Současné postavení glukokortikoidů v revmatologii

Overview

Glukokortikoidy i po více než 70 letech od svého objevu mají v revmatologii stále silné postavení a jsou v terapii revmatických onemocnění široce používány. Jsou velmi účinné, ale jejich užívání může být provázeno řadou nežádoucích účinků. Identifikace buněčného mechanismu terapeutického účinku glukokortikoidů je velmi složitá, proto i pokusy o vytvoření selektivních léčiv, které by eliminovaly nežádoucí účinky, nejsou příliš úspěšné. Míra nežádoucích účinků glukokortikoidů závisí na jejich dávce a na délce užívání, ale také na věku a komorbiditách pacienta. Kortikoterapie se pojí s rizikem vzniku arteriální hypertenze, dyslipidemie, poruchy glukózové tolerance, Cushingoidního habitu, osteoporózy, poruchy nálady, gynekomastie (v rámci snížení sekrece pohlavních hormonů), atrofie kůže, očních komplikací ve smyslu katarakty nebo glaukomu a tak dále. Vzhledem k tomu, že v revmatologii máme k dispozici již velkou škálu choroby modifikujících léků, panuje všeobecná shoda, že glukokortikoidy by měly být používány jen v co nejnižší efektivní dávce, po co nejkratší možnou dobu (do 3 měsíců), nejlépe ve formě bridgingu, tzn. přemosťující terapie, protože nelze opomenout jejich rychlý nástup účinku. Článek se zaměřuje na současné postavení kortikoterapie v revmatologii, s důrazem na recentní doporučení, klinickou praxi a přetrvávající kontroverze týkající se dávkování, délky podávání a rizik spojených s léčbou.

Klíčová slova:

nežádoucí účinky – glukokortikoidy – doporučení EULAR – doporučení ACR – kortikoterapie

ÚVOD

Kortizon acetát, syntetický glukokortikoid, byl poprvé podán doktorem Henchem na Mayo klinice v Minnesotě v roce 1948 pacientům s revmatoidní artritidou (1). V časných stadiích revmatoidní artritidy (RA) měl velmi dobrý protizánětlivý efekt, snižoval funkční postižení a zlepšoval kvalitu života. Záhy však byly pozorovány v závislosti na dávce i jeho vedlejší účinky (2). Doktor Hench také v roce 1950 popsal rozdílné protizánětlivé působení antibiotik a kortikoidů. Glukokortikoidy (GK) na rozdíl od antibiotik nezničí bakterie, nemoc nevyléčí, ale dokážou chránit tkáně od celého spektra toxických substancí (3).

O dekády trvající oblíbenosti orálních GK svědčí i fakt, že 1 % populace je dlouhodobě užívá, u starších jedinců jsou to dokonce 3 % (4, 5).

Glukokortikoidy u pacientů s RA jsou stále hojně používány, byť jejich popularita klesá. Nicméně u některých revmatických onemocnění (systémové vaskulitidy, systémový lupus erythematodes, revmatická polymyalgie) je jejich dlouhodobější užívání stále zásadní.

Nežádoucí účinky dlouhodobé terapie GK jsou všeobecně známé. Zvyšují riziko osteoporózy a fraktur, glukózovou intoleranci a diabetes mellitus, působí centrální obezitu, atrofii svalů a kůže a přinášejí i zvýšené riziko infekcí, depresí a katarakty (6). Účinek GK na kost závisí na dávce a délce jejich podávání. Terapie delší 3 měsíců je asociována s 30% nárůstem rizika fraktur a s více než dvojnásobným rizikem vertebrálních fraktur (7). Riziko vzniku diabetu je u pacientů s revmatoidní artritidou užívajících více než 7,5 mg prednisolonu dvojnásobné (8).

 

MECHANISMUS ÚČINKU

Specifické mechanismy účinků, kterými GK zprostředkovávají protizánětlivý efekt u revmatických chorob, zůstávají nejasné. Kortizol je hlavním endogenním glukokortikoidem, jehož sekrece je pro život nezbytná. Je produkován z cholesterolu kůrou nadledvin. Jeho hladina kolísá v závislosti na cirkadiánním rytmu (vysoká ráno před probuzením a velmi nízká kolem půlnoci). Během stresu je syntéza kortizolu zvýšená.

