Recidivujúce uroinfekcie u pacientov po transplantácii obličky s polycystickou chorobou obličiek

Souhrn

Úvod: Transplantácia obličky je dnes rutinnou metódou, ktorá sa používa v liečbe terminálneho zlyhania obličiek. Asi 10 % pacientov po transplantácii obličky predstavujú pacienti s autozomálne dominantnou polycystickou chorobou obličiek (ADPKD). Po úspešnej transplantácii obličky sa aj u pôvodne asymptomatických pacientov vyskytujú recidivujúce uroinfekcie.

Materiál a metódy: Do súboru bolo zaradených 320 pacientov po transplantácii obličky. Porovnali sme pacientov s ADPKD versus pacientov bez ADPKD z hľadiska prítomnosti recidivujúcich uroinfekcií.

Výsledky: Výskyt recidivujúcich uroinfekcií (rIMC) po transplantácii bol u pacientov bez ADPKD 18 % a u pacientov po transplantácii s ADPKD to bolo 48 %. Nefrektómia po transplantácii obličky z dôvodu recidivujúcich uroinfekcií viedla k eliminácii tejto infekčnej komplikácie (u 86 % pacientov).

Záver: Pacienti po transplantácii obličky s ADPKD majú signifikantne vyšší výskyt recidivujúcich uroinfekcií. Vhodným riešením pri pretrvávaní infekcie je odstránenie polycystických obličiek.

Klíčová slova:

transplantácia – obličky – recidivujúca uroinfekcia – polycystické obličky – ADPKD

Úvod

Transplantácia obličky predstavuje metódu voľby liečby pacientov s terminálnym zlyhaním obličiek, ktorá je spojená s dlhším prežitím pacientov a ponúka lepšiu kvalitu života v porovnaní s dialyzačnými metódami (1, 2). Štvrtou najpočetnejšou skupinou pacientov s chronickou chorobou obličiek sú pacienti s ADPKD (3).

Pacienti po transplantácii môžu mať komplikácie, ktoré sú spojené s ich základnou chronickou chorobou obličiek a môžu významne ovplyvniť dobre fungujúci štep a potransplantačný život pacienta. Preto je nutné pacienta pred transplantáciou dôsledne pripraviť (4).

Najčastejšími komplikáciami po transplantácii sú infekčné komplikácie, ktoré sú zároveň najčastejšou príčinou morbidity po transplantácii obličky. Z nich uroinfekcie predstavujú najčastejšie infekcie po transplantácii obličky (5, 6, 7). Ich liečba býva problematická a výrazne finančne nákladná. Najčastejším pôvodcom uroinfekcií je Escherichia coli (8). Výskyt recidivujúcich uroinfekcií u celkovej populácie pacientov po transplantácii obličky sa v literatúre udáva okolo 7–14 % (9, 10, 11, 12). U pacientov s ADPKD je v rámci prípravy veľmi často diskutovanou otázkou aj nefrektómia (13, 14).

ADPKD je multisystémová choroba charakterizovaná početnými bilaterálnymi obličkovými cystami, asociovaná s cystami ďalších orgánov ako je pečeň, pankreas, pľúca, slezina, štítna žľaza a arachnoidea (13). Je to geneticky podmienené ochorenie spôsobené mutáciou v dvoch génoch. Touto chorobou je postihnutých 12,5 milióna ľudí na celom svete (15). Výskyt ADPKD sa udáva v rôznych populáciách okolo 1 : 200 až 1 : 1000 živonarodených detí (13, 16).

Asi tretina nositeľov mutácie zostáva po celý život asymptomatická a ďalšie dve tretiny postihnutých majú početné renálne a extrarenálne klinické príznaky, ktoré sa prejavia v rôznom čase a v rôznej závažnosti. Veľmi častou komplikáciou ADPKD sú uroinfekcie. V prípade opakovaných recidív spôsobujú progresiu základného ochorenia.

Liečba ADPKD je komplexná vrátane liečby špecifických komplikácií. Konzervatívna terapia je zhodná s terapiou väčšiny obličkových ochorení. Liečba hypertenzie je jedným z najdôležitejších terapeutických opatrení. Od roku 2020 je na Slovensku registrovaná špecifická liečba tolvaptanom, ktorý spomaľuje rast cýst a rýchlosť straty funkcie obličiek. Uvedený účinok liečby bol potvrdený v štúdii TEMPO 3:4, TEMPO 4:4 a REPRISE (17, 18, 19). Tolvaptan v priemere odďaľuje dobu terminálneho zlyhania obličiek o 6,5 roka a dobu prežívania predlžuje o 2,6 roka. Najčastejšie nežiaduce účinky sú polydipsia, polyúria, nyktúria a hepatopatia (19). Pacienti s ADPKD vstupujú do dialyzačného programu v lepšej zdravotnej kondícii ako ostatní pacienti. Dôvodom tohto stavu je menej vyjadrená anémia pri vyššej produkcii erytropoetínu a nižšia komorbidita. Taktiež lepšie profitujú z dialýzy ako ostatní pacienti (13).

