Výsledky studie RE- LY slibují účinnější, bezpečnější a jednodušší prevenci embolických komplikací u nemocných s nevalvulární fibrilací síní

Overview

Ve studii RE- LY byl porovnáván dabigatran v dávkách 150 mg a 110 mg 2krát denně bez laboratorních kontrol s klasickou léčbou warfarinem dávkovaném podle INR u 18 113 nemocných s nevalvulární fibrilací síní a s vysokým rizikem embolizace. Mozková cévní příhoda a systémová embolizace se vyskytly s frekvencí 1,69 % ročně ve warfarinové skupině, ve srovnání s 1,53 % ročně ve skupině na 110 mg dabigatranu (relativní riziko 0,91; 95% interval spolehlivosti –  CI 0,74– 1,11; p < 0,001 pro non‑inferioritu) a 1,11% ročně ve skupině s dávkou 150 mg dabigatranu (relativní riziko, 0,66; 95% CI 0,53– 0,82; p < 0,001 pro superioritu). Velké krvácení se vyskytlo u 3,36 % nemocných ročně ve warfarinové skupině ve srovnání s 2,71 % ročně u nemocných na 110 mg dabigatranu (p = 0,003) a 3,11 % ročně u nemocných na 150 mg dabigatranu (p = 0,31). Hemoragická mozková příhoda byla u 0,38 % ročně u nemocných na warfarinu ve srovnání s 0,12 % ročně u 110 mg dabigatranu (p < 0,001) a u 0,10 % ročně při 150 mg dabigatranu (p < 0,001). Mortalita byla 4,13 % ročně ve warfarinové skupině ve srovnání s 3,75 % ročně u osob se 110 mg dabigatranu (p = 0,13) a 3,64 % ročně u 150 mg dabigatranu (p = 0,051). Závěrem tedy ve studii RE- LY bylo podávání dabigatranu u nemocných s fibrilací síní v dávce 110 mg spojeno se stejným výskytem mozkových příhod a systémových embolizací jako u warfarinu, byl však nižší výskyt velkých krvácivých komplikací. Dabigatran v dávce 150 mg ve srovnání s warfarinem vedl k poklesu výskytu mozkových příhod a systémových embolizací při stejné frekvenci velkých krvácivých komplikací.

Klíčová slova:
nevalvulární fibrilace síní –  dabigatran –  warfarin –  mozková cévní příhoda –  systémová embolizace

V poslední době jsme svědky intenzivního výzkumu v oblasti an­ti­trom­botik, a to jak léků ovlivňujících koagulační kaskádu, tak léků ovlivňujících aktivitu krevních destiček. Vývoj antikoagulancií se soustředil na inhibici klíčových faktorů koagulace, a to aktivovaného faktoru Xa a aktivovanou formu faktoru IIa – trombinu. Trombin vedle klíčové úlohy v koagulační kaskádě (zpětná aktivace koagulační kaskády, přeměna fibrinogenu na fibrin a ochrana fibrinu proti lýze) aktivuje i destičky, na jejichž povrchu probíhá řada dějů koagulační kaskády.

Jedním z nových an­ti­trom­botik je i dabigatran etexilát, perorální přímý trombinový inhibitor, který je účinný po konverzi sérovou esterázou (nezávislou na cytochromu P-450) na svou aktivní formu. Dabigatran etexilát je silný, přímý, kompetitivní a reverzibilní inhibitor trombinu. Inhibuje jak volný trombin, tak trombin vázaný na fibrin a trombinem indukovanou agregaci destiček. Dabigatran etexilát je po perorálním podání rychle absorbován a měněn na dabigatran v játrech a v plazmě. Dosahuje maximální plazmatické koncentrace během 1–2 hod a klesá s poločasem 14–17 hod, je vylučován z 80% ledvinami.