Všechny GK (jak endogenní, tak exogenní) se vysokou afinitou vážou a aktivují glukokortikoidový receptor (GK-receptor). Ten je exprimován mnohými buňkami v těle a zprostředkovává většinu protizánětlivých, ale i nežádoucích účinků terapeutických glukokortikoidů. GK-receptor se skládá z různých strukturálních domén, důležitých pro vazbu ligandů, DNA a k aktivaci různých funkcí (9). Volný GK-receptor se nachází v cytoplazmě a po navázání na GK je transportován do jádra buňky. V jádře se pak komplex váže na částice reagující na glukokortikoidy na různých genech a zvyšuje tím jejich expresi. Probíhá zde proces transaktivace, který je převážně zodpovědný za nežádoucí účinky GK, a proces transreprese, kdy dochází k poklesu syntézy prozánětlivých molekul. V nepřítomnosti glukokortikoidu je GK-receptor inhibován a nemůže se vázat na DNA. Předpokládá se, že rozdílnost účinků GK v různých tkáních je řízen dalšími tkáňově specifickými proteiny (NF-kB), které se musí navázat na gen, aby umožnily expresi příslušného proteinu a tím glukokortikoidní odpověď. Existuje však i negenomový mechanismus účinku –⁠ u GK podávaných ve vysokých dávkách. Ten nezávisí na syntéze specifických proteinů, a proto působí rychleji. Dochází zde ke snížení influxu kalcia a sodíku přes buněčnou membránu. Takto navozený protizánětlivý účinek nastupuje do několika minut.

Mineralokortikoidní receptor exprimuje převážně buňky regulující metabolismus minerálů (sodíku a draslíku) a vodohospodářství v těle. Přestože glukokortikoidy, jako kortizol nebo prednisolon, mají afinitu k mineralokortikoidnímu receptoru, jejich interakce je minimalizována přítomností enzymu 11B-hydroxysteroid dehydrogenázy typu II, který inaktivuje GK v mineralokortikotropních buňkách (10). Glukokortikoidy, jako například triamcinolon a dexametazon, se nevážou na mineralokortikoidní receptor, tudíž vůbec mineralokortikoidní účinek nemají.

Všechny syntetické GK jsou svou strukturou velmi podobné kortizolu, ale vážou se na GK-receptor s vyšší afinitou, čímž mají vyšší potenci a delší poločas rozpadu.

Velká výhoda GK je, že jsou snadno vstřebatelné gastrointestinálním traktem. Do oběhu se pak dostávají díky plazmatickým proteinům (albuminu a kortikoid vážícímu globulinu). Glukokortikoidy podávané orálně či intravenózně tak mají schopnost penetrovat většinu tkání, a mají tak velké pole působnosti. Velkým úspěchem byl také vývoj depotních injekcí pro intraartrikulární a intramuskulární aplikaci. Depotní glukokortikoidy se uvolňují pozvolna a tím pádem účinkují delší dobu (11). Oblíbené jsou i další formy aplikace –⁠ ať topické, inhalační, intranazální atd. V minulosti se tyto nesystémové formy podávání považovaly za relativně prosté nežádoucích účinků, nicméně v současnosti víme, že všechny formy aplikace nesou riziko nežádoucích účinků v souvislosti s biologickou dostupností glukokortikoidů (12, 13) (tab. 1).

 

NEŽÁDOUCÍ ÚČINKY

Komplexní přehledový článek stran bezpečnosti prednisolonu v dávce ≤ 10 mg/den nebo i ≤ 7,5 mg/den u pacientů s RA shromáždil data z randomizovaných klinických hodnocení se závěrem, že nežádoucí účinky při tomto terapeutickém schématu byly střídmé s výjimkou příbytku na váze a rizikem vzniku glaukomu (15). Závažnější nežádoucí účinky jsou popisovány zejména u vysokých dávek podávaných déle než 2 týdny v opačném cirkadiánním rytmu (vyšší dávky na večer než ráno) (16). Základní nežádoucí účinky shrnuje obrázek 1.

