Léky ovlivňující kostní metabolizmus diabetiků

Overview

Výrazné zlepšení poznatků o fyziologii, patofyziologii a patobiochemii kostního metabolizmu přineslo nejen lepší poznání regulačních mechanizmů kostní remodelace v dospělosti, ale i bližší pochopení poruch těchto regulačních procesů u jiných onemocnění. V patofyziologii metabolické kostní choroby u diabetiků je v současné době v centru zájmu způsob, jakým je regulována diferenciace mezenchymálních kmenových buněk v osteoblasty, resp. v adipocyty. Klíčová role PPAR ‑⁠ γ, jeho aktivace či utlumení aktivity, a tím i směřování diferenciace v tukové buňky nebo osteoblasty je zvláště důležitá u diabetiků. Thiazolidinodiony, především typu rosiglitazonu, mají svůj pozitivní efekt na zvýšení citlivosti tkání k inzulinu postavený právě na aktivaci PPAR ‑⁠ γ. Proto mohou při delším podávání vyvolat obraz stárnoucí kosti. K příčinám zvýšené fragility kostí u diabetiků ale přispívá mnoho faktorů, ať již přímo, či nepřímo –⁠ AGE, změny koncentrace inzulinu a IGF‑I, poruchy renálních funkcí, chronické zánětlivé procesy a porušená imunita. Léčba osteoporózy u diabetiků se zásadně neliší od léčby postmenopauzální osteoporózy.

Klíčová slova:
osteoporóza –⁠ diabetes mellitus –⁠ PPAR –⁠ terapie

Základní fyziologické metabolické děje v kostní tkáni

Kostní tkáň je trvale v aktivním metabolickém obratu. Zatímco v dětství převládá kostní novotvorba, růst a budování nové kostní tkáně, v dospělosti slouží trvalá kostní přestavba především k udržení dobré pevnosti, pružnosti a odolnosti proti zlomeninám. Vyvážená kostní resorpce (osteokatabolický děj) s kostní novotvorbou (osteoanabolický děj) pomáhá reagovat na měnící se zátěž a potřeby organizmu a současně umožňuje odstranit drobná poškození, mikrofraktury a další drobné nedostatky vyvolané zátěží kosti. Remodelační cyklus běží trvale a v cyklickém průběhu reparuje a obnovuje kostní strukturu. V remodelačním „cyklu“ dochází k diferenciaci buněk monocyto/makrofágové linie v kostní dřeni a postupnému vzniku fuzního polykaryontu –⁠ osteoklastu. Přinejmenším 2 cytokiny jsou esenciální pro správnou diferenciaci, vznik a aktivaci osteoklastu: RANKL (ligand receptor-aktivátoru nukleárního faktoru κB) a M‑CSF (macrophage-colony stimulating factor). RANKL je členem TNF‑superfamily, je produkován stromálními buňkami a z nich vznikajícími osteoblasty, které vlastně regulují aktivitu svého funkčního antagonisty. Aktivované osteoklasty usurují a postupně odbourávají kostní tkáň. Sekrece vodíkových iontů vede k poklesu pH pod osteoklastem na hodnotu 4, čímž je chemicky destruovaná minerální složka kosti; sekrece proteolytických enzymů zajistí odbourání proteinových struktur. Po fázi zvratu jsou aktivovány pluripotentní mezenchymální prekurzory, které diferencují v osteoblasty. Tato diferenciace je regulována četnými působky typu Hedgehog cytokinů, kostního morfogenetického proteinu, TGF‑β a rodinou sekrečních glykoproteidů Wnt. Aktivované osteo­blasty nasedají na odbouranou kost, secernují proteinovou matrici (kolagen, osteokalcin a další proteiny) za vzniku osteoidu, který je následně mineralizován. Vzniklá novotvořená kost tedy nahradila starší, opotřebovanou kostní tkáň, přičemž současně došlo k reparaci drobných poškození kosti. Pokud jsou oba procesy v rovnováze, kostní tkáně neubývá ani nepřibývá, proces je ve fyziologické rovnováze.

