Mezioborové doporučené postupy pro diagnostiku a léčbu eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou

Overview

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA), dříve známá jako syndrom Churga-Straussové, je nejvzácnější ANCA--asociovaná vaskulitida charakterizovaná astmatem, krevní a tkáňovou eozinofilií a nekrotizující vaskulitidou malých až středních cév. Klinický průběh EGPA je variabilní a může se pohybovat od mírné formy s dominancí eozinofilních projevů až po těžké vaskulitické postižení orgánů. Diagnostika onemocnění je komplexní, vyžaduje zkušenosti a multidisciplinární přístup. Česká revmatologická společnost iniciovala vytvoření mezioborových doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu EGPA, vycházejících z několika mezinárodních doporučení a nejnovějších poznatků. Diagnóza EGPA je stanovena na základě přítomnosti vaskulitidy a opírá se o klasifikační kritéria, která zahrnují posouzení klinických příznaků, laboratorních markerů, zobrazovacích metod a histopatologických nálezů. Nezbytnou součástí je monitorování aktivity onemocnění. Léčba EGPA je založena na stratifikaci pacientů dle závažnosti onemocnění. U závažných forem s postižením životně důležitých orgánů je doporučena indukční terapie vysokými dávkami glukokortikoidů v kombinaci s cyklofosfamidem nebo rituximabem. U mírnějších forem lze k dosažení remise využít samotné glukokortikoidy. Udržovací léčba zahrnuje tradiční imunosupresiva (methotrexát, azathioprin, mykofenolát mofetil nebo leflunomid), biologické léky (mepolizumab, benralizumab nebo rituximab) a postupnou redukci dávky glukokortikoidů. Relapsy se léčí podle závažnosti, přičemž biologická léčba hraje klíčovou roli v jejich prevenci. Uveden je také postup pro léčbu refrakterních forem onemocnění. Důraz je kladen na prevenci komplikací, jako jsou infekce, osteoporóza, kardiovaskulární a onkologická rizika. Předložená doporučení poskytují komplexní návod pro optimalizaci péče o pacienty s EGPA a zdůrazňují význam mezioborové spolupráce zajišťující individualizovaný přístup ke každému pacientovi.

Klíčová slova:

vaskulitida – eozinofilie – systémový zánět – eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou

ÚVOD

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA), dříve známá jako syndrom Churga-Straussové, je velmi vzácné imunitně zprostředkované onemocnění charakterizované astmatem, krevní a tkáňovou eozinofilií s nekrotizující vaskulitidou malých, někdy i středních cév (1). Onemocnění se může manifestovat buď ve formě typických vaskulitických příznaků spojených s přítomností protilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (ANCA), typicky proti myeloperoxidáze (MPO), nebo častěji jako ANCA-negativní forma s převahou eozinofilních projevů, například plicních infiltrátů a kardiomyopatie (2).

EGPA je nejvzácnější ANCA-asociovaná vaskulitida (AAV). Nicméně podle recentního systematického přehledu je její výskyt přibližně dvakrát častější, než bylo dříve uváděno (3). Roční incidence je odhadována na dva případy na 1 milion paciento-roků (95% CI: 0,97–4,26) a prevalence dosahuje 34 případů na 1 milion obyvatel (95% CI: 22,92–51,76) (4). Tento vyšší výskyt může souviset se zlepšením diagnostiky a větším povědomím o tomto onemocnění. Výskyt je u mužů i žen srovnatelný, může se objevit v jakémkoliv věku, nejčastěji mezi 40. a 60. rokem života. Dětské případy jsou velmi vzácné.

Patogeneze EGPA dosud není plně objasněna, dosavadní poznání však svědčí o tom, že vznik onemocnění je výsledkem interakce genetických predispozic a environmentálních faktorů. Genetické studie poukázaly na souvislost mezi HLA-DQ a MPO-ANCA pozitivní EGPA, zatímco MPO-ANCA negativní forma onemocnění je spojena především s genetickými variantami interleukinu (IL) 5 a GPA33, ovlivňujícími biologické funkce eozinofilních leukocytů a slizniční odpověď (5). U MPO-pozitivní EGPA je častá neuropatie a postižení ledvin nekrotizující glomerulonefritidou se srpky, eventuálně vaskulitidou cév mimo glomeruly, zatímco u MPO-negativního fenotypu EGPA převládají eozinofilní plicní infiltráty a kardiální postižení (6). Mezi environmentálními faktory zvyšujícími riziko EGPA lze vystopovat expozici oxidu křemičitému, organickým rozpouštědlům a zemědělským chemikáliím nebo dlouhodobou expozici alergenům, parazitární infekce či užívání leukotrienových inhibitorů k léčbě astmatu (7). Ústřední roli v patogenezi EGPA zprostředkovávají eozinofilní leukocyty (8), což podporují doklady o účinnosti cílené léčby proti IL-5, důležitého faktoru podporujícího přežití eozinofilů (9). V tomto kontextu hrají důležitou roli i pomocné Th2-lymfocyty. Pro vaskulitickou fázi a rozvoj granulomů mají význam Th1 -⁠ a Th17-lymfocyty, přičemž humorální aktivitu a význam B-lymfocytů podtrhuje tvorba ANCA protilátek, zvýšené hladiny imunoglobulinů (Ig) G4 a účinnost léčby navozující depleci B-lymfocytů (10).

Klinický obraz je variabilní a může zahrnovat široké spektrum orgánových postižení (11). Podle vývoje onemocnění se rozeznávají tři základní fáze EGPA (12), které se mohou překrývat a nemusí na sebe navozovat v tomto pořadí:

1. Prodromální fáze trvá obvykle několik let a vyznačuje se projevy alergické rýmy, alergického bronchiálního astmatu a chronické rekurentní rinosinusitidy s vývojem v nosní polypózu.
2. Eozinofilní fáze je charakterizována cirkulační a tkáňovou eozinofilií, může se projevit chronickou eozinofilní pneumonií, eozinofilní gastroenteritidou nebo akutní eozinofilní myokarditidou. Tato fáze může přetrvávat měsíce až roky. U poloviny případů mohou být přítomny artralgie a myalgie. V obou fázích jsou časté rekurentní horečky a zvýšené riziko trombotických komplikací.
3. Pro vaskulitickou fázi jsou typické celkové projevy a příznaky spjaté s pozitivitou ANCA protilátek –⁠ periferní neuropatie, purpura, difuzní alveolární hemoragie nebo pauciimunní nekrotizující glomerulonefritida se srpky.

