Kryochirurgická operace lokalizovaného karcinomu prostaty v počátečním stadiu: přechod od léčby celé prostatické žlázy k fokální kryoablaci

Overview

Moderní kryoablace prostaty je neustále se vyvíjející technika pro definitivní léčbu lokalizovaného karcinomu prostaty. Po třech generacích vývoje se tato terapie vyvinula do bezpečnější a účinnější podoby, což bylo podmíněno rozvojem technologie, zdokonalením techniky, monitorováním teploty a lepším poro­zu­měním kryobiologii na molekulární úrovni. Léčba karcinomu prostaty pomocí kryoterapie se tak stala schůdnou alternativou k běžné radikální operaci a radioterapii.

Klíčová slova:
karcinom prostaty, přehled, kryoablace, fokální terapie

ÚVOD

Kryochirurgická terapie třetí generace dosahuje v rámci primární léčby lokalizovaného karcinomu prostaty převratných výsledků, a to díky technickým inovacím, jako je užívání plynových sond (cirkulace argonu-helia) na bázi Joule-Thompsonova principu nebo ultratenkých 17G jehel (1,5 mm) s ostrým hrotem [1–2]. Kryo­abla­ce se stala skutečně minimálně invazivní technikou – s přímou transperineální pe­netrací a precizním zavedením kryosond do prostaty skrze mřížku šablony užívané při brachyterapii [3]. Tyto inovace umožnily vedle zmrazení celé prostatické žlázy rovněž lepší zacílení kryoablačního procesu do oblasti tumoru. Kryochirurgická technika třetí generace byla zavedena do klinické praxe v roce 2000 [3–5].

Oficiální statistiky AUA (Americká urologická společnost) uvádějí, že navzdory konstantnímu podílu urologů provádě­jících kryochirurgickou operaci v letech 1997–2001 (2 %) se průměrný počet vý­konů prováděných jedním urologem zvýšil ze 4 na 24 [6]. Probíhající technické inovace a nejnovější kryotechnologie třetí generace užívané v akademických centrech vedly k dramatickému zlepšení kli­nických výsledků. V reakci na tyto výsledky AUA akceptovala kryoablaci jako bezpečnou alternativní modalitu pro léčbu kli­nicky lokalizovaného karcinomu prostaty [7]. Dále lze předpokládat, že tato modalita bude v blízké budoucnosti hrát v rámci lokální léčby karcinomu prostaty daleko významnější roli.

NEJNOVĚJŠÍ VÝVOJ V KRYOBIOLO­GII

Destrukční účinek kryoterapie (na tumor) probíhá několika předpokládanými drahami. Předchozí výzkum pomohl odhalit dva hlavní patofyziologické mechanizmy [8–9]. První mechanizmus spočívá v přímém poškození buňky, kdy samotný led dezintegruje a poškozuje buněčnou membránu a další důležité organely. Druhým mechanizmem je cévní poranění s následnou koagulační nekrózou. Z molekulárního hle­diska představuje nejnovější a nejdůleži­tější objev související s kryochirurgií zjištění, že třetím mechanizmem zodpovědným za buněčnou smrt po poranění chladem je apoptóza. Hollister et al [10] v roce 1998 zjistili, že buněčná DNA karcinomu prostaty vykazuje po zmrazení na teplotu -5 a -15 °C nenahodilý degradační vzorec obvykle související s pozdním stadiem apoptózy. Následně i další studie potvrdily, že po aplikaci mrazicího cyklu dochází k aktivaci apoptózy. Apoptické buňky byly po zmrazení přítomny zejména v periferní zóně kryogenní léze, kde teplota nebyla natolik nízká, aby způsobila buněčnou smrt všech buněk. V periferní oblasti mohou některé buňky přežít, zatímco jiné nikoli. V nedávné době provedené studii Baust et al [11] prokázali, že kombinace subletální koncentrace chemotera­peutika před zahájením mrazení (-15 °C) u buněčné linie PC3-karcinomu prostaty podporuje buněčnou smrt v periferní zóně zmrazené oblasti. Forest et al [12–13] zjistili, že kombinace kryoterapie a chemote­rapie (navelbin) in vivo na lidském modelu karcinomu plic vyvolá silnější apoptózu než samotná chemoterapie. Výsledky těchto studií potvrzují rozdílný efekt kryoablace a chemoterapie in vivo, což nasvědčuje tomu, že kombinovaná apli­kace obou terapií bude mít různý mechanizmus účinku a různý potenciální benefit.

