Pro správné podávání rFVIIa u PPH je potřeba najít správný timing
Z více než 400 pacientek, jejichž data EMA použila jako podklad pro registraci rekombinantního aktivovaného faktoru VIIa (rFVIIa) u PPH, je přes 80 z Česka, z registru UniSeven, který na počátku tohoto století vznikl pro sledování podávání rFVIIa u nehemofilických pacientů. Data z něj a dalších 4 studií, z nichž EMA vycházela, v rámci sympozia shrnul doc. MUDr. Jan Blatný, Ph.D., z Oddělení dětské hematologie a biochemie LF MU a FN Brno.
Registr UniSeven a jeho podprojekt Rapid
PPH je hlavní příčinou mateřské mortality ve vyspělých zemích včetně Česka, přičemž nedochází k signifikantnímu poklesu výskytu této komplikace. Terapie PPH je založena primárně na substituční léčbě transfuzními přípravky, krevními deriváty, více či méně invazivních postupech a intenzivní péči.
V Česku v letech 2001−2014 fungoval registr UniSeven (n = 527), který zkoumal možnost použití rFVIIa i u život ohrožujících krvácení (ŽOK) a v rámci podprojektu Rapid (n = 31) též jeho včasné podání – slovy docenta Blatného již bylo patrné, že není důležité jen samo podání a dávka, ale zejména načasování aplikace. Z celkem 558 pacientů 80 žen užívalo rFVIIa kvůli závažnému PPH (74 v rámci UniSeven, 6 v rámci Rapid). Velmi efektivní se ukázalo přidání rFVIIa ke standardní léčbě, jejíž efekt dokázal zlepšit.
Standardní léčba od té doby prošla řadou změn, které se odrazily i v národních a mezinárodních doporučeních, nicméně stále platí, že její výsledek lze u určitých pacientů v určitých situacích zlepšit podáním rFVIIa. U žen s PPH většinou k úspěchu stačila 1 dávka kolem 8,4 mg (medián), tzn. lehce přes 100 µg/kg (tato závislost platila u PPH, ale ne u jiných pacientů). Pokud z nějakých důvodů dostaly malé dávky (60 µg, 70 µg), mnohem častěji musely užít další. Ve zmíněném 80členném souboru pacientek po podání rFVIIa signifikantně klesla spotřeba červených krvinek i čerstvě zmražené plazmy (FFP) a fibrinogenu (iniciální podání je součástí standardní léčby, snížila se nutnost dalšího podávání), ale i nutnost infuzní terapie pro udržení oběhu a krevního tlaku (krystaloidů, koloidů). Podání rFVIIa signifikantně upravilo sledované laboratorní parametry, snížilo spotřebu transfuzních přípravků a krevních derivátů i odhadovanou krevní ztrátu.
Významná role rFVIIa v odvrácení hysterektomie
Sledována byla rovněž schopnost rFVIIa zabránit hysterektomii. To se díky úspěšné léčbě podařilo u 26 z 80 žen (32,5 %), 51 (63,8 %) muselo tento výkon podstoupit (pro 3 pacientky, tj. 3,8 %, nejsou data). Z porovnání podskupin, jež dostaly rFVIIa před hysterektomií nebo v průběhu či po ní, bylo patrné, že rozdíl není v celkové ani první dávce, ale v načasování. Předejití nutnosti hysterektomie se promítá i do kratší doby strávené na jednotce intenzivní péče, umělé plicní ventilaci atd., a tím i signifikantně nižšího spotřebovávání zdrojů. I u extrémně rizikových pacientek v registru, kde byla zvažována hysterektomie a rFVIIa byl podán před přistoupením k ní, dokázal v 74 % tomuto zákroku zabránit, tedy zachovat fertilitu – tento výsledek je však třeba brát s rezervou, protože studie nebyla komparativní.
Vyplynulo tedy, že je-li rFVIIa použit jako integrální součást standardní léčby, už 1 dávka, je-li adekvátní a správně načasovaná, má poměrně významný benefit a dokáže snížit morbiditu i mortalitu. Zároveň se nezvýšila pravděpodobnost vzniku tromboembolické příhody, ať arteriální nebo žilní. Výsledkem bylo vytvoření mezioborových národních doporučených postupů, které stále platí.
Poznatky ze studií
Svůj souhlas s registrací rFVIIa v této indikaci EMA opřela o 5 studií, a to 1 randomizovanou (NCT00370877) a 4 observační včetně českého registru UniSeven (2 z nich, dánsko-nizozemsko-britská a švýcarská, měly kontrolní skupinu; další 2, český a australsko-novozélandský registr, ji neměly).
Ve francouzsko-švýcarské randomizované studii se výzkumníci snažili nastavit zcela optimální parametry pro podání tohoto léku. Účastnily se jí ženy léčené v prestižním centru standardním způsobem, které neměly zásadní krevní ztrátu, diluční koagulopatii (DIC) ani excesivní rozběh život ohrožujícího krvácení. Riziko nutnosti invazivní procedury bylo redukováno o 44,7 % (p < 0,0001), dané situace bylo možné zvládnout konzervativně a ani zde nestouplo trombotické riziko. Velkou roli měla adekvátní hladina fibrinogenu – prokázalo se, že při dobrém zkombinování standardní léčby a rFVIIa v indikovaných případech klesá pravděpodobnost invazivní procedury o 60 % (33,3 vs. 93,9 % při samotné standardní péči). Jakmile dojde k poklesu hladiny jiných koagulačních faktorů a rozvoji DIC, podle přednášejícího „pravděpodobně není pozdě na podání tohoto léku, ale jeho efekt už nebude optimální“.
Ve zmíněných observačních klinických studiích byl rFVIIa z různých důvodů většinou podán o hodně později, jiné a různé byly také soubory pacientek – jednalo se i o ženy s velkou krevní ztrátou, nízkým počtem destiček, případně pacientky, jimž z různých důvodů nebyl nebo nemohl být podán fibrinogen. Potvrdila se tedy důležitost hledání, pro které pacientky je tento lék nejlépe zužitkovatelný. Některé potvrdily obdobnou účinnost rFVIIa pozorovanou v randomizované studii, v jiných se lišila. Ani v jedné z nich nebylo při užívání rFVIIa zvýšené riziko vzniku tromboembolické příhody, ať arteriální nebo žilní.
Závěr
Nalezení optimálního místa v managementu péče pro rFVIIa může výrazně zlepšit kvalitu života a léčby, a je tedy třeba ho zakomponovat do standardní procedury. Efektivita rFVIIa je ovlivněna hladinou fibrinogenu a počtem destiček. Po schválení použití rFVIIa v dané indikaci je důležité najít správný čas, kdy jej zařadit, umět určit, pro které pacientky je největším přínosem, a dále sbírat data, protože zejména nyní, při dostupnosti této léčby on label, je jejich sběr naopak povinností. Navíc je zájem obnovit registr UniSeven.
Eva Srbová
redakce proLékaře.cz
Zdroj: Blatný J. Historie a současnost použití rFVIIa v rámci závažného poporodního krvácení. XXIX. Pařízkovy dny, Ostrava, 16. března 2023.