 

Stanovení diagnózy EGPA je často náročné a vyžaduje integrovaný přístup založený na rozsáhlé mezioborové spolupráci. Česká revmatologická společnost (ČRS) se rozhodla iniciovat vytvoření pracovní skupiny a vydat doporučené postupy s cílem poskytnout praktický návod všem specialistům v České republice jak postupovat při diagnostice a léčbě EGPA na základě nejnovějších poznatků. Tyto doporučené postupy vycházejí z aktualizovaných doporučení Evropské aliance revmatologických asociací (European Alliance of Associations for Rheumatology, EULAR) z roku 2022 (13), z doporučení Americké asociace revmatologů (American College of Rheumatology, ACR) a Nadace pro vaskulitidu (Vasculitis Foundation) z roku 2021 (14) pro léčbu AAV a především z mezioborových doporučených postupů pro diagnostiku a léčbu EGPA z roku 2023 (15). Zároveň reflektují nové poznatky, které je nutné brát v úvahu při diagnostice a léčbě EGPA. Pracovní skupinu tvořili odborníci se specializací na revmatologii (LS, RB, PN, PH, TS, DS), pneumologii (LH, MaD, EL), imunologii (IK, MaD), otorinolaryngologii (JB, VK, MCh), dermatologii (OK), neurologii (PN, ME), kardiologii (TP, PK, MK), nefrologii (VT, ZH), oftalmologii (JH, PS, MB), hematologii (MD), klinickou farmakologii (JH) a patologii (MK), včetně zástupce sekce mladých revmatologů (MEB), pacienta (KG) a zástupců výkonného výboru Revma Ligy České republiky (EM, DK).

 

VYŠETŘOVACÍ ALGORITMY, DIAGNOSTICKÉ POSTUPY A KLASIFIKAČNÍ KRITÉRIA

Vyšetřovací algoritmy

Pacienti s podezřením na EGPA by měli podstoupit multidisciplinární vyšetření za účelem vyloučení jiného onemocnění, eventuálně potvrzení diagnózy a posouzení postižení nejčastěji zasažených orgánů (15–17). Diagnostická vyšetření lze rozdělit na „základní vyšetření“, která by měli absolvovat všichni pacienti, a „cílená vyšetření“ prováděná ve vybraných případech na základě konkrétních klinických projevů (18–27) nebo pozitivních nálezů ze základních testů (tab. 1). Je důležité zdůraznit, že v současnosti neexistují žádné validované diagnostické ukazatele, které by spolehlivě odlišily EGPA od jiných onemocnění.

 

Laboratorní, zobrazovací a pomocné metody

Při prvním vyšetření se provádějí rutinní laboratorní testy zahrnující kompletní krevní obraz s diferenciálním rozpočtem, základní biochemické testy (včetně CRP, jaterních a renálních funkcí), vyšetření moči, kultivace sputa a test na okultní krvácení ve stolici. Na hematologické příčiny hypereozinofilie mohou poukazovat zvýšené hladiny laktátdehydrogenázy (LDH) nebo sérové tryptázy. Podezření na klonální hypereozinofilii může podpořit krevní nátěr s nálezem dysplastických eozinofilů nebo blastů, a především molekulární testy detekující fúzní gen FIP1L1::PDGFRA a další geny, kterými jsou charakterizovány klonální eozinofilie (PDGFRB, FGFR1, JAK2). Podle počtu eozinofilů dělíme eozinofilii na mírnou: 0,5–1,5 × 10⁹/l; střední: 1,5–5,0 × 10⁹/l; a těžkou: > 5 × 10⁹/l. Většina pacientů má eozinofilii nad 1,5 × 10⁹/l, v rámci klasifikačních kritérií EGPA je udávaná hodnota nad 1,0 × 10⁹/l.

Součástí základních laboratorních vyšetření jsou také imunologické testy, zejména stanovení ANCA protilátek a jednotlivých tříd imunoglobulinů. Sérová hladina IgE bývá často zvýšená, obvykle se vyšetřuje při hodnocení astmatu. Hladiny IgG4 bývají zvýšené u většiny pacientů s EGPA, není nutné je rutinně vyšetřovat, protože nejsou pro chorobu specifické. Mohou však odrážet její aktivitu (28).

U pacientů s gastrointestinálními příznaky, zejména při epidemiologicky významné cestovatelské anamnéze nebo kontaktu s potenciálními zdroji parazitární nákazy, je nezbytné vyloučit parazitární infekce. Doporučuje se provést kultivaci ze tří vzorků stolice, vhodné je také zvážit sérologické testy k vyloučení nákazy vyvolané hlísticemi, zejména toxokarózu nebo vzácnější strongyloidózu, protože obě infekce mohou probíhat subklinicky a bývají spojeny s hypereozinofilií. Doporučeno je také provést test na HIV.

Další nezbytná vyšetření zahrnují funkční vyšetření plic (spirometrie, bodypletysmografie, plicní difuze, FENO –⁠ oxid dusnatý ve vydechovaném vzduchu) a ORL konzultaci včetně provedení endoskopického vyšetření dutiny nosní, endoskopického vyšetření hrtanu a subglottis, otoskopie a audiometrického vyšetření. Zobrazovací metody zahrnují zadopřední skiagram hrudníku, HRCT hrudníku a ultrasonografii břicha.

Jelikož až polovina pacientů s EGPA může mít asymptomatické postižení srdce, doporučuje se kardiologické vyšetření u všech pacientů při stanovení diagnózy nebo při vzplanutí onemocnění (29). Základní algoritmus zahrnuje EKG, echokardiografii a laboratorní testy zahrnující stanovení sérových hladin srdečních troponinů a N-terminálního fragmentu mozkového natriuretického propeptidu typu B (NT-proBNP). V případech podezření na srdeční postižení by měla být provedena magnetická rezonance (MR) srdce, včetně T1 a T2 mapování nativně a postkontrastně, eventuálně endomyokardiální biopsie.