Porucha glukózové tolerance

Zvýšený příjem nebo i zvýšená nadprodukce GK vede skrze vícero patofyziologických mechanismů k poruše metabolismu glukózy, inzulinové rezistenci a vzniku diabetes mellitus. Chronický hyperkortizolismus přímo působí na periferní tkáně zodpovědné za glukózovou homeostázu (játra, kosterní svalstvo, tuková tkáň). Glukokortikoidy v játrech přímo stimulují glukoneogenezi aktivací dvou stěžejních enzymů –⁠ fosfoenolpyruvátkarboxykinázy a glukóza-6-fosfatázy. Glukokortikoidy také působí na ostatní tkáně přesouváním glukoneogenických prekurzorů do jater například tím, že zvyšují lipolýzu v tukové tkání nebo odbouráváním proteinů kosterního svalstva. Tím přispívají ke vzniku steatózy jater. Glukokortikoidy rovněž inhibují produkci a sekreci inzulinu pankreatickými beta-buňkami (17). Glukokortikoidy indukovaná hyperglykemie nebo diabetes (DM) je poměrně častou komplikací kortikoterapie. Předpokládá se, že přibližně 2 % nových případů diabetes mellitus je indukovaných glukokortikoidy (18). Incidence GK indukovaného DM se pohybuje mezi 15–40 % a závisí na primární chorobě, pro kterou jsou GK indikovány (14). Jsou-li GK podávány ve vysokých dávkách, pak všechny formy podání mohou způsobit hyperglykemii. V jedné menší studii pacientů s RA léčených prednisonem od 5 mg do 15 mg denně, téměř 10 % pacientů vyvinulo DM do 2 let od zahájení kortikoterapie (18). V jiné studii pacientů s revmatickým nebo renálním onemocněním, léčených 40 mg prednisonu denně, 66 % vyvinulo DM po 4 týdnech od započetí terapie (19). Efekt GK je obvykle přechodný a zvratný. Největší účinek pozorujeme mezi 2. a 4. týdnem. Nicméně existují případy, kdy hyperglykemie může setrvávat až po dobu 2 let po vysazení GK. Zde se většinou odhalí již preexistující poruchy glukózové tolerance.

 

Arteriální hypertenze a kardiovaskulární riziko

Rizikové faktory predisponující k vzniku glukokortikoidy indukované hypertenze nejsou zcela jasné. Víme však, že zde hraje roli výše denní dávky a celková doba užívání GK stejně jako arteriální hypertenze v rodinné anamnéze. Mineralokortikoidní efekt glukokortikoidů byl dříve považován za důvod vzniku arteriální hypertenze. Nicméně u exogenních syntetických GK je tento efekt násobně menší než u kortizolu, ale ani podávání spironolaktonu nezabrání vzniku glukokortikoidy indukované hypertenze. Do patogeneze hypertenze mohou být zapojeny oxidační stres, katecholaminy a nedostatek oxidu dusnatého (20). Nicméně přesný mechanismus vzniku hypertenze není stále plně objasněn a zdá se, že je multifaktoriální. Jistou roli hraje samozřejmě specifikum pacienta zvyšující kardiovaskulární riziko: věk, mužské pohlaví, obezita, diabetes mellitus a dyslipidemie, dále také vysoká aktivita onemocnění, extraartikulární manifestace, pozitivita revmatoidního faktoru a citrulinových protilátek (21). U pacientů s revmatickým onemocněním se incidence glukokortikoidy indukované hypertenze pohybuje od 3 % do 30 % v závislosti na dávce glukokortikoidů (7,5–30 mg/den) (22). U pacientů starších 65 let je to až 37 % (23). Ve studii s více než 17 000 pacienty s RA, kteří v době diagnózy netrpěli arteriální hypertenzí, bylo riziko vzniku hypertenze vyšší o 44 % při kortikoterapii. Pacienti užívající více než 7,5 mg prednisolonu denně jsou ve dvou -⁠ až čtyřnásobném riziku rozvoje kardiovaskulárního onemocnění. Dávka do 5 mg prednisolonu denně by mohla být bezpečná, nesoucí jen malé riziko (24). Proti ale hovoří kohortová studie z Velké Británie z roku 2020, kdy autoři popisují, že i nízké dávky GK (do 5 mg prednisolonu denně) dvojnásobně zvyšují kardiovaskulární riziko. U dávky 25 mg prednisolonu denně dokonce šestinásobně. Kardiovaskulární riziko při terapii vysokými dávkami GK je obdobné jako u pacientů s diabetem nebo u pacientů s již etablovaným kardiovaskulárním onemocněním (25).

Infekce

Glukokortikoidy mají inhibiční účinky na imunitní buňky, což vede k supresi imunitní odpovědi, k buněčné smrti, poškození imunitní regulace. Užívání GK díky imunosupresivním účinkům nese s sebou riziko infekcí, zvláště oportunních bakteriálních, virových a mykotických. Míra rizika je spjata s dávkou a délkou terapie glukokortikoidy. Dlouhodobé podávání GK (≥ 6 měsíců) v dávce ≥ 5 mg prednisolonu/den nese dvojnásobné riziko závažných infekcí. U nižších dávek podávaných déle než 3 měsíce je riziko také klinicky významné (26, 27). Zároveň víme, že samotná aktivita onemocnění a seniorský věk s sebou přináší vyšší riziko infekcí. Z tohoto důvodu bychom měli zvažovat, zda benefit z dlouhodobého podávání nízkých dávek GK pacientům s revmatickým onemocněním nepřevyšuje míru rizika závažných infekcí.