Transplantácia obličky u pacientov s ADPKD je spojená s dlhším prežitím pacientov v porovnaní s dialyzačnými metódami. Podľa dostupných dát nie je rozdiel medzi prežívaním štepu u pacientov s ADPKD v porovnaní s ostatnou populáciou transplantovaných pacientov (13). Literatúra uvádza rovnaký výskyt komplikácií vrátane infekcií po transplantácii obličky u pacientov s ADPKD v porovnaní s pacientmi bez ADPKD (13, 14). Stále prebiehajú diskusie ohľadne nefrektómie polycystických obličiek pred transplantáciou. Potreba nefrektómie sa zdôvodňuje nutnosťou vytvoriť dostatočný priestor pre štep, odstrániť existujúce alebo potenciálne ložisko infekcie vzhľadom na nevyhnutné užívanie imunosupresív, odstrániť zdroj opakovanej hematúrie a ako riešenie hypertenzie a nezvládnuteľných bolestí.

Proti predtransplantačnej nefrektómii však existujú dôvody. Väčšina pacientov má aj v terminálnom štádiu dostatočnú diurézu, menej vyjadrenú anémiu a poruchu kalciovo‑fosfátového metabolizmu a takisto je nezanedbateľné riziko operačného výkonu a pooperačným komplikácií (20).

Preto sa v poslednom čase väčšina odborníkov zhoduje na tom, že predtransplantačná nefrektómia nie je potrebná (13, 14, 20, 21). Zistilo sa, že po úspešnej transplantácii zvyčajne vymizne bolesť, hematúria a často sa zmenší aj veľkosť obličiek (13). Momentálne je preferovaný názor, že obličky by sa nemali rutinne odstraňovať pred transplantáciou, pretože nefrektómia u pacientov s ADPKD je spojená s významnou morbiditou a mortalitou (15).

Cieľ práce

Cieľom práce bolo zistiť výskyt recidivujúcich uroinfekcií u pacientov s ADPKD po transplantácii obličky oproti ostatným pacientom po transplantácii obličky a definovať rizikové faktory. Ďalej sme chceli zistiť vplyv nefrektómie na pretrvávanie rIMC u pacientov s ADPKD. Snažili sme sa vyvodiť určité odporučenia, ktoré by pomohli zlepšiť posttransplantačné obdobie u našich pacientov.

Materiál a metódy

Zhodnotili sme 320 pacientov transplantovaných v Transplantačnom centre Banská Bystrica od 1. 1. 2007 do 31. 12. 2016. Spracovali sme údaje pacientov s ADPKD verzus pacientov bez ADPKD, ktorí podstúpili transplantáciu obličky z hľadiska prítomnosti recidivujúcich uroinfekcií, pridružených komplikácií a nefrektómie. Pacienti boli zaradení podľa exklúznych a inklúznych kritérií a sledovaní v dĺžke 36 mesiacov. U pacientov sme zistili vek v čase transplantácie, pohlavie, výskyt rIMC, typ imunosupresívnej liečby, hodnotu kreatinínu na konci sledovanej doby, výskyt rejekcie v sledovanom období, prítomnosť DM v anamnéze (diabetes mellitus) a výskyt PTDM (posttransplantačný diabetes mellitus). Ďalej sme zistili dôvody nefrektómie u pacientov s ADPKD a jej vplyv na rIMC.

Inklúzne kritériá:

• vek pacienta 19 a viac rokov,

• dosiahnutie požadovanej dĺžky sledovania v trvaní 36 mesiacov,

• začiatok sledovania 3 mesiace po transplantácii, po odstránení double J stentu.

• Exklúzne kritériá:

• vek pacienta do 19 rokov,

• bilaterálna nefrektómia u ADPKD pacientov,

• úmrtie do ukončenia sledovaného obdobia 36 mesiacov (mimo uroinfekcie),

• strata štepu do ukončenia sledovaného obdobia 36 mesiacov (mimo uroinfekcie),

• preexistujúca urologická abnormalita pred transplantáciou (neovezika, ureteroileoanastomóza),

• dehiscencia neoureteroanastomózy,

• stenóza neoureteroanastomózy,

• benígna hyperplázia prostaty s poruchou odtoku moču,

• nutnosť ponechania močového katétra z inej príčiny,

• recidivujúca leukoplakia prítomná už predtransplantačne.