Další vyšetření se provádějí ve vybraných případech a jsou indikována podle specifických klinických projevů a nálezů. Podrobnosti jsou shrnuty v tabulce 1. Tento přístup zajišťuje odlišení ostatních příčin hypereozinofilie, komplexní diagnostiku a efektivní posouzení rozsahu onemocnění u každého pacienta.

Biopsie nosní sliznice nebo polypů nejsou většinou diagnostické, protože histopatologické vyšetření popisuje častěji shluky neutrofilních leukocytů. V polypech bývá hojně přítomna infiltrace eozinofilními leukocyty, jejichž počet se hodnotí pomocí různých skórovacích systémů. Na druhé straně bioptické vyšetření kůže a ledvin poskytne častěji typický obraz extravaskulárních granulomů s eozinofilní infiltrací nebo vaskulitické změny s fibrinoidní nekrózou (15, 16). Eozinofily mohou být přítomny i u jiných typů AAV a jejich zvýšený počet lze nalézt také například u diabetické nefropatie. Na rozdíl od jiných forem AAV nejsou granulomy v bioptických vzorcích u EGPA příliš častým nálezem. Histopatologický obraz v ledvinách u EGPA může v některých případech napodobovat změny pozorované u maligní hypertenze, zejména v podobě fibrinoidní nekrózy a arteriolárního poškození. V ledvinách lze častěji u ANCA pozitivních pacientů odhalit pauciimunní nekrotizující glomerulonefritidu s přítomností srpků. Při postižení plic je indikováno provedení bronchoskopie s bronchoalveolární laváží. Vyšetřením bronchoalveolární tekutiny obvykle prokazujeme eozinofilní alveolitidu. Tyto nálezy však nejsou pro onemocnění EGPA specifické a mohou se vyskytovat i u nemocných s plicními eozinofiliemi jiné etiologie. Transbronchiální biopsie mnohdy bývá nediagnostická. Biopsie ostatních orgánů se v klinické praxi provádí méně často a pro stanovení diagnózy EGPA není nezbytná (16).

U EGPA je oční postižení mnohem vzácnější než u ostatních AAV, avšak potenciálně zrak ohrožující (30). Obecně lze oční manifestace rozdělit na zánětlivé postižení orbity a přilehlých struktur a na postižení související s cévními uzávěry v oku. Orbitální postižení, které může být až ve třetině případů oboustranné, se klinicky projevuje exoftalmem, diplopií a otokem víček. Zánětlivý proces však může zasáhnout i skléru, episkléru, rohovku nebo spojivku (30). Nitrooční záněty jsou u EGPA rovněž popsány, ale vyskytují se velmi vzácně. Cévní uzávěry mohou postihnout arterie i vény sítnice a dalších struktur, včetně zrakového nervu, jehož postižení představuje nejzávažnější komplikaci charakteru ztráty vizu. U každého pacienta s očními příznaky je proto nezbytné bezodkladné vyšetření oftalmologem, ideálně se znalostí problematiky vaskulitid, a také vyšetření neurologem s indikací doplnění zobrazení MR orbit s podáním kontrastní látky, popř. ultrasonografické vyšetření (hodnocení průtoků v oftalmické nebo retinální arterii) při podezření na ischemické postižení zrakového nervu.

 

Klasifikační kritéria

Diagnostika EGPA je založena na klasifikačních kritériích navržených ACR a EULAR v roce 2022, která se doporučuje použít při silném podezření na vaskulitidu (16). Klasifikační kritéria slouží k odlišení EGPA od jiných typů vaskulitid v případech, kdy je již prokázána vaskulitida malých nebo středních cév a byla vyloučena onemocnění napodobující vaskulitidu. Tato kritéria nejsou určena primárně k diagnostickým účelům, ale byla validována pro vědecko-výzkumné účely. Hodnotí pozitivní a negativní parametry stanovující pravděpodobnost diagnózy. Mezi pozitivní prediktivní parametry patří hodnocení počtu eozinofilů, postižení respiračního traktu, ORL, neurologické projevy a histologický průkaz extravaskulární zánětlivé infiltrace s převahou eozinofilů. Pozitivita c-ANCA při imunofluorescenci, zejména proti proteináze-3 (PR3)-ANCA nebo přítomnost hematurie patří mezi negativní prediktivní parametry (tab. 2).

Stanovení diagnózy

V běžné klinické praxi může být stanovení diagnózy EGPA náročné a vyžaduje komplexní přístup, zhodnocení klinických příznaků, laboratorních výsledků, zobrazovacích metod a objektivních známek vaskulitidy, které se opírají o histopatologický nález (17). Diagnóza EGPA by měla být zvážena zejména u pacientů s asthma bronchiale, chronickou rinosinusitidou či nosními polypy a periferní hypereozinofilií. Tyto projevy jsou přítomny nezávisle na pozitivitě ANCA protilátek. Podporujícími nálezy jsou známky systémového zánětu a postižení různých orgánů, přičemž nejčastějšími projevy jsou periferní neuropatie, přítomnost plicních infiltrátů, často měnlivého charakteru, a kardiomyopatie. Mezi další projevy mohou patřit kožní, gastrointestinální, oční či renální manifestace.

 

Klinický obraz EGPA je přehledně uveden v tabulce 3. Celkové příznaky, jako jsou únava, úbytek váhy, bolesti svalů a kloubů, jsou nespecifické. Postižení ledvin, periferních nervů a kůže je typické pro vaskulitickou fázi onemocnění a často se pojí s pozitivitou ANCA protilátek. Naopak postižení plic, srdce a trávicího traktu bývá častější u ANCA-negativních pacientů. U limitovaných forem s postižením jediného orgánu bývá diagnostika obtížnější a často vyžaduje potvrzení prostřednictvím histologického průkazu (17).