Dalším mechanizmem vyvolaným hy­po­termií je imunologické poškození sti­mu­lované mrazením [14–15]. Tato hypotéza předpokládá, že imunitní systém pacienta je senzitizován k tkáni poškozené při kryoablaci. Jinými slovy, imunitní systém může během procesu obnovy zničit jakou­koli tkáň, která zůstala nepoškozena nebo utrpěla pouze subletální poškození. Doposud bylo publikováno několik studií (na zvířatech i v klinické praxi), které popisují vznik imunologické reakce na tkáň tumoru po kryoablaci [16–17]. Případ sporadické remise metastazující léze po sekvenční kryoablaci prostaty (jako mono­terapie) ve starších studiích svědčí o atraktivitě této léčebné modality, zejména u pa­cientů s onemocněním v pokročilém stadiu [16,18–19]. Jiné studie však neuvádějí (po kryoablaci) žádnou nebo pouze mini­mální změnu imunitní reakce [20–21]. Některé studie dokonce popisují, že kryo­chirurgická operace naopak podporuje růst tumoru a metastáz [22–23]. Doposud tedy nebylo prokázáno, že by mechanizmus imunitní reakce po kryoblaci dosahoval konzistentního efektu. Tato problematika tedy vyžaduje další výzkum [24].

Z biologického úhlu pohledu nebyla doposud vyřešena otázka, zda je při destrukci buněk tumoru a vzniku specifické imunity účinnější nekróza nebo apoptóza. Chao et al [25] prokázali, že nekróza prostatické tkáně vyvolaná kryo­ablací je schopna, v kombinaci s aplikací imunomodulátorů v podobě cytosinů (např. THFα), stimulovat imunitu proti tkáni tumoru. Den Brok et al [26] v ne­dáv­né době prokázali, že in situ kryoablace způsobuje vznik potenciálního zdroje nádorového antigenu pro dendritické buňky (DCs) v oblasti nekrózy in vivo. Protinádorová imunitní reakce však byla po samotné ablaci pouze slabá. Autoři proto zkombinovali kryoablaci s aplikací imunoadjuvantních agens TLR9 (toll-proteiny náležící do třídy MHC I) via CpG-oligodeoxynukleotidy ke stimulaci nezra­lých DCs k jejich signifikantnějšímu vy­zrávání pro exogenní antigeny třídy MHC I. Jinými slovy, aplikace těchto agens může účinkovat jako imunitní, tumor-specifická „in situ vakcína“. Výsledky tohoto kombinovaného kryoimunoterapeutického pří­stu­pu prokazují synergistický protinádo­rový účinek na lokální i systémové úrovni umožňující přímou vazbu s antigeny a zrání DCs in vivo bez aplikace definovaných tumor antigenů.

Rozmanitost potenciálních mechanizmů destrukce (vyvolané hypotermickým poškozením) nasvědčuje tomu, že reakce na poranění chladem je proces, na němž se podílí celá řada faktorů. Baust a Gage [27] v nedávné době popsali trend posunu nahlížení na kryobiologii z čistě termofyzikální úrovně k složitější molekulární a genetické úrovni.

PRIMÁRNÍ KRYOABLACE KARCINOMU PROSTATY

Tab. 1 uvádí souhrn výsledků nejnovějších stu­­dií zabývajících se léčbou karcinomu prostaty pomocí primární kryoablace, které byly publikovány po zavedení kryo­techno­logií třetí generace. Vyšší morbiditu v prvních studiích, využívajících k mrazení tekutý dusík, lze mimo jiné přičítat užívání systémů první a druhé generace, starších ultrazvu­kových technik a nařízení FDA zakazující užívat vybavení k ohřevu močo­vé trubice [4,7].