 

Trombembolické příhody

Vysoká aktivita zánětlivých revmatických onemocnění sama o sobě je hyperkoagulačním stavem a nese vyšší riziko trombembolických příhod. Je proto nesnadné oddělit a posoudit protrombotický efekt GK u těchto nemocí. Nicméně dle dostupných studií je popisován zvýšený výskyt hluboké žilní trombózy (HŽT) i plicní embolie (PE) u pacientů s RA a dalšími systémovými autoimunitními onemocněními ve srovnání s kontrolní zdravou skupinou (28). Dánská studie potvrdila zvýšené riziko HŽT s maximem v prvních týdnech užívání glukokortikoidů (29).

 

Neuropsychiatrické poruchy

Změny nálady, poruchy spánku, úzkosti, deprese, kognitivní poruchy, ale i psychózy, to vše patří mezi nežádoucí účinky terapie GK s prevalencí od 3 % do 60 %. Závažné neuropsychiatrické poruchy jsou pozorovány asi u 6 % pacientů. Riziko se zvyšuje s dávkou GK, účinky jsou reverzibilní, ve většině případů zcela vymizí s detrakcí GK. Zatím neexistují žádná klinická doporučení k prevenci nebo terapii neuropsychiatrických nežádoucích účinků, nicméně s dobrým efektem se do terapie mohou začlenit stabilizátory nálady, antidepresiva, relaxační a dechová cvičení (30).

 

Osteoporóza

Glukokortikoidy indukovaná osteoporóza (GIOP) je velmi častou komplikací kortikoterapie a je nejčastější příčinou sekundární osteoporózy. Riziko GIOP a nízkotraumatických fraktur se zvyšuje v závislosti na dávce a délce terapie GK. Mechanismus vzniku GIOP je zcela komplexní. Glukokortikoidy působí na kostní hmotu tím, že prodlužují životnost osteoklastů, tlumí novotvorbu osteoblastů, zrychlují apoptózu osteoblastů a osteocytů. Glukokortikoid se váže na specifický receptor na osteoklastech a tím, převážně v prvních měsících kortikoterapie, zvyšuje osteoresorpci. Navíc GK zhoršují schopnost osteoklastů resorbovat kost, snižují pevnost kosti. V důsledku pak dochází k porotizaci kosti, ztenčení a snížení mechanické odolnosti kostních trámců (31). Samozřejmě i zánět sám o sobě stejně jako aktivita zánětlivého revmatického onemocnění působí jistou měrou na kost. Proto GK užívané v malé dávce mohou mít protektivní efekt na kost svým protizánětlivým účinkem. Na druhou stranu jsou popisovány nizkotraumatické fraktury i při dávce 2,5 mg prednisolonu denně. Signifikantní riziko nevertebrálních fraktur je u pacientů užívajících vyšší dávky (alespoň 7,5 mg prednisolonu denně).

Riziko zlomeniny je také zvýšené u lidí s vyšší kumulativní expozicí perorálním GK (32).

Kromě přímého účinku na kostní metabolismus působí GK i nepřímými mechanismy. Například snížením pohlavních hormonů, snížením absorpce kalcia ve střevě a jeho zvýšeným vylučováním ledvinami, atrofizací svalstva a tím pádem vyšším rizikem pádů. Až 20 % pacientů vyvine osteoporotickou frakturu (nejčastěji v oblasti páteře, krčku femuru, žeber) během 1. roku terapie glukokortikoidy (33). Během 5–10 let od počátku terapie glukokortikoidy až 50 % pacientů utrpí porotickou zlomeninu. Po ukončení kortikoterapie riziko těchto fraktur klesá. Do 6 měsíců od ukončení kortikoterapie je riziko nižší o 30 % a do 12 měsíců se riziko normalizuje (34). Velká dánská studie s více než 81 000 pacienty prokázala signifikantně vyšší riziko fraktur u pacientů s kumulativní dávkou ≥ 1000 mg prednisolonu, a to bez závislosti na délce trvání kortikoterapie. S vysokými dávkami prednisolonu podávanými po krátkou dobu se riziko fraktur signifikantně nezvýšilo, z čehož v praxi vyplývá, že prahovou hodnotou, kdy zahájit terapeutická preventivní opatření, je 1 g prednisolonu v kumulativní dávce (35).