DIFERENCIÁLNÍ DIAGNOSTIKA

Diferenciální diagnostika EGPA je široká a odlišení od jiných hypereozinofilních a vaskulitických stavů může být v běžné praxi náročné, proto je často nezbytná mezioborová spolupráce (15–17). Je třeba zvažovat:

1. alergickou rýmu a alergické eozinofilní astma, zejména při známkách progrese
2. chronickou rinosinusitidu s nosními polypy/eozinofilní chronickou rinosinusitidu
3. chronickou mezotitidu
4. subglotickou stenózu jiné etiologie včetně nádorů a postintubačních stenóz
5. parazitární infekce a další infekční onemocnění spojená s eozinofilií
6. lékové idiosynkratické reakce
7. hematologická onemocnění
8. eozinofilní gastrointestinální onemocnění
9. ostatní systémové vaskulitidy
10. hypereozinofilní syndrom

Pokud počet krevních eozinofilů nepřesahuje hodnotu 1,5 × 10⁹/l, hovoříme o eozinofilii. Při vyšších hodnotách se jedná o hypereozinofilii, která je označována jako perzistující, pokud přetrvává déle než 6 měsíců. Eozinofilie do 1,5 × 10⁹/l se může vyskytovat u onemocnění spojených s eozinofilním zánětem, včetně chorob s atopickou dispozicí, jako jsou eozinofilní alergické astma, eozinofilní ezofagitida, atopický ekzém nebo nosní polypóza. I při hodnotách eozinofilů v rozmezí 1,0–1,5 × 10⁹/l je však vhodné zvažovat možnost rozvoje EGPA, zejména pokud jsou přítomny další klinické projevy či podezřelé laboratorní nálezy. Sérová hladina IgE bývá často zvýšená –⁠ běžně se stanovuje při hodnocení astmatu, její specificita je však nízká. V diferenciální diagnostice je také nutné pomýšlet na alergickou bronchopulmonální aspergilózu a eozinofilní pneumonii.

V diferenciální diagnostice EGPA je třeba odlišit klonální eozinofilie, případně hypereozinofilní syndrom (HES). Tyto jednotky mohou mít podobné klinické projevy, ale na rozdíl od EGPA je přítomnost astmatu a respiračních příznaků méně častá (31). V současné době se rozlišují tyto příčiny klonální eozinofilie:

1. myeloidní/lymfoidní neoplazie charakterizované přítomností fúzních genů (PDGFRA, PDGFRB, FGFR1, JAK2, FLT3, ETV6::ABL1)
2. chronická eozinofilní leukemie
3. lymfocytární varianta hypereozinofilie (klonalita T-lymfocytů)
4. HES či idiopatický HES (není zjištěna klonalita či jiná příčina; u idiopatického HES nenacházíme orgánové poškození)

Některé formy se mohou s EGPA nebo IgG4-asociovanými onemocněními překrývat. Kromě těchto primárně hematologických příčin hypereozinofilie může být zvýšení počtu eozinofilů sekundární u řady stavů (asociace s léky, infekcemi, nádorovými onemocněními nebo imunologickými poruchami) (31).

Zvýšené počty eozinofilů a systémové projevy mohou nastat v případech vzácné idiosynkratické reakce na léky (např. na alopurinol, některá antikonvulziva nebo antibiotika) v rámci syndromu DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms). Vždy je třeba vyloučit infekce, nejčastěji parazitární infekce trávicího traktu (32). Při vyšším počtu eozinofilů v bioptických vzorcích ze zažívacího traktu je na prvním místě třeba zvažovat polékové postižení, nejčastěji v souvislosti s užíváním nesteroidních antirevmatik. Pokud má pacient související klinické symptomy, je nutné zvážit také vzácné eozinofilní záněty gastrointestinálního traktu (EGID –⁠ Eosinophilic Gastrointestinal Disorders). Rovněž je nezbytné zvážit další vzácná onemocnění a jiné systémové vaskulitidy, pro které není astma typickým příznakem a vyznačují se častěji významnějším postižením ledvin a častější pozitivitou ANCA protilátek (12).

 

KLINICKÝ PRŮBĚH A HODNOCENÍ AKTIVITY

Pacienti by měli být sledováni v aktivní fázi onemocnění v intervalech 4–6 týdnů, zatímco v remisi je doporučeno sledování v intervalu 3–6 měsíců (13). Monitorování aktivity EGPA by mělo být zajištěno specialisty podle orgánového postižení, přičemž pravidelné kontroly a včasná intervence v případě relapsů jsou klíčové pro zlepšení dlouhodobé prognózy a prevenci trvalého orgánového poškození. Asthma bronchiale je klíčovou součást klinického obrazu EGPA s rizikem rozvoje těžkého, obtížně kontrolovatelného průběhu, proto se doporučuje, aby byli pacienti dlouhodobě dispenzarizováni rovněž specialistou v oboru pneumologie či alergologie.

 

Hodnocení aktivity

Monitorování aktivity onemocnění je nezbytnou součástí léčby EGPA. Podle doporučení EULAR 2022 by mělo být pravidelné, systematické a mělo by zahrnovat kombinaci klinických, laboratorních a zobrazovacích metod za účelem identifikace relapsů a hodnocení odpovědi na léčbu (13). Konsenzuální definice aktivity AAV, vycházející z konceptu vyvinutého pro provádění klinických studií (33), je uvedena v tabulce 4.

Aktivita onemocnění je definována přítomností typických příznaků, v praxi se hodnocení aktivity zaměřuje na projevy vaskulitidy a eozinofilního zánětu. Hodnotí se laboratorní, zobrazovací a pomocné metody, včetně klinických parametrů.

Laboratorní parametry hrají důležitou roli v monitorování aktivity EGPA (12–14). Klíčovým ukazatelem je počet eozinofilů, kdy hodnota nad 1,5 × 10⁹/l signalizuje většinou aktivní onemocnění. Pozitivita ANCA protilátek (zejména MPO-ANCA) je spojena s vaskulitickým fenotypem EGPA, zatímco u ANCA-negativních pacientů, kterých je většina, dominuje eozinofilní zánět. Zvýšené reaktanty zánětu mohou svědčit pro aktivní vaskulitidu. Důležité je využívat i další laboratorní parametry, včetně ukazatelů renálních funkcí, jako jsou hladina kreatininu a přítomnost proteinurie, a biomarkerů srdečního postižení, tj. srdečních troponinů a NT-proBNP.

