Klíčová role v etiopatogenezi gastroduodenální vředové choroby patří Helicobacter pylori. Jedná se o spirální, mikroaerofilní, gramnegativní bakterii, 2,5–5 μm dlouhou a 0,5–1,0 μm širokou. Bakterie má 4–6 bičíků (zhruba 30 μm dlouhých), které jsou nezbytné pro její pohyblivost. Infekce touto bakterií patří mezi nejčastější infekce vůbec, odhaduje se, že infikováno je až 60–80 % světové populace. Prevalence Helicobacter pylori byla v České republice 47,7 % [4]. Helicobacter pylori způsobuje u člověka chronickou gastritidu komplexním působením mnoha faktorů:

indukcí zánětu s uplatněním interleukinu-8, adheze neutrofilů na endotelie, destičky aktivujícím faktorem, ureázy,
narušením slizniční bariéry pomocí fosfolipázy A2 a C, mucinázy, vakuolizačního cytotoxinu, reaktivních forem kyslíku, indukcí inducibilní syntetázy NO a apoptózy,
porušením rovnováhy v produkci HCl díky sníženému uvolňování somatostatinu, hypergastrinemii a narušené reakci parietálních buněk na gastrin.

Virulence Helicobacter pylori není u všech kmenů shodná, ulcerogenní jsou především kmeny produkující cytotoxiny (přítomnost CagA genu). Existují teorie spojující typ gastritidy s dalším vývojem infekce a jejích komplikací. U části nemocných působí infekce Helicobacter pylori predominantně antrální gastritidu s relativním ušetřením kyselinu produkujících oblastí žaludku, kyselou hypersekrecí a vznikem duodenálních vředů. Druhou možností je progresivní pangastritida s atrofií žaludeční sliznice a rozvojem intestinální metaplazie, žaludečních vředů a karcinomu žaludku. Odlišný průběh infekce je dán souborem interakcí mezi bakterií a hostitelem.

Druhou nejčastější příčinou vředové choroby jsou nesteroidní antiflogistika (způsobují až 25 % žaludečních vředů), která nabývají na významu se stárnutím populace a nárůstem jejich preskripce. Kombinace lokálního i systémového efektu těchto léčiv může vést k poškození nejen gastroduodenální oblasti, ale i celého gastrointestinálního traktu.

Diabetes mellitus a vředová choroba v experimentu

Vztah diabetes mellitus a vředové choroby gastroduodena zůstává kontroverzní. Streptozocinem indukovaný diabetes mellitus u krys představuje v experimentu faktor výrazně zvyšující vulnerabilitu sliznice žaludku k agresivním faktorům (vředy indukované kyselinou octovou, chlorovodíkovou, ischemií a reperfuzí či stresové vředy) a snižující efektivitu přirozených obranných a reparativních mechanizmů. Hlavními zvažovanými mechanizmy jsou zvýšená produkce a uvolňování prozánětlivých cytokinů (TNF-α, IL-1β), poruchy mikrocirkulace a oslabení angiogeneze v průběhu hojení, poruchy antioxidačního systému sliznic, snížení duodenální produkce bikarbonátů. Na druhou stranu ale indukovaný diabetes mellitus v experimentu sám o sobě ke vzniku vředových lézí nevedl [5–11] a klinická epidemiologická data vyšší prevalenci vředové choroby u diabetiků (5,3–8,5 %) [12,13] v porovnání s všeobecnou populací (2,6––15,1 %) [14,15] nepotvrzují.

Vztah infekce Helicobacter pylori a diabetes mellitus

Kontroverzní oblastí je také vztah infekce Helicobacter pylori a diabetes mellitus. Mnohé studie prokazují vyšší prevalenci Helicobacter pylori u diabetiků 1. [16–18] i 2. typu [19–21]. Jako rizikoví byli identifikováni především pacienti s dlouhotrvající cukrovkou [16,18], přítomností autonomní neuropatie [19,22], dyspepsie [19,22], nemocní středního věku [17], ženského pohlaví, s vyšším BMI, hodnotou krevního tlaku, glykemií na lačno a vysokou hladinou glykovaného hemoglobinu [23]. Zvýšené riziko infekce Helicobacter pylori je vysvětlováno poruchami motility a snížením nespecifické imunitní odpovědi u diabetických pacientů [24]. Další studie však tento vztah zpochybňují, pozorovaná prevalence u diabetiků i nediabetiků se neliší [25–29]. Jedním z možných vysvětlení je u některých nemocných přítomnost mikroangiopatie žaludeční sliznice, která významně zhoršuje podmínky pro kolonizaci a přežití bakterie [23]. Data naznačující nižší prevalenci infekce Helicobacter pylori u diabetiků byla publikována pouze ojediněle [30,31]. Z hlediska vzniku vředové choroby jsou nejrizikovější Helicobacter pylori pozitivní diabetici s kardiovaskulární autonomní neuropatií [19,22]. Také vztah infekce Helicobacter pylori a dalších komplikací diabetes mellitus je diskutabilní. Bylo publikováno několik prací, které vztah mezi Helicobacter pylori a neuropatií [19], retinopatií [19] nebo mikroangiopatií [23] zpochybňují. Na druhou stranu existují data o možném vztahu CagA pozitivních kmenů Helicobacter pylori a makroangiopatie, neuropatie [23] nebo mikroalbuminurie u diabetiků 2. typu [23,32]. Základní příčinou je pravděpodobně poškození endotelu navozené systémovou imunitní odpovědí.