Recidivujúca infekcia močových ciest bola definovaná ako minimálne 3 epizódy infekcie horných a/alebo dolných močových ciest v priebehu posledných 12 mesiacov alebo minimálne dve IMC (infekcia močových ciest) za obdobie posledných 6 mesiacov.

Močová infekcia bola stanovená na základe prítomnosti pozitívneho močového sedimentu so signifikantnou leukocytúriou a bakteriúriou. Signifikantná leukocytúria znamenala počet leukocytov nad 20 000 v 1 mililitri. Druhou podmienkou bola pozitívna močová kultivácia. Klinické príznaky v zmysle dyzúrie a celkovej klinickej alterácie mohli, ale nemuseli byť prítomné.

Na štatistickú analýzu sme použili certifikovaný štatistický program MedCalc verzia 13. 1. 2. (VAT registračné číslo BE 0809 344 640). Na porovnanie kontinuálnych premenných sme použili parametrický t‑test, asociácia medzi kategorickými premennými bola analyzovaná pomocou χ2 (chí‑kvadrát) testu. Nezávislé prediktory boli identifikované pomocou logistickej regresie. Za štatisticky významnú bola považovaná hodnota P < 0,05.

Výsledky

Celkovo sme za toto obdobie transplantovali a zhodnotili 320 dospelých a z toho bolo 41 pacientov s ADPKD, čo tvorilo 13 %. Po splnení exklúznych a inklúznych kritérií sme porovnali 208 pacientov bez základnej diagnózy ADPKD verzus 35 pacientov s ADPKD (tabuľka 1).

Výskyt recidivujúcich uroinfekcií po transplantácii bol u pacientov bez ADPKD 18 % a u pacientov po transplantácii s ADPKD bol 48 % (p = 0,0001). Výskyt recidivujúcich uroinfekcií u pacientov s ADPKD pred transplantáciou bol 9 %, teda došlo k výraznému vzostupu (p = 0,0003).

Najčastejším pôvodcom bola Escherichia coli (tabuľka 2). Po zhodnotení výskytu rIMC podľa pohlavia bol častejší výskyt u žien s ADPKD aj bez ADPKD. V skupine bez ADPKD to bolo 26 žien (68 %) a s ADPKD to bolo 14 žien (82 %) (p = 0,00654).

Nefrektómia obličky pred transplantáciou bola vykonaná u 8 pacientov. Z toho 1 pacient podstúpil bilaterálnu nefrektómiu a 7 pacientov podstúpilo unilaterálnu nefrektómiu.

Dôvody na nefrektómiu pred zaradením na čakaciu listinu boli nasledovné. U 2 pacientov išlo o opakované ruptúry cýst, krvácania do cýst a následné hematúrie, ktoré ich ohrozovali opakovanou anemizáciou a krvácaním do retroperitonea. U 2 pacientov išlo o recidivujúce infekcie močových ciest, ktoré si vyžadovali opakovanú antibiotickú liečbu a hospitalizácie (u oboch pacientov bola vykonaná unilaterálna nefrektómia pre abscedujúcu pyelonefritídu). U 4 pacientov bola indikácia na nefrektómiu útlakový syndróm s bolesťami brucha a poruchou črevnej pasáže alebo z priestorového hľadiska.

Po transplantácii obličky podstúpilo nefrektómiu celkovo 7 pacientov. 4 pacienti mali bilaterálnu nefrektómiu a 3 pacienti unilaterálnu. U 3 pacientov bol pooperačný priebeh komplikovaný v zmysle tekutinových kolekcií v rane, nutnosti antibiotickej liečby a sekundárneho hojenia rany.

Jedinou indikáciou na unilaterálnu alebo bilaterálnu nefrektómiu po transplantácii u všetkých 7 pacientov bol recidivujúci uroinfekt.

Všetci pacienti, ktorí po transplantácii podstúpili nefrektómiu, boli naďalej sledovaní z hľadiska výskytu rIMC. U šiestich pacientov došlo k vymiznutiu uroinfekcií, u jednej pacientky ešte rIMC pretrvávali. Bola to pacientka po unilaterálnej nefrektómii a u nej je plánovaná aj druhostranná nefrektómia. V prípade druhých 2 pacientov po unilaterálnej nefrektómii, títo podstúpili jednostrannú nefrektómiu už pred transplantáciou. Jedenkrát bola indikácia v zmysle rIMC s infikovanou cystou a jedenkrát ruptúry cýst a hematúrie.