Glukokortikoidy téměř v jakékoliv formě podání působí na kostní metabolismus, nicméně existují data, že inhalační kortikoid podávaný střídmě pacientům s astmatem a mírnou formou chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN) po dobu kratší 3 let riziko osteoporózy nezvyšuje (36). Pro topické formy GK není dostatek dat, ale zdá se, že se zde nevyskytuje vyšší riziko porotických fraktur (37).

Za zmínku mimo GIOP stojí i glukokortikoidy indukovaná osteonekróza (SIO, avaskulární nekróza). Hned za traumatem jsou GK nejčastější příčinou osteonekrózy. Vyskytuje se nejčastěji u pacientů na vysokodávkové kortikoterapii (≥ 2 g prednisolonu během 3 měsíců). Název, osteonekróza je poněkud zavádějící, protože primární histopatologickou lézí je apoptóza osteocytů. Apoptotické osteocyty přetrvávají v oběhu, jsou hůře dostupné fagocytům a nadbytek GK zpomaluje jejich náhradu. Apoptóza osteocytů indukovaná GK tak narušuje mechanosenzorickou funkci, a spouští tak neúprosný sled událostí vedoucích k nekróze hlavice femuru (38). Strategie prevence GIOP zahrnuje podávání co možná nejnižší dávky GK po co nejkratší dobu, dále úpravu životosprávy, prevenci pádů, pohyb, dostatečný příjem vápníku (1000–1200 mg/den) a vitaminu D3 (800–1000 IU/den), zanechání kouření a omezení konzumace alkoholu. Dále se strategie prevence GIOP opírá o vyhodnocení rizika osteoporotických fraktur pomocí nástroje FRAX, modifikovaného dle dávky a délky podávání GK. Denzitometrické vyšetření (DXA) je indikováno u všech pacientů, u kterých se předpokládá kortikoterapie ≥ 3 měsíce v dávce ≥ 2,5 mg prednisonu denně. Suplementaci calciem a vitaminem D zahajujeme nejlépe spolu se zahájením kortikoterapie v dávce ≥ 2,5 mg prednisonu denně. Pacienti s pravděpodobností FRAX ≥ 10% a již užívající GK by měli být léčeni bisfosfonáty (39, 40) (obr. 2).

 

GLUKOKORTIKOIDY V LÉČBĚ REVMATOIDNÍ ARTRITIDY

Glukokortikoidy jsou v léčbě RA stále velmi oblíbené, cenově dostupné a rychle působící. Průzkum z roku 2007 ukázal, že 26–88 % celosvětové populace pacientů s RA užívá GK (42). Jejich užívání bývá dynamické a kolísá v závislosti na aktivitě onemocnění pacienta. Je poněkud zarážející, že u mnoha pacientů před nasazením kortikoterapie nejsou vyhodnocována rizika kardiovaskulárních onemocnění nebo osteoporózy (43). Ve studii GLORIA mělo 58 % pacientů v anamnéze osteoporózu, ale jen 29 % bylo léčeno antiresorpčními léky (44).

Skupina EULAR (European Alliance of Associations for Rheumatology) v roce 2022 vydala aktualizovaná doporučení terapie RA, kde se GK doporučuje užívat v co nejnižší dávce po co nejkratší dobu (do 3 měsíců), nejlépe jako překlenující či přemosťující terapie spolu s jinými DMARDs (chorobu modifikujícími léky) při zahájení nebo změně terapie DMARDs. Zároveň EULAR doporučuje jednorázovou přemosťující parenterální aplikaci glukokortikoidů (45). Doporučení skupiny ACR (American College of Rheumatology) z roku 2021 jsou ke kortikoterapii přísnější. Platí podmínečné doporučení zahájení terapie DMARDs bez současného krátkodobého nasazení GK u pacientů se střední až vysokou aktivitou onemocnění. Doporučení je podmínečné proto, že členové výboru ACR seznali výhodu rychlého nástupu účinků glukokortikoidů před nástupem efektu DMARDs. Dlouhodobá kortikoterapie (≥ 3 měsíce) se vůbec v terapii RA vzhledem k nežádoucím účinkům GK nedoporučuje (46). Nicméně recentní studie SEMIRA ukázala, že pacienti s RA s nízkou aktivitou onemocnění na terapii tocilizumabem a prednisonem 5 mg/den, který postupně během 16 týdnů vysadili, nejen že nejevili známky adrenální insuficience, ale naopak byli ve vyšším riziku vzplanutí choroby (47). Studie GLORIA u pacientů s RA starších 65 let nezaznamenala během 2 let užívání prednisolonu v dávce 5 mg/den vážné nežádoucí účinky, při detrakci GK však docházelo k relapsům onemocnění. Známky adrenální insuficience zaznamenány rovněž nebyly (44).