Dabigatran prodlužuje aPTT (activated Parcial Tromboplastine Time – aktivovaný parciální tromboplastinový čas) i INR (International Normalized Ratio – mezinárodní normalizovaný poměr), nejsenzitivnějším testem účinnosti je však ECT (Ecarin Clotting Time – doba srážení po podání ecarinu) a TT (Trombin Time – trombinový čas). V zásadě se však zatím udává, že při klinickém použití není nutná rutinní monitorace jeho účinnosti. Nemá antidotum.

Po úspěšných klinických studiích 2. fáze u 500 nemocných s fibrilací síní a u 8 000 nemocných podstupujících ortopedický výkon – kdy byl dabigatran podáván jako prevence hluboké žilní trombózy – byly pro další klinický výzkum zvoleny jeho dávky 150 a 110mg 2krát denně, a to bez nutnosti laboratorních kontrol. V tomto dávkovém režimu byl dabigatran porovnáván ve studii RE LY s klasickou léčbou warfarinem u 18 113 nemocných s nevalvulární fibrilací síní a s vysokým rizikem embolizace [1]. Jednalo se o dosud největší studii, která hodnotila možnosti antikoagulační léčby nemocných s fibrilací síní.

Fibrilace síní se vyskytuje u 0,5% osob v populaci, ale v 8. deceniu již u 10% [2,3]. Celkově stoupá podíl starších lidí tak, jak se prodlužuje délka života. Fibrilace síní u nemocných bez chlopenního onemocnění zvyšuje 3–5krát riziko ischemické mozkové cévní příhody [4] a celá řada klinických studií prokázala účinnost antagonisty vitaminu K warfarinu v jejich prevenci [4]. Pro stratifikaci rizika byla vypracována schémata a doporučení léčby v jednotlivých rizikových skupinách (tab. 1–5). Nejpoužívanější je riziková stratifikace podle ACC/AHA/ESC 2006 guidelines [5] nebo podle CHADS₂ skóre [6]. Podle společných evropských a amerických guidelines je antikoagulační léčba doporučována jak u rekurentní paroxyzmální, u rekurentní perzistující, tak u permanentní fibrilace síní (obr. 1) [5].

Avšak jen 2/3 nemocných (a ve vyšších věkových skupinách ještě méně) jsou warfarinem skutečně léčeny, procento nemocných v terapeutickém rozmezí warfarinu se ve studiích ACTIVE a SPORTIF pohybovalo pouze mezi 64 a 68%. Příčiny problémů správné léčby warfarinem spočívají mimo jiné v přítomnosti možných genetických polymorfizmů či častých lékových a potravinových interakcí. Proto je obtížné udržet správnou terapeutickou hladinu warfarinu. Dabigatran se ukazuje jako lék méně ovlivnitelný dietními a lékovými interakcemi a genetickými polymorfizmy, zatím se zdá, že není nutná monitorace účinnosti léčby a je podávána standardní dávka 2krát denně.

Dosavadní pokusy nahradit warfarin u nemocných s fibrilací síní ukázaly, že léčba kyselinou acetylsalicylovou je v této indikaci neúčinná, původně nadějný perorální přímý inhibitor trombinu ximelagatran musel být stažen pro časté nežádoucí účinky a konečně kombinace kyseliny acetylsalicylové s clopidogrelem je v prevenci embolizace u nemocných s fibrilací síní sice účinnější než samotná kyselina acetylsalicylová, ale výrazně méně účinná než warfarin [7]. Studie ACTIVE A prokázala, že clopidogrel s kyselinou acetylsalicylovou je lepší než kyselina acetylsalicylová a placebo v prevenci embolizačních cévních mozkových příhod u ně­kte­rých nemocných s fibrilací síní, léčbu však přerušilo 39% nemocných ve skupině s clopidogrelem a 37% v placebo skupině [8].