Zobrazovací metody jsou nezbytné pro hodnocení postižení jednotlivých orgánů. Na zadopředním snímku hrudníku mohou být přítomny migrující zastínění, pleurální výpotky, méně často kavitující noduly. HRCT hrudníku je přesnější zobrazovací metoda s průkazem opacit mléčného skla, kondenzací, pleurálních výpotků. CT paranazálních dutin se využívá především k hodnocení rozsahu zánětlivých změn, včetně polypózní přestavby nosní sliznice nebo zobrazení anatomie a míry postižení vedlejších dutin nosních před funkčním endonazálním endoskopickým výkonem (FESS). Obdobně je užíváno HRCT pyramid v případech postižení středního ucha a spánkové kosti. Echokardiografie umožňuje včasnou diagnostiku kardiomyopatie a perikardiálního výpotku, při podezření na akutní myokarditidu je ale nutné MR srdce, neboť diagnostická přesnost echokardiografie je v tomto případě omezená. Při regionálních poruchách kinetiky levé komory srdeční nebo významnějším poklesu její systolické funkce doplňujeme selektivní koronarografii. Elektromyografie je důležitým nástrojem pro hodnocení periferní neuropatie a funkčního postižení nervů.

Biopsie se pro hodnocení aktivity EGPA běžně nevyužívá a její provedení by mělo být zvažováno individuálně. V případě biopsie ledviny je kromě hodnocení aktivity vhodné také stanovit chronické skóre, které umožňuje porovnání nálezů při případných rebiopsiích. Rozhodnutí by mělo vycházet z multidisciplinární spolupráce a komplexního zhodnocení klinického stavu. Při nejasné klinické aktivitě nebo refrakterním průběhu onemocnění, kdy například není možné jednoznačně odlišit vzplanutí nemoci od infekce či strukturálního poškození, může biopsie pomoci
určit, zda se jedná o aktivní zánět, chronické poškození nebo jinou patologii vyžadující úpravu léčby (15). V těchto případech je pro patologa zásadní, aby měl k dispozici informaci o již stanovené diagnóze a o délce i typu dosavadní léčby.

Mezi klinické parametry hodnocení EGPA patří respirační symptomy. Sleduje se zhoršení projevů astmatu, rinosinusitidy a tvorby nosních polypů, které bývají refrakterní a často recidivují i po chirurgickém odstranění (18). Je nutné mít na paměti příznaky kardiálního postižení, zejména projevy akutní eozinofilní myokarditidy, která je často doprovázena tromby v srdečních komorách. Může způsobit arytmie, srdeční selhání nebo systémové embolizace. Méně častými kardiálními komplikacemi jsou akutní perikarditida nebo infarkt myokardu při koronární vaskulitidě (23, 24). Mezi velmi vzácné, ale potenciálně fatální manifestace choroby patří difuzní alveolární krvácení (35). Neurologické postižení je u pacientů s EGPA nejčastěji lokalizováno v oblasti periferního nervového systému. Klinicky se obvykle manifestuje jako mononeuritis multiplex (36), méně často jako symetrická distální polyneuropatie a vzácněji jako postižení hlavových nervů. Neuropatie má na EMG převážně axonální charakter a jejím patogenetickým podkladem je ischemické poškození nervů v důsledku vaskulitidy nebo cévní okluze indukované eozinofily. Při klinickém vyšetření je potřeba aktivně pátrat po snížené taktilní citlivosti v oblasti inervované n. peroneus superficialis a oslabení extenze palce dolní končetiny, které svědčí pro postižení n. peroneus profundus. V případě závažnějšího postižení bývá přítomno i výrazné omezení dorzální flexe nohy. Možná je rovněž afekce autonomního nervového systému, i když se vyskytuje vzácně. Postižení centrálního nervového systému (CNS) je méně časté, avšak bývá spojeno s nepříznivou prognózou. Nejčastějším projevem jsou cévní mozkové příhody, a to jak ischemické, tak hemoragické. Vzácněji může jít o meningitidu nebo myelopatii. V klinické praxi může být navíc obtížné odlišit přímé imunopatologické postižení způsobené EGPA od komplikací léčby, jako jsou například posteriorní reverzibilní encefalopatický syndrom (PRES) nebo oportunní infekce CNS. Proto je při podezření na postižení CNS nezbytný komplexní diagnostický přístup, který by měl zahrnovat MR mozku, vyšetření mozkomíšního moku a v nejasných případech i výše zmíněné
bioptické vyšetření. Mezi gastrointestinální příznaky patří například eozinofilní gastroenteritida, která se projevuje bolestmi břicha a průjmy. Perforace střeva či krvácení se vyskytují jen zřídka (37).

Je důležité rozlišovat mezi život ohrožujícími a ne-ohrožujícími projevy (tab. 5), protože tyto určují jak akutní léčebnou strategii, tak dlouhodobou prognózu pacienta (13). Mezi nejzávažnější projevy vyžadující urgentní léčbu patří akutní srdeční postižení, mononeuritis multi-
plex a méně časté mezenteriální ischemie, postižení ledvin a difuzní alveolární krvácení. Chronické astma, senzorická neuropatie s paresteziemi, většina kožních projevů, chronická únava a bolesti kloubů či svalů neohrožují život, ale mohou významně ovlivnit kvalitu života pacienta. Tyto projevy obvykle nevyžadují akutní intervenci, ale jejich dlouhodobé zvládání je důležité. Oční projevy mohou být ve vzácných případech první manifestací onemocnění, projevující se bolestí očí, dvojitým viděním, snížením vizu, zarudnutím očí nebo otokem víček. Mezi možné, byť velmi vzácné projevy může patřit i subglotická stenóza spojená s respirační tísní, která je však typičtější pro GPA. Ve výjimečných případech může být postižení přítomno také v oblasti sluchu, typicky oboustranně, a to ve formě převodní, smíšené nebo percepční poruchy sluchu.