Han et al [28] nashromáždili údaje 175 pacientů, kteří v několika amerických centrech podstoupili kryoablaci využívající kryojehly třetí generace. Celkem 110 pa­cientů podstoupilo po 12 měsících kontrolní měření hladiny PSA s následujícími výsledky: 80 (73 %) mělo PSA < 0,4 ng/ml, u 42 z 65 (76 %) pacientů s nízkým rizikem nedošlo po roce k recidivě PSA.

Prepelica et al [29] publikovali výsledky 65 pacientů, kteří podstoupili primární kryoablaci pro léčbu karcinomu prostaty T1–T3 s vysoce rizikovými parametry (PSA ≥ 10 ng/ml, Gleasonovo skóre ≥ 8, nebo obojí). Střední hodnota věku pacientů byla 72 let. Pro hodnocení výsledků léčby autoři užili ASTRO (American Society for Therapeutic Radiology and Oncology) kritéria biochemické recidivy (tři po sobě se vyskytující zvýšení hladiny PSA). Po střední době sledování 35 měsíců bylo trvalé doby přežití bez biochemické recidivy dosaženo u 83,3 % pacientů. Šestiletá Kaplan-Meierova analýza prokázala 81,7% pravděpodobnost doby přežití podle ASTRO kritérií. Pouze v jediném případě z celkem osmi (12,5 %) podezření na lokální recidivu byla biopsie pozitivní. Na konci studie nebyla u žádného z pacientů prokázána progrese onemocnění a celko­vá míra přežití dosáhla 100 %. Morbidita byla pouze minimální, jen dva pacienti uvedli přítomnost inkontinence a bolest v oblasti rekta, která následně samovolně vymizela. 1,5 % pacientů zaznamenalo mikční komplikace, u žádného se však nevyskytla hematurie ani píštěl.

Polascik et al [30] publikovali výsledky 50 pacientů s klinicky lokalizovaným karcinomem prostaty, kteří podstoupili primární kryoablaci využívající technologii třetí ge­nerace se 17G kryojehlami. Střední hodnota věku pacientů byla 68 let (rozmezí 50–83) a střední doba sledování 18 mě­síců (rozmezí 3–43 měsíců). Na základě D´Amicovy stratifikace onemocnění podle rizika [31] mělo 36 (72 %) pacientů karcinom prostaty s nízkým rizikem, 9 (18 %) pacientů karcinom se středním rizikem a 5 (10 %) karcinom s vysokým rizikem. Hladina PSA při posledním měření byla následující: < 0,5 ng/ml u 45 (90 %) pa­cientů a ≥ 0,5 ng/ml u 5 (10 %) pacientů. U dvou pacientů prokázala biopsie přetrvávající přítomnost karcinomu vyžadující provedení záchranné kryoterapie nebo ozařování zevním paprskem. Celková míra přežití byla 100 %.

Tab. 2 uvádí míru výskytu komplikací u pacientů podstupujících primární kryo­terapii pro léčbu karcinomu prostaty. Nejnovější technologie umožňují dosáhnout minimálního výskytu vedlejších komplikací. Jedinou výjimku představuje výskyt impotence, stále významný a obtížný problém postihující až 80–90 % pacientů. Míra výskytu impotence zůstává i nadále vyso­ká vzhledem k tomu, že současná technika spočívá ve zmrazení celé prostatické žlázy (a tedy i neurovaskulárních svazků), což způsobí destrukci veškeré tkáně na pe­­ri­ferii prostatické žlázy. V současné době jsou stále častěji indikovány proto­koly se zachováním nervových svazků umožňující zachovat erektilní funkci. Robin­son et al [32] zaznamenali plnou obnovu sexuální funkce u 5 (13 %) pacientů, dalších 13(34 %) pacientů bylo tři roky po kryoablaci schopno uskutečnit pohlavní styk.