Symptomatologie vředové choroby a diabetes mellitus

Klasická symptomatologie vředů žaludku zahrnuje bolesti v nadbřišku, které se objevují nebo zhoršují časně po jídle. U duodenálního vředu bývá popisována bolest nalačno nebo 1,5–3 hod po jídle, často v noci. Úleva následuje po jídle, zvracení nebo antacidech. Viscerální neuropatie může u diabetiků do jisté míry tuto symptomatologii modifikovat a u některých pacientů být příčinou takzvaných „němých“ (zcela asymptomatických) vředů [33].

Léčba vředové choroby a eradikace Helicobacter pylori u diabetiků

U pacientů s peptickým vředem a prokázanou infekcí Helicobacter pylori je indikována eradikační léčba, v antisekreční terapii (nejlépe inhibitory protonové pumpy) pokračujeme 2–4 týdny. Po zhojení vředu a úspěšné eradikaci Helicobacter pylori není další léčba inhibitory protonové pumpy třeba. U vředů Helicobacter pylori negativních trvá léčba blokátory protonové pumpy 6–8 týdnů. Zhojení žaludečních a komplikovaných duodenálních vředů kontrolujeme vždy endoskopicky.

V názorech na nižší efektivitu jednotlivých režimů eradikace Helicobacter pylori u pacientů s diabetes mellitus 2. typu panuje všeobecná shoda [34–36]. Reinfekce Helicobacter pylori je u těchto nemocných častější než u nediabetiků [18,35], pravděpodobně se jedná o důsledek mikroangiopatie vedoucí k nižší absorpci antibiotik. Další problém představuje vznik rezistentních kmenů Helicobacter pylori [18,36] vzhledem k častějšímu užívání antibiotik u diabetiků z jiných indikací. U diabetiků 1. typu je ve srovnání s diabetem 2. typu účinnost standardní eradikační terapie (dvojkombinace antibiotik a blokátoru protonové pumpy) nižší, bez ohledu na velikost použité dávky či délku terapie [18,35,36], a riziko reinfekce rok po eradikaci vyšší [37]. Ačkoli jsou sekvenční režimy eradikace (blokátor protonové pumpy a amoxicillin 5 dní, následované dvojkombinací antibiotik po dobu dalších 5 dnů) ve všeobecné populaci významně úspěšnější u nemocných s diabetes mellitus, jsou její výsledky neuspokojivé [38].

Komplikace vředové choroby u diabetiků

Zatímco incidence vředové choroby gastroduodenální klesá, incidence komplikací a jejich letalita zůstávají stacionární. Příčinou je stárnutí populace, větší zastoupení polymorbidních pacientů a zvyšující se užívání nesteroidních antiflogistik. Diabetes mellitus byl identifikován jako nezávislý rizikový faktor pro vznik komplikací vředové choroby (krvácení, perforace). Diabetici s vředovou chorobou jsou pro tyto komplikace 3-7krát častěji hospitalizováni a mají o 40–50 % větší 30denní letalitu [39,40]. Diabetická mikroangiopatie narušuje integritu sliznic, vede ke vzniku hlubších defektů a k abnormální hemostáze. Symptomy perforace mohou být v důsledku autonomní neuropatie maskovány. Dalším problémem může být zvýšené riziko vzniku sepse po perforaci vředu, snížená oxygenace tkání stejně jako riziko metabolických komplikací u diabetického pacienta s akutním onemocněním. Letalita byla zvýšena především u nemocných s kardiovaskulárními či renálními komplikacemi [40]. V souladu s tím je horší prognóza pacientů s komplikacemi vředové choroby pozorována především u starších diabetiků (polymorbidita) a nemocných s komplikacemi diabetu (retinopatie, periferní angiopatie a nefropatie) a antikoagulační léčbou. Dalším důležitým faktorem mohou být i poruchy hemostázy asociované s uremií, pozorované u pacientů se závažným postižením renálních funkcí. Také léčba deriváty sulfonylurey vzhledem k jejich antiagregačnímu efektu riziko komplikací vředové choroby dále zvyšuje. Helicobacter pylori jako rizikový faktor potvrzen nebyl.