 

Definice a kritéria remise

Remise EGPA je definována jako nepřítomnost klinických příznaků a symptomů aktivního onemocnění, včetně astmatu a ORL projevů, a současně denní dávka glukokortikoidů nepřekračující 7,5 mg prednisonu.

 

Definice a prediktory relapsu

Mezi hlavní prediktory relapsu u EGPA patří přetrvávající eozinofilie, zvýšené zánětlivé markery a pozitivita ANCA protilátek. Hladiny eozinofilů se u pacientů s EGPA běžně sledují jako ukazatel aktivity onemocnění –⁠ při diagnóze bývají výrazně zvýšené a během remise zpravidla klesají (14). Relapsy však mohou nastat i bez jejich vzestupu (14). Podobně ani sedimentace erytrocytů, CRP či IgE nemusí vždy spolehlivě korelovat s aktivitou onemocnění nebo predikovat relaps. Konsenzuální doporučení jednoznačně uvádějí, že testování ANCA protilátek je přínosné především při diagnostice AAV, nikoliv však při sledování aktivity onemocnění nebo vedení léčby. Přesto významný nárůst titru těchto protilátek představuje prediktor relapsu, zatímco jejich perzistentní negativita po předchozí pozitivitě riziko relapsu snižuje. Rovněž není v současnosti jednoznačně doporučeno upravovat léčbu podle hodnot CD19+ B-lymfocytů (13).

 

Hodnotící nástroje aktivity

Pro objektivní hodnocení aktivity EGPA je možné využít validované a objektivní skórovací systém BVAS (Birmingham Vasculitis Activity Score), který umožňuje komplexní posouzení přítomnosti nových nebo zhoršujících se příznaků vaskulitidy napříč důležitými orgánovými systémy (38). BVAS není pro EGPA specifický a správné hodnocení vyžaduje zkušenosti. Hodnotí se celkové příznaky, včetně bolestí kloubů a svalů, kožní projevy, slizniční a oční příznaky, ORL postižení, plicní příznaky, kardiovaskulární příznaky, gastrointestinální příznaky, renální a neurologické příznaky. Každý příznak má přiřazenou bodovou hodnotu na základě jeho závažnosti a vlivu na pacienta. BVAS tak umožňuje stanovení počáteční aktivity onemocnění, monitorování průběhu a odpovědi na léčbu a identifikaci relapsů. Nejnovější verze (BVAS v3) je široce akceptována nejen v klinických hodnoceních, ale i v klinické praxi (38)​. Důležité je také doplnit hodnocení VDI (Vasculitis Damage Index), které se zaměřuje na ireverzibilní poškození orgánů (39).

 

DOPORUČENÉ LÉČEBNÉ POSTUPY

Léčba EGPA je komplexní a její strategie zahrnuje několik klíčový oblastí, které se liší podle fáze onemocnění a léčebné odpovědi (obr. 1). Patři sem:

• indukční léčba, jejímž cílem je dosažení remise
• udržovací léčba, zaměřená na prevenci relapsů a kontrolu reziduální aktivity
• léčba relapsů
• terapie refrakterních forem onemocnění

Tyto terapeutické přístupy budou podrobněji roze-brány v následujícím textu.

 

Indukční terapie

Při stanovení diagnózy EGPA by měla být léčba zaměřena na navození remise, přičemž je nutné klást zvláštní důraz na projevy ohrožující životně důležité orgány (tab. 5). Indukční terapie se odvíjí od závažnosti onemocnění (obr. 1). V praxi se k hodnocení závažnosti využívá pětifaktorové skóre (tab. 6), které bylo původně vyvinuto pro polyarteritis nodosa a ostatní AAV (40). Při absenci postižení životně důležitého orgánu přesahuje přežití 90 %. Vyšší skóre přitom významně souvisí s kratší délkou přežití. Závažné onemocnění je definováno přítomností alespoň jednoho nepříznivého prognostického faktoru zahrnutého do pětifaktorového skóre (renální insuficience/kreatinin > 158 µmol/l, proteinurie > 1 g/den, kardiomyopatie, postižení gastrointestinálního traktu a CNS). Při výběru léčebné strategie je třeba brát v úvahu i periferní neuropatii a vzácné projevy, jako jsou např. alveolární krvácení, mezenterická ischemie nebo závažné postižení oka (13–15). Původní pětifaktorové skóre bylo následně upraveno tak, aby zahrnovalo věk nad 65 let jako nepříznivý prognostický faktor, zatímco postižení CNS bylo ze skóre vyřazeno a postižení ORL oblasti bylo zařazeno jako prognosticky příznivý faktor (41). Většinou se však při rozhodování o léčbě stále vychází z původní verze pětifaktorového skóre.

 

Indukční terapie při postižení životně důležitých orgánů

Pro navození remise u pacientů s nově vzniklou EGPA, kteří vykazují projevy ohrožující život nebo funkci životně důležitých orgánů (např. srdce, ledviny, plíce, nervový systém či gastrointestinální trakt), se jako terapie první volby doporučuje kombinace vysokých dávek glukokortikoidů s cyklofosfamidem (CFA) nebo s rituximabem (RTX).

Glukokortikoidy. Při postižení životně důležitých orgánů se doporučuje zahájit intravenózními pulzy glukokortikoidů (13–15). Obvykle se podává pulz methylprednisolonu v dávce 0,5–1,0 g denně po dobu 3 dnů, následovaný vysokými dávkami perorálních glukokortikoidů.

Podle hmotnosti a závažnosti klinického stavu je doporučeno zahájit perorální léčbu prednisonem v dávce 50–75 mg denně. V současné době je preferováno snižování dávek glukokortikoidů podle protokolu studie PEXIVAS (13, 42). EULAR doporučení pro léčbu AAV zdůrazňují potřebu rychlé redukce glukokortikoidů (13). Doporučuje se snížit dávku prednisonu na 7,5–10 mg denně do
3 měsíců od zahájení léčby a dosáhnout dávky 5 mg denně během 4–5 měsíců (tab. 7). Studie PEXIVAS ukázala, že takový přístup u pacientů s GPA a MPA snižuje riziko závažných infekcí a dalších nežádoucích účinků, aniž by došlo ke snížení účinnosti léčby (42).