Tyto předběžné výsledky je nutné potvrdit údaji dlouhodobějšího sledování. Přesto však jasně prokazují, že léčba loka­lizovaného karcinomu prostaty pomocí kryotechnologie třetí generace je bezpečnou terapeutickou modalitou. Vysokou morbiditu spojenou s kryoterapií, kterou uvádějí starší studie publikované v uply­nulých dvaceti letech, lze přičítat řadě faktorů – užívání systémů první generace na bázi tekutého dusíku, méně dokonalých ultrazvukových technik, absenci monitorování teploty a nařízení FDA zakazující zavádění katétru k zahřátí močové trubice.

EKONOMICKÉ HLEDISKO A KVALITA ŽIVOTA PACIENTA PO KRYOCHIRURGICKÉ OPERACI

Lze předpokládat, že řada technologických zlepšení a klinických algoritmů povede k dalšímu zlepšení výsledků kryochirurgic­ké operace, a to v oblastech účinnosti léčby, ceny a kvality života pacienta (QoL). Mouraviev et al [33] uskutečnili finanční analýzu přímých a nepřímých nákladů u 462 pacientů, kteří podstoupili čtyři různé terapie. Navzdory relativně vyšším operačním nákladům na kryoablaci (ve srovnání s běžnou otevřenou radikální prostatektomií – retropubickou nebo peri­neální – a roboticky asistovanou laparo­skopickou prostatektomií) je celková cena výkonu vykompenzována signifikantně nižšími náklady v dalších oblastech. Tato cenová výhoda spočívá v kratší době hospitalizace (54/57 výkonů bylo provedeno ambulantně) a absenci nákladů spojených s patologickým vyšetřením a transfuzí krve.

Robinson et al [32] hodnotili během tříletého sledování QoL mužů, kteří byli pů­vodně zařazeni do klinické studie II. fáze zabývající se léčbou lokalizovaného karcinomu prostaty. K hodnocení byly užity instrumenty EORTC QLQ-C30 a Prostate Cancer Index. Pacienti léčení pomocí kryoablace uváděli srovnatelnou QoL jako pacienti, kteří podstoupili běžnou léčbu (radikální prostatektomii a radioterapii). Jedinou výjimku představovalo zhoršení sexuální funkce u pacientů po kryoablaci.

Anastasiadis et al [34] rovněž pomocí instrumentu EORTC QLQ-C30 a doplň­ko­vého modulu (specifického pro karcinom prostaty) hodnotili QoL u 131 po sobě jdou­cích pacientů, kteří podstoupili primární a záchrannou kryoablaci. Ačkoliv celkové skóre QoL a funkční skóre u pacientů po kryoablaci bylo srovnatelné s výsledky u pacientů podstupujících otevřenou prostatektomii a radioterapii, sexuální dysfunkce představuje v této po­pulaci pacientů stále závažnou kompli­kaci. 86 % pacientů po primární kryote­rapii uvedlo neschopnost navodit nebo udržet erekci. Míra inkontinence je u těchto pacientů 5,9 %. Pacienti po primární kryoterapii uvádějí (ve srovnání s pacienty podstupujícími záchrannou kryoterapii) signifikantně vyšší skóre v doméně fyzikální a sociální funkce.

Ball et al [35] publikovali výsledky prospektivní longitudinální studie z jediné instituce srovnávající výsledky týkající se QoL související se zdravotním stavem u pacientů (n = 719) podstupujících pět různých terapeutických přístupů včetně minimálně invazivních výkonů. K hodnocení užili autoři Prostate Cancer Index a AUA Symptom Index 1, 3, 6, 9, 12, 24 a 36 měsíců po výkonu. Hodnocení po třech měsících prokázalo, že kryoablace měla významně horší dopad na sexuální funkci než brachyterapie, ačkoliv zde byl zaznamenán signifikantní rozdíl v počá­teční sexuální funkci. Mikční funkce jeden měsíc po výkonu byla lepší po brachyte­rapii než po kryoablaci, tento rozdíl se však po šesti měsících ztrácí. Iritační a obstrukční symptomy byly tři měsíce po výkonu signifikantně méně závažné u pacientů po kryoablaci než po brachy­terapii.