Ako vedľajší parameter sme hodnotili výskyt PTDM (posttransplantačný diabetes mellitus) v súbore pacientov, nakoľko pri zbere dát sa nám zdal pomerne veľký výskyt tejto nozologickej jednotky u pacientov s diagnózou ADPKD. U pacientov s ADPKD, ktorí podstúpili transplantáciu, došlo počas sledovaného obdobia k rozvoju PTDM u 7 pacientov, čo tvorilo 20 %. U ostatných pacientov sledovaných v súbore bol výskyt PTDM 4 %, čo bolo 9 pacientov. Ak sme v súbore pacientov bez ADPKD vynechali preexistujúcich pacientov s diagnózou diabetes mellitus prvého alebo druhého typu, čo bolo 34 s celkového počtu 208 pacientov, tak stúpol výskyt PTDM na 5 % (p = 0,0441).

Po použití štatistickej analýzy sme porovnali skupinu pacientov s ADPKD a kontrolnú skupinu v sledovaných parametroch. Zistili sme, že pacienti v skupine ADPKD boli signifikantne starší, v tejto skupine bolo signifikantne viac žien, častejšie boli prítomné recidivujúce infekcie močových ciest, častejšie bol prítomný PTDM a naopak, menej pacientov v skupine ADPKD malo anamnézu diabetes mellitus pred transplantáciou a signifikantne viac pacientov užívalo kortikosteroidy (tabuľka 3).

Ďalej sme súbor rozdelili podľa výskytu rIMC a porovnali sme skupinu pacientov s rIMC a kontrolnú skupinu pacientov bez rIMC. Zistili sme, že v skupine pacientov s rIMC bolo signifikantne viac žien v porovnaní s kontrolnou skupinou, viac pacientov s ADPKD a pacientov s anamnézou diabetes mellitus (tabuľka 4).

Následne sme použili multivariantnú analýzu na identifikovanie prediktorov pre rIMC. Použitím logistickej regresie sme identifikovali nasledovné nezávislé prediktory pre rIMC: ženy [OR 8,6791 (95%CI 3,7074-20,3180), P < 0,0001], ADPKD [OR 14,3654 (95%CI 3,5455-58,2035), P = 0,0002] a anamnéza diabetes mellitus [OR 2,5177 (95%CI 1,1775-5,2177), P < 0,0001] (tabuľka 5).

Diskusia

Množstvo pacientov s ADPKD, ktorí sa nachádzajú na čakacej listine, je pomerne významné. A títo pacienti vzhľadom na prítomnosť polycystických obličiek majú aj svoje špecifické komplikácie. U týchto pacientov dominujú uroinfekcie, hemorágie do cýst a riešenie priestorového hľadiska pre natransplantovanie štepu. A práve z týchto dôvodov býva v rámci ich čo najlepšej prípravy pred zaradením na čakaciu listinu veľmi často diskutovanou otázkou indikácia nefrektómie pred transplantáciou (14).

Všimli sme si, že pacienti s ADPKD po transplantácii obličky sú pomerne často liečení a hospitalizovaní pre uroinfekcie. Je všeobecne známe, že uroinfekcie zvyšujú morbiditu a mortalitu pacienta po transplantácii obličky a taktiež skracujú prežívanie štepu. Ďalším nezanedbateľným faktorom sú ekonomické náklady spojené s liečbou týchto infekcií vzhľadom na častú nutnosť hospitalizácie a používanie drahých antibiotík. Preto sme zhodnotili náš súbor z hľadiska výskytu recidivujúcich uroinfekcií ako aj nefrektómie polycystických obličiek. Bolo veľkým problémom porovnať naše dáta ohľadne výskytu recidivujúcich uroinfekcií s dátami v literatúre, pretože sa tu pomerne často voľne zamieňal pojem uroinfekcia a recidivujúca uroinfekcia. Sporadické uroinfekcie prekoná veľké počet pacientov. Ich množstvo variuje od 15 po 60 %. Výskyt recidivujúcich uroinfekcií u pacientov s ADPKD po transplantácii obličky sa udáva okolo 7 – 14 % (9, 10, 11, 12).