 

GLUKOKORTIKOIDY V LÉČBĚ SPONDYLOARTRITID

Skupina ASAS-EULAR vydala v roce 2022 aktualizaci doporučení jak přistupovat k pacientům s axiální spondyloartritidou (aAxSpA). Doporučení je celkem 15, z nichž jedno se týká užívání GK. Vzhledem k nežádoucím účinkům GK a chybějícím datům o účinnosti a bezpečnosti při dlouhodobém podávání není systémové podávání GK v léčbě čistě axiálního postižení axSpA doporučováno. Nicméně můžeme zvážit lokální aplikaci GK cíleně k místu zánětu pohybového aparátu (48). ACR doporučení z roku 2019 rovněž systémovou kortikoterapii nedoporučují. Přiklání se k parenterální aplikaci glukokortikoidů v případě periferního postižení. Instilace kortikoidu k Achillově šlaše, patelárnímu ligamentu a k úponu kvadricepsu se však nedoporučuje (49). U pacientů se sakroiliitidou asociovanou s psoriatickou artritidou můžeme zvážit instilaci GK přímo k sakrálnímu skloubení (50). Systémová kortikoterapie u psoriatické artritidy může být asociována s flérem lupenky, proto se dle doporučení skupiny EULAR glukokortikoidy doporučují spíše jen ve formě injekční k lokálnímu adjuvantnímu ošetření (51).

 

GLUKOKORTIKOIDY V LÉČBĚ REVMATICKÉ POLYMYALGIE A OBROVSKOBUNĚČNÉ ARTERITIDY

Revmatická polymyalgie (PMR) a obrovskobuněčná arteritida (OBA) patří mezi autoimunitní zánětlivá onemocnění lidí starších 50 let s vrcholem výskytu ve věku 70–79 let, přičemž 2–3krát častěji postihuje ženy. Vztah mezi PMR a OBA nebyl doposud plně objasněn. Není jasné, zda se jedná o dvě samostatná onemocnění, nebo zda PMR i OBA jsou různými projevy jedné nemoci. Šestnáct až 21 % pacientů s PMR má současně příznaky OBA nebo histologickou evidenci tohoto onemocnění. Naopak 40–60 % pacientů s OBA má současně příznaky PMR (52). Z důvodu odlišné prognózy PMR a OBA je při klinické manifestaci PMR vždy nutné pátrat i po přítomnosti známek OBA (53).

Vzhledem k různým a nestejně závažným manifestacím se i terapie bude lišit. Pro terapii PMR platí doporučení EULAR/ACR z roku 2015, kdy zahajujeme léčbu prednisonem v dávce 12,5–25 mg denně, v jedné denní dávce, individuálně lze zahájit i 7,5 mg nebo 30 mg prednisonu (nebo ekvivalentu) denně, dle rizikovosti a komorbidit pacienta (54). Během 4–8 týdnů bychom měli GK detrahovat do dávky 10 mg prednisonu denně. V případě relapsu, navracíme zpět dávku prednisonu, při které byl pacient v remisi. Poté detrahujeme o 1 mg prednisonu každé 4 týdny až do kompletního vysazení. Celkem by léčba měla trvat 1–2 roky (52). Během terapie se doporučuje monitorovat kardiovaskulární riziko, motivovat pacienta k aktivnímu pohybu a fyzioterapii. Jako glukokortikoidy šetřící terapii u rizikových pacientů můžeme zvolit methotrexát v dávce 7,5–10 mg týdně. S dobrým glukokortikoidy šetřícím efektem se potázal i inhibitor interleukinu 6.

Pro terapii OBA platí doporučení ACR z roku 2021. Zahajovací dávka je 1 mg/kg/den až do dávky 80 mg prednisolonu nebo ekvivalentu u pacientů bez kraniální ischemie. V případě rizika ztráty zraku podáváme pulzy intravenózních glukokortikoidů. Nyní se doporučuje zahájit zároveň s perorálními GK i terapii tocilizumabem, případně methotrexátem (55) (obr. 3).

 

GLUKOKORTIKOIDY V LÉČBĚ AUTOIMUNITNÍCH SYSTÉMOVÝCH ONEMOCNĚNÍ

Glukokortikoidy mají v léčbě systémových zánětlivých onemocnění své stálé místo, ať ve vysokých dávkách podávaných krátkodobě, nebo v nízkých udržovacích dávkách dlouhodobě.