Studie RE-LY byla multicentrická prospektivní otevřená a randomizovaná studie III. fáze klinického testování. Zvoleny byly dvě různě velké dávky dabigatranu (110 či 150mg kapsle), jejichž účinnost v prevenci cévní mozkové příhody byla porovnávána oproti warfarinu u pacientů s nevalvulární fibrilací síní a nejméně jedním rizikovým faktorem pro vznik cévní mozkové příhody [1].

K prosinci roku 2007 bylo randomizováno celkem 18 113 pacientů v 967 centrech ve 44 zemích, přičemž přibližně polovina z celkového počtu nemocných nebyla dosud léčena jakoukoliv antikoagulací. Po randomizaci byli pacienti sledováni v pravidelných 3měsíčních intervalech během 1. roku a dále každého 1/4 roku. Během studie byla pravidelně vyšetřována hodnota INR u pacientů léčených warfarinem; u všech pacientů pak byly zjišťovány především hodnoty jaterních testů. Součástí studie jsou i genomické analýzy, hodnocení funkce krevních destiček či např. kvalita života sledovaných nemocných.

Nemocní ve studii RE-LY byli sledováni s mediánem dva roky. Primárním cílem bylo ukázat non inferioritu nejméně jedné z užitých dávek dabigatranu oproti warfarinu podávanému tak, aby bylo účinné INR [2–3]. Konečným bodem sledování byla mozková cévní příhoda a systémová embolizace. Ty se vyskytly s frekvencí 1,69% ročně ve warfarinové skupině, ve srovnání s 1,53% ročně ve skupině na 110mg dabigatranu (relativní riziko 0,91; 95% interval spolehlivosti – CI – 0,74–1,11; p < 0,001 pro non inferioritu) a 1,11% ročně ve skupině s dávkou 150mg dabigatranu (relativní riziko 0,66; 95% CI 0,53–0,82; p < 0,001 pro superioritu) [9]. Velké krvácení se vyskytlo u 3,36% nemocných ročně ve warfarinové skupině ve srovnání s 2,71% ročně u nemocných na 110mg dabigatranu (p = 0,003) a 3,11% ročně u nemocných na 150mg dabigatranu (p = 0,31). Hemoragická mozková příhoda byla u 0,38% ročně u nemocných na warfarinu ve srovnání s 0,12% ročně u 110mg dabigatranu (p < 0,001) a u 0,10% ročně při 150mg dabigatranu (p < 0,001). Mortalita byla 4,13% ročně ve warfarinové skupině ve srovnání s 3,75% ročně u osob se 110mg dabigatranu (p = 0,13) a 3,64% ročně u 150mg dabigatranu (p = 0,051) [9].

Závěrem tedy ve studii RE LY bylo podávání dabigatranu u nemocných s fibrilací síní v dávce 110mg spojeno se stejným výskytem mozkových příhod a systémových embolizací jako u warfarinu, byl i nižší výskyt velkých krvácivých komplikací. Dabigatran v dávce 150mg ve srovnání s warfarinem vedl k poklesu výskytu mozkových příhod a systémových embolizací při stejné frekvenci velkých krvácivých komplikací [9].

Pro objektivitu informace je nutné zmínit, že studie RE LY ukázala tendenci k lehkému vzestupu množství infarktů u nemocných na dabigatranu, při 110mg dabigatranu 0,72% a při 150mg dabigatranu 0,74% oproti 0,53% při warfarinu a dále i vyšší procento dyspepsií a vyšší procento nutnosti přerušení léčby u dabigatranu [10].

Nepochybně se jedná o průlomovou a zatím nejrozsáhlejší studii o antikoagulační léčbě u nemocných s fibrilací síní, která pomůže výrazně zlepšit dosavadní praxi. Podrobnější rozbor a další subanalýzy upřesní správnou indikaci léčby dabigatranem, který bude k dispozici po očekávaném schválení léku FDA a Evropskou agenturou.

prof. MUDr. Jan Vojáček, DrSc., FESC, FACC
www.fnhk.cz
e mail: vojacjan@fnhk.cz