Akutní extrapyramidové reakce po užití jiných léků než psychofarmak –⁠ kazuistika z klinické praxe

Overview

Sdělení na základě kazuistiky z praxe informuje o vzniku akutního extrapyramidového stavu, který, ač u psychiatricky léčené pacientky, nebyl způsoben podáváním psychofarmak. Je předložen přehled farmak, která mají potenciál vyvolat extrapyramidové nežádoucí účinky a je popsán farmakologický mechanizmus jejich účinku. Přehled je doplněn vhodnou léčbou těchto stavů. Zdůrazňuje se nezbytnost podrobné anamnézy a diferenciální diagnózy u obdobných akutně vzniklých stavů. Příspěvek si klade za cíl rozšířit povědomí o uvedené problematice, což by mělo vést k rychlé diagnostice a léčbě v klinické praxi.

Klíčová slova:

extrapyramidové nežádoucí účinky – thiethylperazin – léčba extrapyramidových příznaků

Kazuistika pacientky

V rámci konziliární psychiatrické služby bylo indikováno z Oddělení urgentního příjmu (Emergency) Ústřední vojenské nemocnice (ÚVN) psychiatrické vyšetření pacientky G. R., narozené v roce 2000. Pacientka byla převezena záchrannou službou z kliniky otorinolaryngologie (ORL) téže nemocnice pro akutně vzniklý stav diferenciálně diagnosticky nejasné symptomatiky. K pacientce byl přivolán ke zhodnocení a případné léčbě stavu konziliář interního lékařství, neurologie a psychiatrie.

Dle informací z kliniky ORL a záchranné služby se pacientka dostavila ráno na plánovanou kontrolu temporomandibulárního kloubu, se kterým se léčí několik let. V čekárně se náhle začala třást, oči se jí stáčely nahoru, měla dysartrickou řeč a nebyla schopna podat informaci o tom, co se jí děje. Na ambulanci ORL měli uloženy některé anamnestické údaje vč. informace, že se pacientka psychiatricky ambulantně léčila pro úzkostné stavy. Z toho důvodu bylo indikováno také psychiatrické vyšetření.

V rámci prvního kontaktu záchranářů s pacientkou byla nejprve zvažována možnost proběhlého epileptického (ač netypického) paroxyzmu. Pacientce byl podán diazepam 10 mg + MgSO4 20 % ve 250 ml fyziologického roztoku. Po podání infuze se stav lehce zlepšil, pacientka začala komunikovat s lékaři a spolupracovala při základním vyšetření internistou. Tento neshledal patologii, která by vysvětlovala probíhající akutní stav. Pacientka byla kardiopulmonálně stabilní, základní laboratorní odběry byly ve fyziologickém rozmezí. Ve zlepšeném stavu byla také schopna podat základní anamnestické informace. Zároveň ale nebyla schopna stát, ležela na lůžku, přetrvávala dysartrie, lehký třes aker a byla úzkostná.

Pacientka sdělila telefon na rodiče, které zdravotníci kontaktovali. Zjistilo se, že pacientka je studentkou VŠ hudebního směru, bydlí s rodiči. Má dobré sociální zázemí, vztahy jsou harmonické. Rodina je bez psychiatrické heredity. Pacientka se léčí od dospívání na psychiatrii. V období okolo 13. roku věku vyslovil psychiatr podezření, že trpí bipolární afektivní poruchou a byla několik měsíců léčena lithiem a kvetiapinem. Tato medikace byla postupně vysazena před několika lety a známky případné afektivní poruchy se dále nevyskytovaly. V dospívání byla traumatizována (znásilnění) a rozvinula se posttraumatická stresová porucha, pro kterou se dosud léčí psychoterapií a u ambulantního psychiatra. Její psychický stav byl v posledních týdnech stabilizovaný, bez akutní psychiatrické patologie.

V dětství byla dispenzarizována pro epilepsii a astma, nyní už je bez příznaků těchto onemocnění. V roce 2022 jí byla diagnostikována bilaterální artritida temporomandibulárních kloubů, která se následně chirurgicky řešila v 6/2024 oboustrannou plastikou. V léčbě bolesti čelistních kloubů užívala dlouhodobě kodein a tramadol, které vedly k rozvoji závislosti, na jejímž podkladu docházela na adiktologii, ale řadu měsíců již opioidy neužívá. Další abúzus psychoaktivních látek nebyl a není přítomen, pacientka je nekuřačka, alkohol téměř nepije.