Systémový lupus erythematodes (SLE). Hned sedm ze 13 doporučení skupiny EULAR z roku 2023 stran komplexní péče o pacienty se SLE zmiňují GK. Ty jsou doporučeny užívat v individualizované dávce, dle závažnosti a typu orgánového postižení, a pokud možno udržovací dávka by neměla přesáhnout 5 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu za den. Měly by být zvažovány jakožto přemosťující terapie. Pokud je onemocnění v remisi, GK postupně zcela vysadíme. V případě středně až vysoce aktivního onemocnění zvažujeme pulzní intravenózní podání methylprednisolonu v dávce125–1000 mg/den, po dobu 1–3 dnů. Pulzy methyl-prednisolonu jsou doporučeny i pro závažnou akutní autoimunitní trombocytopenii a k terapii aktivní proliferativní lupusové nefritidy. Pokud by se nedařilo glukokortikoidy detrahovat na dávku přijatelnou pro chronické užívání, je třeba do terapie přidat další imunomodulans nebo imunosupresivum, nikoliv zvyšo-vat dávku glukokortikoidů. U kožního postižení s výhodou používáme topické formy GK. Skupina EULAR dále doporučuje podávání GK u neuropsychiatrické formy lupusu (56).

Sjögrenův syndrom (SjS). V terapii SjS mají glukokortikoidy menší význam. Doporučují se podávat v případě systémových projevů SjS, nejlépe v co nejnižší dávce po co nejkratší možnou dobu. Jsou vhodné například jako přemosťující terapie u pacientů s intersticiálním plicním procesem (57).

Systémová sklerodermie. Dle aktualizovaných EULAR doporučení z roku 2023 GK nemají v terapii systémové sklerodermie valný význam. Pokud jsou ovšem užívány, je nutná pravidelná kontrola krevního tlaku z důvodu monitorace případné renální krize (58).

ANCA-asociované vaskulitidy (AAV). Na rozdíl od systémové sklerodermie v terapii AAV své postavení GK mají, a to zvláště v indukční terapii. Dle aktualizovaných EULAR doporučení z roku 2022 by GK měly být voleny v kombinaci s rituximabem nebo cyklofosfamidem k indukci remise u nově diagnostikované nebo relabující závažné až život ohrožující vaskulitidy. U méně závažné formy vaskulitidy jsou doporučovány rovněž GK, ale v kombinaci s rituximabem nebo methotrexátem či mykofenolátem. Indukční dávka by měla být 50–75 mg prednisonu nebo jeho ekvivalentu denně, a to podle hmotnosti pacienta. Skupina EULAR doporučuje postupnou detrakci během 4–5 měsíců až na denní dávku 5 mg prednisonu (59). V roce 2022 publikovaná studie LoVAS, porovnávající nízkou indukční dávku glukokortikoidů u AAV se standardní dávkou, připouští výhody režimu se sníženou dávkou GK. Do studie byli zahrnuti pacienti s nově diagnostikovanou AAV, ale bez závažného onemocnění ledvin nebo alveolárního krvácení. Pacienti byli randomizováni do dvou skupin. První skupina obdržela snížené dávky GK (indukční dávka 0,5 mg prednisonu/kg/den) a rituximabu, druhá skupina vysoké dávky GK (indukční dávka 1 mg prednisonu/kg/den) s rituximabem. První skupina měla podobné výsledky v dosažení remise po 6 měsících jako druhá, navíc v první skupině byl zaznamenán snížený výskyt infekcí a závažných nežádoucích účinků (60).

Sarkoidóza. Sarkoidóza je multisystémové granulo-matózní onemocnění nejasné etiologie. Protože nejčastěji postihuje plíce, jsou pacienti se sarkoidózou většinou v péči pneumologů. Nezřídka se však tito pacienti dostanou nejprve do ambulance revmatologa pro své muskuloskeletální a celkové projevy (otoky hlezen, horečka, vyrážka, dušnost atd.). Indikace léčby se liší podle toho, který orgán je příčinou symptomů: plíce, srdce, mozek, kůže atp. Při akutní fázi sarkoidózy, tzv. Löfgrenově syndromu (erythema nodosum, bilaterální hilová lymfadenompatie, artritida či periartritida hlezen) indikujeme NSA. Glukokortikoidy zůstávají první volbou pro léčbu symptomatického onemocnění s orgánovým postižením, kdy si s NSA již nevystačíme. Evropská společnost pro respirační onemocnění doporučuje iniciační dávku 20 mg prednisonu denně s postupnou detrakcí během několika týdnů až měsíců (61).