U EGPA je však situace složitější a je třeba postupovat individuálně. Chybí dostatek klinických dat podporujících stejně rychlou redukci glukokortikoidů jako u ostatních AAV. U části pacientů navíc přetrvává závislost na glukokortikoidech a příliš rychlé snižování dávky může vést k relapsu onemocnění.

Pracovní skupina se shoduje na tom, že u vybraných pacientů s EGPA, zejména při postižení srdce nebo trávicího traktu, může být nezbytné podávat glukokortikoidy po delší dobu a redukci provádět pozvolněji. Úvodní dávku prednisonu 50–75 mg denně je možné ponechat po dobu 2 týdnů, následně lze přistoupit k pomalejšímu snižování o 10 mg každé 2 týdny až na dávku 15–20 mg denně během přibližně 3 měsíců. Poté se doporučuje pokračovat v redukci o 5 mg každé 2 týdny až do dosažení dávky 10 mg denně. V další fázi by mělo být dávkování upravováno individuálně –⁠ ideálně snižovat o 1,25 mg každé 2–3 týdny podle klinického stavu pacienta až do nalezení nejnižší účinné udržovací dávky.

Cyklofosfamid. Pulzní léčba CFA se preferuje před perorálním podáním z důvodu nižšího rizika kumulativní toxicity, jako je riziko malignit, gonadální nebo hematologická toxicita. Při postižení životně důležitých orgánů je nezbytné zahájit léčbu CFA společně s glukokortikoidy. Cílem této terapie je dosáhnout remise a zabránit trvalému poškození zasažených orgánů (13). Optimální délka podávání CFA nicméně není dosud přesně definována. Obvykle se CFA aplikuje každé 2 týdny během prvního měsíce, poté každé 3 týdny v dávce 15 mg/kg  (nebo 0,6 g/m²). Ačkoliv některé randomizované studie dokládají, že 12 pulzů CFA je spojeno s nižším počtem malých relapsů než šest pulzů, celkový přínos v dosažení lepší léčebné odpovědi nebo nižší frekvenci závažných relapsů prokázán nebyl (43).

Pracovní skupina se shoduje, že léčba CFA by měla pokračovat až do dosažení remise. Pokud je remise dosaženo již po šesti pulzech a dávka prednisonu snížena přibližně na 5–7,5 mg denně, je vhodné přistoupit k zahájení udržovací léčby. Mezioborová doporučení uvádějí, že pokud se stav pacienta zlepšuje pomaleji a remise není dosaženo během 6 měsíců, lze indukční léčbu prodloužit, maximálně však na 9–12 měsíců (15). Pracovní skupina se však přiklání k názoru, že pokud není remise dosaženo po devíti pulzech CFA, je vhodné zvážit změnu léčebné strategie.

V případě závažného postižení srdce doporučuje pracovní skupina zvážit preferenční podání CFA, a to na základě dlouhodobých zkušeností a zohlednění vyšší mortality. Pokud se vyskytuje závažné neurologické nebo gastrointestinální postižení, je rovněž třeba preferovat podání CFA (13–15). Na základě nedávné analýzy multicentrické evropské databáze bylo prokázáno, že přidání CFA ke kortikoterapii u pacientů se závažnou EGPA snižuje nejen riziko vaskulitických relapsů, ale rovněž omezuje výskyt kortikodependentního astmatu a ORL manifestací (44).

Je nezbytné pečlivě vyvažovat přínosy léčby CFA s rizikem jeho kumulativní toxicity. Dávkování CFA by mělo být upraveno podle věku pacienta a funkce ledvin, aby se minimalizovalo riziko nežádoucích účinků. Mezinárodní doporučené postupy výslovně neuvádějí podávání uromitexanu (MESNA) při intravenózním podání cyklofosfamidu jako standardní nebo doporučené opatření k prevenci hemoragické cystitidy či karcinomu močového měchýře (13–15). K prevenci uroteliální toxicity však doporučují dostatečnou hydrataci a pravidelné sledování mikroskopické hematurie. Pracovní skupina nicméně považuje zvážení podání uromitexanu za postup lege artis u vybraných pacientů, zejména v případech opakované nebo vysokodávkované léčby CFA. Kromě dalších závažných komplikací, jako jsou myelosuprese, infekční komplikace či zvýšené riziko sekundárních malignit, je nutné zohlednit také potenciální kardiotoxicitu této léčby. Riziko se zvyšuje při kumulativní dávce nad 100–200 mg/kg, přičemž nejčastěji se vyskytuje u onkologických pacientů, vzácně však může postihnout i pacienty s vaskulitidou (45). Při podávání CFA, zejména u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění, je proto doporučeno pravidelné monitorování klinických příznaků kardiálního postižení, EKG a v indikovaných případech také laboratorních markerů srdečního poškození.

Rituximab. U pacientů s EGPA chybí robustní a kvalitní studie přímo porovnávající účinnost a bezpečnost rituximabu proti CFA, jako tomu je u ostatních AAV. U těchto onemocnění bylo prokázáno, že rituximab je při indukci remise srovnatelně účinný jako CFA, přičemž má lepší dlouhodobý bezpečnostní profil (46). Nedostatek kvalitních dat pro léčbu EGPA tak komplikuje jednoznačná doporučení.

Nedávno publikovaná multicentrická, randomizovaná, kontrolovaná studie REOVAS (NCT02807103) porovnávala účinnost rituximabu s konvenční strategií zahrnující glukokortikoidy samotné nebo v kombinaci s CFA u pacientů s nově diagnostikovanou či relabující EGPA (47). Výsledky byly obdobné mezi oběma skupinami. Studie tedy neprokázala superioritu rituximabu oproti konvenční indukční léčbě a neumožňuje přímé srovnání rituximabu a CFA u těžkých forem EGPA. V současnosti je proto rituximab považován za alternativní možnost indukční léčby, zejména u mladších pacientů s ohledem na gonadotoxicitu CFA nebo v případech, kdy je CFA kontraindikován. Standardní dávkování zůstává ve formě dvou infuzí po 1000 mg
v odstupu 2 týdnů.