Závěr

Jednoznačná asociace vředové choroby gastroduodena a diabetes mellitus nebyla prokázána. Diabetici s vředovou chorobou jsou ovšem vzhledem k větší vulnerabilitě sliznic, zhoršenému hojení vředů, vyšší prevalenci infekce Helicobacter pylori, změnám symptomatologie, vyššímu riziku vzniku komplikací vředové choroby a horším výsledkům eradikace Helicobacter pylori významně rizikovou skupinou.

Práce vznikla v rámci řešení výzkumného záměru MZO 00179906.

MUDr. Ilja Tachecí, Ph.D.
www.fnhk.cz
e-mail: tachecii@lfhk.cuni.cz

Doručeno do redakce: 15. 3. 2011

Sources

1. Srb T. Aktuální informace Ústavu zdravotnických informací a statistiky České republiky. 2010; 23.

2. Räihä I, Kemppainen H, Kaprio J et al. Lifestyle, stress, and genes in peptic ulcer disease: a nationwide twin cohort study. Arch Intern Med 1998; 158: 698–704.

3. Yoshitake S, Okada M, Kimura A et al. Contribution of major histocompatibility complex genes to susceptibility and resistance in Helicobacter pylori related diseases. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 875–880.

4. Bureš J, Kopáčová M, Koupil I et al. European Society for Primary Care Gastroenterology. Epidemiology of Helicobacter pylori infection in the Czech Republic. Helicobacter 2006; 11: 56–65.

5. Konturek PC, Brzozowski T, Burnat G et al. Gastric ulcer healing and stress-lesion preventive properties of pioglitazone are attenuated in diabetic rats. J Physiol Pharmacol 2010; 61: 429–436.

6. Brzozowska I, Targosz A, Sliwowski Z et al. Healing of chronic gastric ulcers in diabetic rats treated with native aspirin, nitric oxide (NO)-derivative of aspirin and cyclooxygenase (COX)-2 inhibitor. J Physiol Pharmacol 2004; 55: 773–790.

7. Harsch IA, Brzozowski T, Bazela K et al. Impaired gastric ulcer healing in diabetic rats: role of heat shock protein, growth factors, prostaglandins and proinflammatory cytokines. Eur J Pharmacol 2003; 481: 249–260.

8. Tashima K, Fujita A, Takeuchi K. Aggravation of ischemia/reperfusion-induced gastric lesions in streptozotocin-diabetic rats. Life Sci 2000; 67: 1707–1718.

9. Korolkiewicz RP, Tashima K, Fujita A et al. Exogenous insulin-like growth factor (IGF)-1 improves the impaired healing of gastric mucosal lesions in diabetic rats. Pharmacol Res 2000; 41: 221–229.

10. Takeuchi K, Takehara K, Tajima K et al. Impaired healing of gastric lesions in streptozotocin-induced diabetic rats: effect of basic fibroblast growth factor. J Pharmacol Exp Ther 1997; 281: 200–207.

11. Takehara K, Tashima K, Takeuchi K. Alterations in duodenal bicarbonate secretion and mucosal susceptibility to acid in diabetic rats. Gastroenterology 1997; 112: 418–428.

12. Sato T, Kitahara F, Nakamura T et al. Peptic ulcer in patients with diabetes mellitus. Nippon Rinsho 2002; 60: 1580–1584.

13. Wafula JM, Lule GN, Otieno CF et al. Upper gastrointestinal findings in diabetic outpatients at Kenyatta National Hospital, Nairobi. East Afr Med J 2002; 79: 232–236.

14. Aro P, Storskrubb T, Ronkainen J et al. Peptic ulcer disease in a general adult population: the Kalixanda study: a random population-based study. Am J Epidemiol 2006; 163: 1025–1034.

15. Lee CM, Huxley RR, Lam TH et al. Woodward M; Asia Pacific Cohort Studies Collaboration. Prevalence of diabetes mellitus and population attributable fractions for coronary heart disease and stroke mortality in the WHO South-East Asia and Western Pacific regions. Asia Pac J Clin Nutr 2007; 16: 187–192.

16. Arslan D, Kendirci M, Kurtoglu S et al. Helicobacter pylori infection in children with insulin dependent diabetes mellitus. J Pediatr Endocrinol Metab 2000; 13: 553–556.

17. Salardi S, Cacciari E, Menegatti M et al. Helicobacter pylori and type 1 diabetes mellitus in children. J Pediatr Gastroenterol Nutr 1999; 28: 307–309.