V posledním roce se léčila opakovaně různými antibiotiky (celkem asi 6×) pro recidivující uroinfekce. Přes úpravy léčby dysurie přetrvávala. Dva dny před přijetím užila nově nasazený silodozin 8 mg (Urorec), po kterém (dle rodičů) předešlý den a noc opakovaně zvracela.

Pravidelnou medikaci měla pacientka s sebou. Užívala venlafaxin 150 mg, pantoprazol 20 mg, bilastinum 10 mg, trospii chlorid 30 mg a montelukastum 10 mg. Den před přijetím užila pouze dvakrát již uvedený silodosin 8 mg.

Zlepšení stavu pacientky po infuzi s benzodiazepiny bylo dočasné. Postupně, po hodině od podání infuze, se opět zhoršovala schopnost mluvit, rozvíjela se dysartrie, zvyšovala se úzkost, pacientka byla plačtivá. Sdělovala, že se jí obtížně polyká, třásla se. Před zhoršením stavu byla vyšetřena konziliárním neurologem. Neurolog vyšetření uzavřel jako kolapsový stav bez ztráty vědomí a opakované záchvaty s dystonickými projevy v oblasti krku a mluvidel měnlivého charakteru i intenzity. Zrevidoval pacientčinu přinesenou medikaci s tím, že nemá potenciál k extrapyramidovým nežádoucím účinkům. Uvedl, že pacientka není indikována k akutní neurologické hospitalizaci a předal ji do péče psychiatra.

Při psychiatrickém vyšetření byla pacientka orientována všemi směry a kvalitami správně, bez akutních psychotických příznaků, snažila se spolupracovat, ale byla výrazně úzkostná, stěžovala si, že se jí obtížně mluví a polyká a má nutkání k pohybu. V době vyšetření byla přítomna výrazná dysartrie, flekční umístění končetin, ač ležela na lůžku, měla snahu vstávat a při sedu bylo přítomno vůlí neovladatelné posturování hlavy a krku a dystonické stáčení hlavy a krku dozadu, grimasování, opakovaně se objevila prolongovaná protruze jazyka s nasedající dysartrií a přetrvával celotělový tremor.

Navzdory již dostupným anamnestickým údajům se psychiatr zabýval stavem před přijetím, zejména opakovaným zvracením a konkrétně se dotázal na užití léků na zvracení. Pacientka udala, že v předchozích 24 h užila čtyři tablety thiethylperazinu (Torecan).

Následkem této informace byl stav uzavřen jako akutní extrapyramidová reakce po požití Torecanu. Pacientce byl podán biperiden (Akineton) 2 mg a vzhledem k výrazné úzkosti byla pacientka indikována ke krátké observační hospitalizaci na psychiatrickém oddělení. Pacientka s tímto souhlasila. Po podání dvou tablet biperidenu došlo k ústupu všech extrapyramidových příznaků, pacientka se v důsledku zlepšení somatického stavu zklidnila. Po několika hodinách se opět začaly extrapyramidové příznaky objevovat, proto pokryta další tabletou biperidenu. Pacientce byla vysvětlena příčina jejích obtíží a byl u ní proveden podpůrný rozhovor. Nebylo nutné jí dále aplikovat benzodiazepiny. Pokračovali jsme v podávání její chronické medikace. Následující ráno byla propuštěna v plně kompenzovaném stavu, bez známek akutní somatické nebo psychiatrické patologie. Po propuštění bylo doporučeno pokračovat v ambulantní psychiatrické péči a v péči u jejích somatických specialistů. Indikovali jsme nevysazovat biperiden ještě minimálně několik dní, navrženo podávání tří tablet denně, s pozvolným vysazením jedné tablety za 3 dny.