Modifikace intenzity a rozsahu kryo­ablace (např. zmrazení celé žlázy vs fokální terapie) by měla umožňovat vytvořit rovnovážný stav mezi kvalitou života pacienta a kontrolou karcinomu.

SOUČASNÝ A BUDOUCÍ VÝVOJ KRYOABLAČNÍ LÉČBY PROSTATY

Limitace zjištěné při analyzování údajů ve studiích zabývajících se kryoablační terapií zahrnují užívání rozdílných definic klinic­kého rizika, biochemické recidivy, kontinence i potence. Všechny výše uvedené definice je nutné standardizovat pro potřeby kryoablační terapie, což v důsledku umožní lepší kvalitu designu multicentric­kých studií. Výsledky kryoablace využívající technologií třetí generace je třeba srovnávat s výsledky jiných zavedených tera­peu­tických modalit v prospektivních randomizovaných studiích na základě konzistentních definic a klinických rizikových parametrů.

Kryoablace celé prostatické žlázy

Jedním z nedostatků vytýkaných kryote­rapii je možnost přežití buněk karcinomu po výkonu v periuretrální oblasti, kde katétr ohřívající močovou trubici chrání její stěnu před nadměrným zmrazením, a mi­nimalizuje tedy riziko následného odlu­čování močové trubice. Huang et al [36] zjistili přítomnost karcinomu lokalizova­ného 5 mm od močové trubice u 31 (67 %) vzorků a karcinom přímo zasahující močovou trubici u 3 (7 %) vzorků (z celkem 47 po sobě jdoucích vzorků odebraných při záchranné radikální prostatektomii). Dospěli k závěru, že významný podíl karcinomů u pacientů, u nichž selhala radiote­rapie, je v patologicky pokročilém stadiu a léčba pomocí ablativních technik, jako jsou kryoterapie nebo brachyterapie, může být vzhledem k jejich lokalizaci v této oblasti prostatické žlázy technicky velmi náročná. Limitace této studie však zahrnují malou velikost odebraného vzorku a skutečnost, že nálezy u pacientů po selhání radioterapie budou pravděpodobně velmi odlišné od nálezů pacientů podstupujících výkon v rámci primární terapie.

V reakci na tuto obavu popsal Gould [37] techniku úplné kryoablace, při níž se neužívá katétr ohřívající močovou trubici a záměrně dochází k ablaci uretry spolu s celou prostatickou žlázou. Po šesti měsících dosáhl u 96 % pacientů PSA nadir < 0,2 ng/ml ve srovnání s 49 % pacientů, kteří podstoupili standardní kryoterapii a 73 % pacientů po radikální perineální prostatektomii. Tohoto stupně biochemické kontroly však bylo dosaženo za cenu vzniku obstrukce vyžadující trans­uretrální resekci u většiny pacientů a vzniku inkontinence u 18,5 % pacientů.

Kryoterapie se zachováním nervů

Techniku umožňující zachování nervů poprvé popsali Onik et al [38] v pilotní studii zahrnující devět pacientů. Technika spočívala v provedení unilaterální ablace laloku, kde biopsie prokázala pozitivní nález a vynechání kontralaterálního laloku a neurovaskulárního svazku. Po průměrné době sledování tři roky bylo celkem sedm pacientů potentních. Všichni pacienti měli stabilní hladinu PSA a negativní výsledek biopsie. Jansen et al [39] testovali na psím modelu proveditelnost kryoablace se za­chováním nervů prostřednictvím aktivního zahřívání neurovaskulárního svazku. Auto­ři zjistili, že tato technika může umožnit zachování neurovaskulárního svazku, nebyla však konzistentně reprodukovatelná. V některých případech vede dokonce k neúplné ablaci periferní prostatické tkáně. Techniku se zachováním nervů je v tomto stadiu vhodné považovat za expe­rimentální do doby, než další studie prokážou přijatelnou kontrolu karcinomu a adekvátní funkční výsledky.