18. Gasbarrini A, Ojetti V, Pitocco D et al. Insulin-dependent diabetes mellitus affects eradication rate of Helicobacter pylori infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 1999; 11: 713–716.

19. Gulcelik NE, Kaya E, Demirbas B et al. Helicobacter pylori prevalence in diabetic patients and its relationship with dyspepsia and autonomic neuropathy. J Endocrinol Invest 2005; 28: 214–217.

20. Devrajani BR, Shah SZ, Soomro AA et al. Type 2 diabetes mellitus: A risk factor for Helicobacter pylori infection: A hospital based case-control study. Int J Diabetes Dev Ctries 2010; 30: 22–26.

21. Bener A, Micallef R, Afifi M et al. Association between type 2 diabetes mellitus and Helicobacter pylori infection. Turk J Gastroenterol 2007; 18: 225–229.

22. Persico M, Suozzo R, De Seta M et al. Non-ulcer dyspepsia and Helicobacter pylori in type 2 diabetic patients: association with autonomic neuropathy. Diabetes Res Clin Pract 1996; 31: 87–92.

23. Quadri R, Rossi C, Catalfamo E et al. Helicobacter pylori infection in type 2 diabetic patients. Nutr Metab Cardiovasc Dis 2000; 10: 263–266.

24. Senturk O, Canturk Z, Cetinarslan B et al. Prevalence and comparisons of five different diagnostic methods for Helicobacter pylori in diabetic patients. Endocr Res 2001; 27: 179–189.

25. Anastasios R, Goritsas C, Papamihail C et al. Helicobacter pylori infection in diabetic patients: prevalence and endoscopic findings. Eur J Intern Med 2002; 13: 376.

26. Kozák R, Juhász E, Horvát G et al. Helicobacter pylori infection in diabetic patients. Orv Hetil 1999; 140: 993–995.

27. Xia HH, Talley NJ, Kam EP et al. Helicobacter pylori infection is not associated with diabetes mellitus, nor with upper gastrointestinal symptoms in diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 2001; 96: 1039–1046.

28. Stanciu OG, Trifan A, Sfarti C et al. Helicobacter pylori infection in patients with diabetes mellitus. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 2003; 107: 59–65.

29. Bureš J, Šmahelová A, Kopáčová M et al. Clinical importance of Helicobacter pylori infection in patients with diabetes mellitus. Vnitř Lék 2004; 50: 350–353.

30. Zelenkova J, Součková A, Kvapil M et al.Helicobacter pylori and diabetes mellitus. Čas Lék Čes 2002; 141: 575–577.

31. Kojecký V, Roubalík J, Bartoníková N. Helicobacter pylori in patients with diabetes mellitus. Vnitř Lék 1993; 39: 581–584.

32. Pietroiusti A, Giuliano M, Magrini A et al. Cytotoxin-associated gene A strains of Helicobacter pylori represent a risk factor for the development of microalbuminuria in type 2 diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1399–1401.

33. Boehme MW, Autschbach F, Ell C et al. Prevalence of silent gastric ulcer, erosions or severe acute gastritis in patients with type 2 diabetes mellitus – a cross-sectional study. Hepatogastroenterology 2007; 54: 643–648.

34. Gasbarrini A, Franceschi F, Gasbarrini G et al. Extraintestinal pathology associated with Helicobacter infection. Eur J Gastroenterol Hepatol 1997; 9: 231–233.

35. Ojetti V, Pitocco D, Ghirlanda G et al. Role of Helicobacter pylori infection in insulin-dependent diabetes mellitus. Minerva Med 2001; 92: 137–144.

36. Sargýn M, Uygur-Bayramicli O, Sargýn H et al. Type 2 diabetes mellitus affects eradication rate of Helicobacter pylori. World J Gastroenterol 2003; 9: 1126–1128.

37. Ojetti V, Pitocco D, Bartolozzi F et al. High rate of Helicobacter pylori re-infection in patients affected by type 1 diabetes. Diabetes Care 2002; 25: 1485.

38. Ataseven H, Demir M, Gen R. Effect of sequential treatment as a first-line therapy for Helicobacter pylori eradication in patients with diabetes mellitus. South Med J 2010; 103: 988–992.

39. Weil J, Langman MJ, Wainwright P et al. Peptic ulcer bleeding: accessory risk factors and interactions with non-steroidal anti-inflammatory drugs. Gut 2000; 46: 27–31.

40. Schimke K, Chubb SA, Davis WA et al. Antiplatelet therapy, Helicobacter pylori infection and complicated peptic ulcer disease in diabetes: the Fremantle Diabetes Study. Diabet Med 2009; 26: 70–75.