Změny kostního metabolizmu u diabetiků

Postižení kostní tkáně u diabetiků může vést k několika rozličným změnám typu osteoporózy, osteomalacie, vzácněji k osteopetróze či osteodystrofii; známé je i lokalizované postižení kosti. Příčiny vzniku osteoporózy u diabetických pacientů jsou a mohou být mnohočetné. Ně­kte­ré z nich jsou obecného charakteru, se kterými se setkáme i u nediabetické populace. Soustředíme‑li se na osteoporózu, pak nepřekvapuje, že mnohdy jde o kombinaci osteoporózy postmenopauzální a osteoporózy, kterou můžeme dávat do souvislosti s poruchou metabolizmu kosti u diabetiků. Obecný vliv diabetu na kostní tkáň je mnohočetný a v ně­kte­rých směrech protichůdný –⁠ kost je ovlivňována mnoha faktory, které diabetes mellitus provázejí. Nepochybný vliv tak má obezita, změna koncentrace inzulinu i IGF‑I (včetně tkáňových koncentrací), porucha renálních funkcí, hyperkalciurie, která může provázet glykozurii, chronické zánětlivé procesy i produkty pokročilé glykace kolagenu kostní tkáně. Tato glykace však může mít hlubší dopad než „jen“ pouhé poškození kolagenu a jeho funkce. Skutečností je, že AGE-modifikovaný kolagen je hůře degradován proteolytickými enzymy, především je více odolný vůči působení matrix-metaloproteináz. Hromadění AGE-modifikovaného kolagenu vede k poklesu pevnosti kosti a zvýšené fragilitě. AGE navíc ovlivňuje metabolizmus kostních buněk, a to jak osteoblastů, tak i osteoklastů, a zpomaluje hojení fraktur [7]. AGE snižuje diferenciaci osteoklastů, především zábranou diferenciace osteoklastických progenitorů na preosteoklasty. Obecně je však nutno konstatovat, že nálezy změn kostního metabolizmu u diabetiků jsou nehomogenní, shoda panuje pouze v tom, že jak 1. typ, tak 2. typ diabetu je provázen zvýšeným rizikem fraktur. Největší riziko mají ženy s diabetem (DM) 1. typu. Hlavním poškozujícím mechanizmem je pokles kostní formace a snížený kostní obrat. Inzulin i amylin mají anabolický efekt na kost a jejich pokles u DM 1. typu poškozuje kostní novotvorbu především poklesem IGF‑I [2]. Důvodem fraktur jsou mnohdy i choroby a stavy doprovázející diabetické onemocnění –⁠ porucha vizu, mikroangiopatie, poruchy motoriky pro neuropatie a další. U diabetiků 1. typu může hrát roli i nedostatečný vývoj kostry v období dospívání, opožděná puberta, porucha kvality výživy, hypovitaminóza D a častá autoimunitní onemocnění.

Hlavní pozornost je v současné době věnována vzniku a diferenciaci osteo­blastů. Osteoblasty vznikají z pluripotentní mezenchymální buňky, která má schopnost diferencovat v osteoblast, ale také v chondrocyt, myocyt a především adipocyt. Mechanizmus diferenciace a jeho směrování do různých typů buněk je ovlivněno mnoha faktory. Diferenciace v osteoblast je regulována především osterixem a Runx2, stimulace diferenciace v adipocyty jen regulována růstovými faktory C/EBP, které následně aktivují expresi PPAR ‑⁠ γ. U všech stárnoucích organizmů dochází k postupné infiltraci kostí dřeně tukovými buňkami. Proces diferenciace mezenchymálních kmenových buněk je regulován parciálním tlakem kyslíku a dobrým prokrvením kostní dřeně a jeho porucha podporuje diferenciaci v adipocyty. S věkem klesá rovněž exprese Runx2 a stoupá exprese PPAR ‑⁠ γ. Zdá se, že mezenchymální kmenové buňky jsou defaultně nastaveny k diferenciaci v adipocyty. S průběhem věku klesá aktivita stimulačních faktorů, které vedou v diferenciaci mezenchymálních buněk v osteoblasty a začíná převažovat diferenciace v adipocyty [1].