 

GLUKOKORTIKOIDY U SENIORŮ

Randomizovaná studie GLORIA poukazuje na lepší efekt kombinace nízké dávky GK spolu s DMARDs než DMARDs s placebem u starších pacientů s RA. Pacienti, kteří v této studii setrvali na dávce 5 mg prednisonu denně, během 2 let nevyprodukovali adrenální insuficienci. Avšak 45 % pacientů po vysazení glukokortikoidů mělo relaps onemocnění. Nicméně nocebo efekt zde mohl hrát podstatnou roli, protože i pacienti užívající placebo vykazovali podobné výsledky. Skupina EULAR doporučuje krátkodobé užívání GK (≤ 3 měsíců) v případě přemosťující terapie. U starších pacientů by mohla být dle studie GLORIA akceptována v léčbě k cíli doba do 2 let. Zvýšené riziko závažných nežádoucích účinků a fraktur u skupiny pacientů na kortikoterapii v této studii nebylo zaznamenáno, ale pokles BMD ano (42). Jiné studie prokázaly zvýšené kardiovaskulární riziko u starších pacientů na kortikoterapii, nicméně i samotná aktivita revmatického onemocnění je rizikovým faktorem a mnoho pacientů s RA užívá GK právě pokud je onemocnění aktivní či hůře kontrolovatelné. Svým protizánětlivým působením GK sníží aktivitu onemocnění a teoreticky i kardiovaskulární riziko. Proto nelze jednoznačně určit, jakou měrou se GK na vzniku kardiovaskulárního onemocnění podílejí (62).

 

DOPORUČENÍ PRO PERIOPERAČNÍ ÚPRAVU  GLUKOKORTIKOIDŮ

Dlouhodobá kortikoterapie je asociována s rizikem infekcí, se zvýšenou cévní fragilitou, horším hojením ran, tvorbou hematomů a ulcerací, což přináší perioperační a pooperační komplikace. Zároveň ovlivňuje aktivitu hypothalamo-hypofýzo-nadledvinové osy (HPA), jejíž funkce je chirurgickým výkonem aktivována. Míru perioperační aktivace HPA osy určují i individuální faktory: věk, pohlaví, komorbidity, souběžná medikace, stejně tak jako druh operace, délka anestezie a eventuálně perioperační komplikace. Maximální aktivaci osy (nejvyšší koncentraci kortizolu v krvi) pozorujeme během prvních 24 hodin po operaci, k návratu do normálu dochází během 5–7 dnů od operace. Kortikoterapie do jisté míry aktivitu osy HPA potlačuje, proto se v některých případech perioperačně doporučuje navýšení dávky GK. Jaké množství kortizolu organismus potřebuje k prevenci adrenální krize, ale není přesně známo. V roce 2022 vydala skupina ACR ve spolupráci s americkou chirurgickou společností aktualizovaná doporučení stran perioperační úpravy antirevmatické medikace u pacientů s revmatickými chorobami podstupujícími operaci kolene nebo kyčle. Dnes se již ve většině případů doporučuje GK perioperačně rutinně nenavyšovat, ale pokračovat ve stávající dávce GK. Přechodné navýšení kortikoterapie nese s sebou vyšší riziko následných komplikací. Výjimkou jsou pacienti s juvenilní idiopatickou artritidou, kteří užívali dlouhodobě glukokortikoidy v dětství, a pacienti s primární adrenální insuficiencí, kteří pravděpodobně budou potřebovat perioperačně suprafyziologické dávky (≥ 5 mg prednisolonu nebo ekvivalentu) glukokortikoidů (63, 64).

 

ZÁVĚR

Glukokortikoidy hrají v revmatologii stále důležitou roli jako účinná a rychle působící protizánětlivá a imunosupresivní léčba. Jejich použití je dobře etablované zejména v léčbě RA, SLE, vaskulitid a dalších autoimunitních onemocnění. Současný přístup klade důraz na nízké dávky a co nejkratší dobu podávání, aby se minimalizovaly závažné nežádoucí účinky, jako jsou osteoporóza, diabetes mellitus, arteriální hypertenze či zvýšené riziko infekcí. GK často slouží jako přemosťující terapie, tedy překlenovací léčba do nástupu účinku DMARDs, včetně biologických a cílených syntetických preparátů. Současná doporučení (EULAR, ACR) podporují individualizovaný přístup, zohledňující komorbidity, rizikové faktory a odpověď na léčbu. V některých případech, zejména u závažných systémových forem autoimunitních onemocnění, zůstávají glukokortikoidy nenahraditelným prostředkem pro rychlou kontrolu zánětu a prevenci orgánového poškození. Výzvou zůstává nalezení optimální rovnováhy mezi účinností a bezpečností a také vývoj alternativních strategií s nižším rizikem dlouhodobých komplikací.