Fokálně zaměřený přístup

Díky rozšíření screeningových programů a detekci karcinomu prostaty již v časném stadiu může fokální terapie zaplnit chybějící místo mezi dvěma extrémy – otevřenou prostatektomií s odstraněním orgánu a nečinností („pozorným vyčkáváním“). Tento přístup může být prospěšný zejména pro mladší populaci pacientů (tj. v pátéma šestém decenniu), kteří jsou doposud potentní a přejí si po výkonu zachovat potenci i další funkce (kontinenci, normální střevní aktivitu atd.). V uplynulých deseti letech byla provedena řada patologických a klinických studií s cílem lépe porozumět roli a významu ablačních technologií umožňujících zachování orgánu s přihlédnutím k tomu, že u dobře zvolené populace pacientů může fokusovaná kryo­ablace sloužit jako „mužská verze“ lumpektomie.

Odstranění karcinomu v jeho počá­teč­ním stadiu představuje nejlepší možnost pro minimalizaci morbidity i mortality. Mouraviev et al analyzovali 1 186 vzorků (uložených v parafínu) odebraných při radikální prostatektomii od pacientů s kli­nicky lokalizovaným karcinomem prostaty [40]. Při patologickém vyšetření se zamě­řili zejména na lateralitu a procentuální zasažení prostaty tumorem (PTI) a patolo­gické Gleasonovo skóre. Pouze unilaterální karcinom byl detekován u 227 pacientů (19,2 %). Většina unilaterálních tumorů (72 %) měla nízký objem s PTI ≤ 5 %. Výsledky prokázaly vyšší míru incidence (39,4 %) klinicky signifikantních tumorů (Gleasonovo skóre ≥ 7) mezi malými (≤ 5 % PTI) unilaterálními ložisky tumoru než v předchozích studiích [41]. Výsledky této studie nasvědčují tomu, že až u 20 % mužů, u nichž byl diagnostikován karcinom prostaty, bude přítomen čistě unilaterální tumor vhodný pro fokální ablaci jednoho laloku.

Multidisciplinární studie ze dvou institucí z nedávné doby analyzuje 1 000 vzor­ků získaných při radikální prostatektomii od pacientů s karcinomem prostaty v počátečním stadiu [42]. Pouze 18 % karcinomů bylo unilaterálních, což je v sou­ladu s výsledky Mouravieva et al [40]. Průměrné PTI u největšího ložiska bylo 80 % u všech intraprostatických tumorů zasahujících mimo kapsulu prostaty (ECE) (ve více než 90 % lézí). Klinický význam těchto údajů je nesmírný, např. účinná ablace léze může vést k téměř úplné destrukci masy nádoru a ECE. Potenciální výhoda kryoablace spočívá ve skutečnosti, že operatér může na straně s unilaterálním karcinomem navigovat ice-ball až za prostatickou kapsulu. Další fokální tera­peutické techniky, jako například HIFU (fokusovaný ultrazvuk o vysoké intenzitě) a vaskulární fokusovaná fotodynamická terapie, jsou schopny naopak lézi zničit uvnitř prostaty, tzn. pod kapsulou.

Cheng et al [41] prokázali významnou roli této techniky pro další rozvoj strategií prevence a detekce onemocnění. Autoři zjistili, že většina karcinomů o malém objemu je multifokální a zasahuje obě strany prostatické žlázy. Tumory jsou lokalizovány především v periferní zóně (79 %) a v posteriorním aspektu prostaty (84 %). Tyto údaje nasvědčují tomu, že karcinogenezi lze připisovat „field efektu“, což potvrzují i nejnovější molekulární studie prokazující, že mnohačetné karcinomy v prostatě vznikají nezávisle na sobě. Nález často se vyskytující multifokality a bilaterality u karcinomu prostaty o malém objemu je pro fokální ablativní techniky velmi důležitý. Skutečnost, že u těchto pacientů došlo ke vzniku multifokálních tumorů i při velmi nízkém celkovém objemu tumoru, svědčí o existujícím efektu karcinogeneze a pokud tyto tumory zůstanou neléčeny, mohou vést ke vzniku dalších tumorů. Autoři dospěli k závěru, že karcinom prostaty o malém objemu je často multifokální a bilaterální s tendencí vyskytovat se v periferní zóně prostaty. U 16 % karcinomů o malém objemu bylo prokázáno vysoké Gleasonovo skóre, které lze pova­žovat za klinicky signifikantní a bez terapie poměrně agresivní.