Thiazolidindiony (TZD) jsou antidiabetické léky, které zvyšují senzitivitu na inzulin aktivací PPAR ‑⁠ γ. Tento žádaný antidiabetický efekt se ovšem může negativně projevit nežádoucím vlivem na diferenciaci mezenchymálních kmenových buněk. Podrobný popis efektu a mechanizmu účinku PPAR ‑⁠ γ je stále studován. Dostatečná osteoblastická diferenciace je udržována přinejmenším 2 signalizačními cestami: jedna z nich se týká zásahu do nukleárního faktoru κB, který může blokovat vazbu DNA s PPAR ‑⁠ γ, druhou je ovlivnění sekrečního glykoproteinu Wnt a aktivací jeho non‑kanonické cesty s následnou depresí PPAR ‑⁠ γ [6]. Jestliže je ovšem aktivita PPAR ‑⁠ γ stimulována podáním TZD, převládne diferenciace mezenchymálních kmenových buněk v adipocyty s poklesem vzniku a aktivity osteoblastů, a tedy následným negativním efektem na kostní tkáň. Novější studie deklarují navíc i vliv stimulace PPAR ‑⁠ γ na osteoklasty. Jedním z cílových genů PPAR ‑⁠ γ je c-fos, klíčový regulátor makofágové/monocytové linie, tedy linie, která dává vliv osteoklastům [9].

V klinických studiích byl negativní vliv ně­kte­rých TZD na metabolizmus kostní tkáně a následné zvýšení rizika fraktur prokázán [5], především pro rosiglitazon a pioglitazon. Dlouhodobé podávání rosiglitazonu vede ke změnám kostí, které někteří autoři označují jako „stárnoucí kost“ [3]. Ne všechny TZD však mají takový negativní efekt na kostní metabolizmus –⁠ např. netoglitazon má mnohem slabší antiosteoblastický efekt, což se projevuje i menším negativním vlivem na kostní metabolizmus. Efekt na adipogenezu a osteoblastogenezu je u tohoto preparátu separován [4].

Léčba osteoporózy u diabetiků

V léčbě osteoporózy u pacientů, kteří mají současně diabetes, není velkých diferencí oproti léčbě ostatních osteoporotických pacientů. Velmi vhodné je dbát na hormonální rovnováhu s event. hormonální suplementací. Dominující lékovou skupinou zůstávají bisfosfonáty, u postmenopauzálních žen jsou vhodné i selektivní modulátory estrogenních receptorů nebo osteoanabolické léky typu stroncium ranelátu. U těžkých stavů s výrazným poklesem kostní minerální denzity a frakturami v anamnéze či selháním dosavadní antikatabolické (antiresorpční) léčby je vhodné použití derivátů pa­ra­t­hormonu, které mají dosud nejsilnější známý efekt na léčbu osteoporózy.

Velmi důležitým faktorem je zajištění dostatečné saturace organizmu vitaminem D. Ten je nejen nezbytnou součástí léčby osteoporózy a jedním z předpokladů plného účinku antiresorpční léčby, ale ovlivňuje i imunitní reakce, sekreci inzulinu či hematopoézu. Kalcitriol snižuje tvorbu a produkci parathormonu, zvyšuje mineralizaci kostí, zvyšuje intestinální vstřebávání vápníku a fosfátů. Zvyšuje diferenciaci buněk imunitního sy­stému, upravuje hematopoézu a inhibuje klonální proliferaci maligních buněk [8].

Podpořeno VZ MZ MZO 001799906. 

Doručeno do redakce: 15. 3. 2009

prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc.

www.lfhk.cuni.cz

e‑mail: palicka@lfhk.cuni.cz