 

Torecan (thiethylperazin) a extrapyramidové nežádoucí účinky

Thiethylperazin patří do skupiny fenothiazinů, které způsobují převážně blokádu D2 dopaminergních receptorů, ale ovlivňují i serotoninové, histaminové a muskarinové receptory. Tyto receptory se nachází ve strukturách CNS regulujících fyziologické procesy spojené se zvracením a závratí. Antiemetický účinek thiethylperazinu je výsledkem jeho působení na centrum pro zvracení v laterální retikulární formaci prodloužené míchy a na chemorecepční spouštěcí zónu (area postrema). Blokáda těchto struktur způsobuje přerušení eferentních signálů stimulujících efektory procesu zvracení. Thiethylperazin pravděpodobně inhibuje také vagové autonomní aferentní impulzy [1]. Blokáda D2 receptorů však není selektivní pouze pro tuto oblast a může ovlivnit i další dopaminergní dráhy, zejména v bazálních gangliích, kde dochází k narušení rovnováhy mezi dopaminem a acetylcholinem, což v důsledku vede k extrapyramidovým nežádoucím účinkům [2,3]. Blokáda D2 receptorů vede k relativnímu zvýšení cholinergní aktivity, což se následně projeví extrapyramidovými příznaky [4]. Základní farmakologické údaje o thyethylperazinu [3] (tab. 1).

Somatická léčiva, která mají potenciál vyvolat extrapyramidové symptomy

Extrapyramidové příznaky (EPS) se mohou vyskytnout jako nežádoucí účinky (akutní i pozdní) po podání mnoha léčiv [5,6]. V tab. 2 je uveden stručný přehled akutních extrapyramidových projevů [7,8]. Obecně EPS vyvolávají léky s přímým či nepřímým působením na uvolňování dopaminu v nigrostriatální oblasti. Při akutních EPS dochází k blokádě nad 80 % D2 receptorů ve striatu, ovlivňující je také rychlost uvolnění molekuly farmaka z receptoru. Tardivní EPS vznikají důsledkem kompenzační hypersenzitivity na předchozí blokádu.

Citlivost jednotlivých nemocných k rozvoji EPS je dána individuálně a na rozvoj těchto příznaků má vliv také výše dávky farmaka. Je vhodné zmínit, že pacienti s projevy závislosti na psychoaktivních látkách mají vyšší riziko rozvoje EPS. Stres a úzkost extrapyramidové příznaky zhoršují a zvýrazňují. Naopak je zmírňuje relaxace a ve spánku se nevyskytují. Akutní dystonie jsou nepříjemné a bolestivé stavy, některé mohou výjimečně vést až k ohrožení života (laryngeální spazmus).

V psychiatrii je známým faktem, že rozvoj extrapyramidových nežádoucích účinků je spojený s podáváním antipsychotik, která v rámci svého receptorového profilu mohou ovlivnit dopaminergní přenos v nigrostriatální dopaminergní dráze. Mezi antipsychotika, jejichž podávání je nejčastěji spojeno s výskytem EPS, patří zejména starší typická antipsychotika (např. haloperidol, flupenthixol, zuclopenthixol), z atypických antipsychotik, ač ve srovnání s typickými antipsychotiky v nižší míře, pak risperidon, paliperidon, sulpirid, amisulpirid a lurasidon. Nejmenší potenciál k rozvoji EPS mají clozapin, olanzapin, quetiapin a brexpiprazol [9,10].

Rozvoj extrapyramidových nežádoucích účinků byl popsán také u dalších nepsychiatrických léků. S největší frekvencí se s těmito nežádoucími příznaky setkáváme při podávání léků ze skupiny antiemetik a prokinetik, blokátorů kalciových kanálů a dalších (tab. 3). Některá běžně užívaná antiemetika a prokinetika jsou deriváty benzamidových nebo fenothiazinových antipsychotik a vykazují centrální i periferní blokádu dopaminových D2 receptorů (tab. 3) [11]. Tato léčiva jsou spojena s rizikem výskytu akutních i pozdních extrapyramidových příznaků. Přestože přesná prevalence polékových EPS při dlouhodobém užívání těchto léků není známa, může být potenciálně srovnatelná s rizikem u antipsychotik první generace [12,13]. Procento pacientů s extrapyramidovými nežádoucími účinky vyvolanými léky se zvyšuje s věkem, s nejvyšší incidencí u pacientů od 60 do 80 let [14,15]. Příklady somatických léčiv asociovaných s EPS [11,16,17].