Moderní zobrazovací vyšetření o vyso­kém rozlišení spolu s inovacemi softwaru pro počítačovou modelaci mohou v bu­doucnu poskytnout adekvátní zobrazení nezbytné pro alternativní terapeutické modality pro léčbu lokalizovaného karcinomu v počátečním stadiu. Tento přístup představuje významný krok v procesu hledání lepších způsobů léčby onemocnění při současném zachování kvality ži­vota pacientů. Barzel et al [43] kupří­-kladu před volbou vhodné terapie užili transperineální 3D patologické mapování k identifikaci klinicky signifikantních karcinomů. Díky tomu autoři pečlivě vybrali osm vhodných kandidátů pro konformní kryoablaci.

Rukstalis et al [44] konstatují, že kryoablace se zachováním parenchymu může zlepšit míru kontinence i potence. Navzdory multifokální povaze karcinomu prostaty autoři předpokládali (při analýze 112 vzorků získaných při radikální prosta­tektomii), že pokud by byl největší tumor detekován při biopsii, bylo by možné omezením léčby na 9/12 zón prostaty (a tedy zachováním kontralaterálního neurovaskulárního svazku) dosáhnout kontroly karcinomu s 21% rizikem přítomnosti signifikantního (tj. > 0,5 ml) reziduálního onemocnění.

Tab. 3 uvádí přehled prvních klinických studií zaměřujících se na fokální kryo­ablaci prostaty. Lambert et al [45] publikovali údaje 25 pacientů, kteří podstoupili unilaterální kryoablaci indikovanou na zá­kladě minimální biopsie dvanácti vzorků prokazující přítomnost karcinomu prostaty v jednom laloku. Za kritérium pro pode­zření na přítomnost biochemické recidivy bylo stanoveno PSA nadir < 50 %. Z celkem 25 pacientů mělo 21 (84 %) míru přežití bez biochemické recidivy. Sedm pacientů podstoupilo opakovanou biopsii prostaty, která odhalila přítomnost karcinomu v kontralaterálním laloku u dvou pacientů a přítomnost karcinomu v léče­ném laloku u jednoho pacienta. Z celkem 24 pacientů, kteří byli před operací potentní, zůstala potence zachována u 17 (71 %) z nich. Mikční funkce a úplná kontinence zůstaly zachovány u všech pacientů.

Bahn et al [46] v nedávné době publikovali výsledky studie probíhající ve dvou institucích, do níž bylo zařazeno celkem 31 pacientů s klinickým, na orgán ohraničeným unilaterálním karcinomem, který byl identifikován na základě barevné Dopplerovy ultrasonografie a prokázán pomocí fokusované a systematické biopsie. Průměrný věk mužů byl 63 let. Všichni pacienti podstoupili unilaterální kryoablaci s přáním zachování sexuální funkce i kontinence. Údaje týkající se kontroly karcinomu při sledování po průměrné době 70 měsíců byly velmi slibné – např. doby přežití bez biochemické recidivy na zá­kladě starší ASTRO definice (tři po sobě se vyskytující zvýšení hladiny PSA) bylo dosaženo u 92,8 % pacientů s 96% mírou negativní biopsie. Jediný pacient, u něhož biopsie vzorku odebraného z apexu v kontralaterálním neléčeném laloku prokázala pozitivní výsledek, podstoupil další výkon s odstraněním celé žlázy a zůstává nadále bez recidivy. U 13 z 31 pacientů (41,8 %) došlo k plné obnově potence na úroveň před výkonem. Dalších 40,7 % pacientů bylo potentních díky orální farmakoterapii a schopno dosáhnout erekce dostatečné pro úplný pohlavní styk. Potence tedy byla zachována u 88,9 % pacientů. U žádného z pacientů nebyl zaznamenán výskyt inkontinence ani jiných komplikací.