Čo sa týka predtransplantačnej nefrektómie, okrem niektorých indikácií sa názory odborníkov líšia a sú nejednoznačné. Za indikované sú považované neovplyvniteľné bolesti, recidivujúce uroinfekcie, opakované krvácanie a ruptúry cýst, ťažká hypertenzia, nádor obličky, urolitiáza, extrémne veľké obličky s nutnosťou vytvorenia priestoru na transplantáciu. Existuje však aj celý rad dôvodov, prečo k nefrektómii pred transplantáciou nepristupovať. Tie hlavné sú: menšia anémia, zachovanie diurézy, menej vyjadrená porucha kalciovo‑fosfátového metabolizmu a riziko samotného operačného výkonu. Preto sa dnes väčšina odborníkov zhoduje v tom, že odstránenie polycystických obličiek v rámci prípravy na transplantáciu obličky nie je u väčšiny pacientov potrebné (13, 14, 20, 21).

V našom súbore boli zhodnotení pacienti po transplantácii obličky s ADPKD oproti ostatným pacientom bez ADPKD v časovom období 10 rokov (sledovaní 36 mesiacov). Pacienti boli zaradení podľa presných kritérií. V súbore bol u pacientov s ADPKD výskyt rIMC pred transplantáciou okolo 9 % a po transplantácii stúpol na 48 %. U pacientov bez ADPKD, ktorí podstúpili transplantáciu, bol výskyt rIMC 18 %. Výskyt rIMC u pacientov s ADPKD je teda výrazne vyšší. Z tohto hľadiska sa zdá výskyt recidivujúcich uroinfekcií závažným problémom v populácii pacientov s ADPKD. Celkovo sme pre rIMC indikovali na nefrektómiu 7 pacientov, avšak pred transplantáciou to boli 2 pacienti. Po nefrektómii došlo k ústupu rIMC u 86 % pacientov. Z výsledkov vyplýva, že nefrektómia viedla k vyriešeniu problému recidivujúcich uroinfekcií po transplantácii, a preto ju v takýchto prípadoch odporúčame. Predpokladáme, že tieto opatrenia by mohli pomôcť týmto pacientom a štepom z hľadiska čo najlepšieho prežívania po transplantácii a v nemalej miere by mohli šetriť aj finančné náklady.

Ako vedľajší parameter sme zhodnotili výskyt PTDM v súbore pacientov, nakoľko pri zbere dát sa nám zdal pomerne veľký výskyt tejto nozologickej jednotky u pacientov s diagnózou ADPKD. U pacientov s ADPKD počas sledovaného obdobia došlo k rozvoju PTDM u 7 pacientov, čo tvorilo 20 %. U ostatných pacientov sledovaných v súbore bol výskyt PTDM 4 %, čo bolo 9 pacientov. Vo väčšine dostupnej literatúry nebýva diagnóza ADPKD zaradená medzi rizikové faktory pre rozvoj PTDM. Našli sme však práce, kde bolo opísané väčšie riziko rozvoja PTDM u pacientov s polycystickou chorobou obličiek (22). Avšak naopak, niektoré práce túto súvislosť spochybňujú (23). Uvedená, nami zistená koncidencia však bude potrebovať zhodnotenie rozsiahlejších súborov. Taktiež budú potrebné ďalšie štúdie, aby sa získal prehľad o mechanizmoch asociácie medzi ADPKD a posttransplantačným diabetom mellitom.

Záver

Na Slovensku je dnes v dialyzačnom programe okolo 3 500 pacientov. Transplantácia obličky je najvhodnejšou liečbou pre pacienta s terminálnym zlyhaním obličiek a pri neprítomnosti kontraindikácií sú títo pacienti zaradení na čakaciu listinu za účelom transplantácie vhodnej obličky. Spektrum pacientov, ktorí sa tu nachádzajú, má rôzne základné ochorenie, ktoré viedlo k zlyhaniu obličiek. Z nich asi 10 % tvoria pacienti s ADPKD.

Vzhľadom na svoje základné ochorenie, majú títo pacienti určité špecifické komplikácie. Jednou z nich je aj výskyt recidivujúcich uroinfekcií. Je dôležité nájsť určité odporúčania ohľadom ich manažmentu a umožniť týmto pacientom dosiahnuť čo najplnohodnotnejší život po transplantácii obličky, ktorý by bol zaťažený minimálnym množstvom komplikácií.

KORESPONDENČNÍ ADRESA AUTORA:

MUDr. Marcel Čellár, MPH

marcel.cellar@gmail.com

II. interná klinika SZU, Nefrologicko-transplantačné oddelenie, FNsP F. D. Roosevelta

Námestie Ludvíka Svobodu 1, 975 17 Banská Bystrica

Cit. zkr: Vnitř Lék. 2022;68(4):X-X

Článek přijat redakcí: ?. ?. 2022

Článek přijat po recenzích: ?. ?. 2022