 

Management léčby akutních EPS způsobených nepsychofarmakologickými léčivy

Léčba akutních extrapyramidových symptomů vyžaduje na prvním místě vysazení léku, který nežádoucí účinky způsobuje, v případě uvedeném v kazuistice tedy thiethylperazinu (Torecanu). Dále je nutné zrevidovat možné interakce léčiv, které mohou k extrapyramidovému působení přispět. Symptomy jsou obvykle reverzibilní a postupně vymizí po vysazení daného léku. Pokud je potřeba pokračovat v léčbě somatické patologie, pro kterou byl lék s potenciálem k EPS podáván, doporučuje se volit léčiva s žádnou nebo nižší afinitou k centrálním D2 receptorům.

V některých případech mohou být použita k vyvážení dopaminergní a cholinergní aktivity anticholinergní léčiva [18]. Ve většině případů se podává biperiden, který se titruje do dávky, která je účinná. Bohužel nemáme k dispozici biperiden k parenterálnímu použití. Biperiden má velmi rychlou absorbci po perorálním podání (Tmax do 30 min od podání), nástup účinku je obvykle do 1 h po podání, biologická dostupnost je okolo 30 % vzhledem k významnému first-pass efektu [19]. Teoreticky bychom mohli použít i atropin i.v., ale jeho efekt vzhledem k možným nežádoucím účinkům není příznivý.

Obvykle stačí medikovat biperidenem v dávce 2 mg (1 tbl) 2–3× denně. Po podání dostatečné dávky anticholinergika extrapyramidový stav odezní, ovšem jen na dobu, kdy působí anticholinergikum, po odeznění jeho efektu většinou dochází ke znovuobnovení extrapyramidových příznaků vlivem delšího receptorového efektu EPS vyvolávající látky. Z toho důvodu je nutné anticholinergikum podávat ještě několik dní (i týdnů) a dávku snižovat pozvolna [20].

Pacient je vždy v případě akutní extrapyramidové reakce úzkostný, psychická nepohoda zhoršuje samotnou reakci. Nabízí se tedy v těchto případech jednorázově podat parenterálně (i.v.) benzodiazepiny, které mohou, stejně jako u pacientky uvedené v kazuistice, zmírnit akutní stav ztuhlosti a umožnit podat tabletové anticholinergikum. Samozřejmě zohledňujeme vždy přínos nad případnými negativy podávání benzodiazepinů (pro jejich prodelirogenní efekt u starších osob s mozkovou organicitou nebo u osob s anamnézou paradoxní reakce na podání benzodiazepinu).

Pokud je přítomna akutní laryngeální dystonie, jde o život ohrožující stav a ve výjimečných případech je nutné provést tracheostomii a monitorovat pacienta na příslušném pracovišti.

Sdělení se věnuje akutním EPS, ale považujeme za nutné poznamenat v krátkosti, že tardivní EPS mohou přetrvávat i řadu měsíců po vysazení medikace, která je způsobila, a že náhlé vysazení léku (např. antipsychotika) může tardivní EPS dokonce zhoršit.

Závěr

Kazuistika popisuje akutně vzniklý stav po podání antiemetika thiethylperazinu. Je vhodné připomenout, že k extrapyramidovým polékovým příznakům nedochází jen po podání některých antipsychotik, ale že má potenciál k rozvoji EPS také škála běžně používaných nepsychiatrických léčiv. Příběh námi prezentované pacientky zdůrazňuje navíc nutnost podrobné aktivně získané anamnézy. Bez ní bychom se mohli nechat svést k nesprávným diagnostickým závěrům, které by s sebou nesly také prodloužení utrpení pacientky s akutní extrapyramidovou reakcí. Pokud správně akutní EPS diagnostikujeme, je následně léčba snadná. Je nutné brát zřetel na to, že anticholinergika v léčbě EPS musíme podávat ještě několik dní, abychom předešli relapsu extrapyramidových příznaků. U pacientů s anamnézou EPS je nezbytné v následné léčbě onemocnění volit farmaka, která nemají potenciál vyvolat tento nežádoucí účinek.