Onik [47] aktualizoval svou studii 21 pacientů údaji delší doby sledování. Na základě starší ASTRO definice bylo u 20/21 pacientů zaznamenáno přežití bez biochemické recidivy, ačkoli u deseti mužů bylo klasifikováno střední nebo vysoké riziko. Navzdory negativnímu vý­sledku biopsie odhalilo spektroskopické MRI přítomnost karcinomatózní léze na neléčené straně prostaty. U 17/21 pacientů byla potence zachována (80 %) bez výskytu dalších komplikací jako např. inkontinence nebo rektální píštěl.

Před zařazením těchto modalit mezi standardní léčebné postupy je nutné posoudit jejich dlouhodobou onkologickou účinnost. Klíčovým úkolem tohoto výzkumu je identifikace a vývoj prognostických indikátorů (na základě bioptického vyšet­ření tkáně, séra a/nebo močových mar­kerů), které umožní predikovat pravděpo­dob­ný vývoj tumoru s větší přesností. Pacienti s nízkým rizikem progrese one­moc­nění by byli vhodnými kandidáty pro aktivní sledování nebo fokální terapii, zatímco pacientům s parametry nasvědčujícími přítomnosti agresivnějšího tumoru by byla poskytnuta časná multimodální terapie. Pokud přihlédneme k vývoji, k němuž došlo v uplynulých deseti letech, lze očekávat, že kryoterapie bude jistě v budoucnosti hrát v rámci léčby karcinomu prostaty významnější roli.

ZÁVĚR

Lze očekávat, že další pokroky v oblasti kryobiologie, kryotechnologie a klinických algoritmů povedou k dalšímu zlepšení výsledků kryoterapie jak s ohledem na kontrolu karcinomu, tak kvalitu života. Spolu se zavedením transrektální ultrazvu­kové kontroly, katétrů k ohřívání močové trubice a menších kryojehel klesla morbidita spojená s kryoablací na úroveň srovnatelnou s ostatními dostupnými mož­nostmi léčby. Kryoterapie je navíc spojena s několika potenciálními benefity, které činí tuto modalitu lákavou jak pro opera­téry, tak pro jejich pacienty (např. ambulantní a minimálně invazivní povaha výkonu, přijatelná cena nemocničních ná­kladů, poměrně přijatelná doba rekonvalescence a zachování kvality života související se zdravotním stavem). Před vyvozením jakýchkoli závěrů týkajících se dlouhodobého přetrvávajícího efektu tohoto minimálně invazivního přístupu je nutné nashromáždit potřebné údaje dlouhodo­bého sledování (PSA a doba přežití). V současné době je možné kryoterapii s užitím systému třetí generace považovat za léčbu první volby pro starší pacienty nebo pacienty s vyšším rizikem, kteří ne­jsou vhodnými kandidáty pro radikální prostatektomii, a rovněž pro pacienty, u nichž došlo k selhání radioterapie.

Nejnovější molekulární výzkumy proká­zaly, že apoptóza funguje jako mechanizmus zodpovědný za buněčnou smrt v pe­ri­ferii kryogenních lézí, což podporuje teorii, že kombinace kryoterapie s další léčbou (tj. chemoterapií nebo radioterapií) může posílit účinnost kryoablace. V dalších studiích je třeba prozkoumat správné načasování a aplikaci cytotoxických prepa­rátů, radioterapie a dalších agens (agens posilujících imunologickou reakci a apoptózu), které lze kombinovat s lokálním destrukčním účinkem kryoablace. V dal­ším vývoji je třeba se soustředit na snížení výskytu vedlejších komplikací, například minimalizaci kryopoškození neurovas­ku­lárního svazku (procedura se zachováním nervového svazku), a rovněž na techniky fokální ablace při léčbě unifokálních a unilaterálních tumorů potvrzených na základě mnohočetné nebo saturační biopsie.

Thomas J. Polascik, M.D.
Associate Professor of Urology
Duke University Medical Center
Box 2804 Yellow Zone
Durham, NC 27710
polas001@mc.duke.edu