Systematický přehled literatury potvrdil účinnost rituximabu u EGPA, přičemž tato léčba pomáhá snižovat celkovou dávku prednisonu (48). Rozdíly v léčebné odpovědi mezi ANCA-pozitivními a ANCA-negativními pacienty nebyly zjištěny, ale u ANCA-pozitivních jedinců se zdá být při léčbě rituximabem méně častý výskyt izolovaných exacerbací astmatu a ORL obtíží (49).

Pacienti s postižením životně důležitých orgánů by měli být léčeni ve specializovaných centrech s přístupem k multidisciplinární péči. Vzhledem k omezeným údajům panel expertů doporučuje rituximab především v případech, kdy je léčba CFA nevhodná nebo kontraindikována. Rituximab lze zvážit jako léčbu první volby u pacientů s ANCA-pozitivní aktivní glomerulonefritidou nebo v případech, kdy hrozí vysoké riziko gonadální toxicity spojené s CFA.

 

Indukční terapie při nezávažném průběhu onemocnění

Pro navození remise u pacientů s nově vzniklou EGPA, u níž nejsou přítomny projevy ohrožující život nebo funkci životně důležitých orgánů, se doporučuje samotná terapie glukokortikoidy.

Na podkladě výsledků multicentrické, prospektivní, randomizované, otevřené studie bylo prokázáno, že při nezávažném průběhu onemocnění postačí ve více než 90 % případů k dosažení remise samotná léčba perorálními glukokortikoidy (50). Pulzní podání glukokortikoidů není v tomto případě standardní praxí a je obvykle rezervováno pro závažné případy EGPA. Obvykle se doporučuje zahájit léčbu prednisonem v dávce
0,5–1 mg/kg/den (maximálně 80 mg prednisonu) v závislosti na závažnosti onemocnění. Glukokortikoidy by se měly postupně snižovat během 4–6 měsíců na udržovací dávku, která by neměla překračovat 7,5 mg prednisonu denně (13–15). Pokusy o snížení dávky kortikoterapie během prvního roku jsou však více jak ve třetině případů provázeny relapsy, nejčastěji s respiračními nebo ORL projevy (50).

V jiné prospektivní, placebem kontrolované randomizované studii nebylo prokázáno, že by přidání azathioprinu k léčbě glukokortikoidy u pacientů s nezávažnou EGPA snižovalo riziko relapsů, celkovou spotřebu glukokortikoidů nebo četnost exacerbací astmatu a rinosinusitidy ve srovnání se samotnou kortikoterapií (51). Dlouhodobá data navíc ukazují, že téměř polovina pacientů prodělá v průběhu 5 let onemocnění relaps vaskulitidy, nejčastěji v prvních 2 letech, a předchozí terapie azathioprinem výskyt relapsu neovlivní (51). Relapsy respiračních a ORL projevů navíc vyžadují další preventivní opatření (52). Důkazy podporující přínos přidání dalších imunosupresiv (methotrexát, mykofenolát mofetil, leflunomid nebo rituximab) k samotné kortikoterapii u pacientů s nezávažnou EGPA jsou omezené.

Na základě současných poznatků se proto panel expertů přiklání k názoru EULAR (13), že u nově diagnostikovaných pacientů s nezávažným průběhem EGPA je třeba rozhodování o glukokortikoid-šetřící terapii posuzovat individuálně, zejména s ohledem na rizika spojená s dlouhodobou kortikoterapií.

 

Udržovací terapie

Po dosažení remise by měla být zvážena udržovací léčba s cílem snížit rizika relapsu a dlouhodobé toxicity související s glukokortikoidy, protože pouze malá část pacientů může být zcela bez kortikoterapie. Na základě přítomnosti nepříznivých prognostických faktorů jsou doporučeny různé strategie udržení remise (viz obr. 1).

 

Udržovací terapie při postižení životně důležitých orgánů

U pacientů se závažnou formou EGPA se pro udržení remise doporučuje kombinovat glukokortikoidy s tradičními imunosupresivy nebo s biologickou léčbou zaměřenou na B-lymfocyty (rituximab) nebo na IL-5 (mepolizumab či benralizumab).

Tradiční imunosupresiva. U pacientů se závažnou formou EGPA lze pro udržení remise zvážit tradiční imunosupresiva, mezi něž patří například methotrexát či azathioprin (13). Doporučení ACR dále uvádí možnost využití mykofenolátu mofetilu (14), přičemž mezinárodní doporučení poukazují také na roli leflunomidu (15). Přestože je použití kombinace tradičních imunosupresiv s glukokortikoidy pro udržení remise popsáno v několika observačních studiích a uplatňuje se často v klinické praxi (15), dosud neexistují jednoznačné důkazy potvrzující jejich účinnost. Žádný z těchto přístupů jednoznačně neprokázal prodloužení doby bez relapsu ve srovnání se samotnými glukokortikoidy a rovněž nebyly provedeny žádné přímé komparativní studie, které by umožnily přesné srovnání jejich efektivity.

Rituximab. Rituximab je sice navržený jako indukční léčba EGPA, ale ukázal se účinný i pro udržení remise, a to zejména u pacientů, kteří dosáhli remise díky rituximabu. Observační studie prokázaly, že pravidelná léčba rituximabem v dávce 500 mg každých 6 měsíců snižuje riziko relapsů lépe než jednorázová infuze rituximabu v dávce 1000 mg podaného při relapsu onemocnění (53) a pomáhá zároveň snížit potřebu glukokortikoidů (54).

Mepolizumab a benralizumab. Mepolizumab představuje humanizovanou monoklonální protilátku cílenou proti IL-5, zatímco benralizumab je humanizovaná monoklonální protilátka zaměřená na receptor typu alfa pro IL-5 (55). Dávkování mepolizumabu pro léčbu EGPA je 300 mg
subkutánně jednou za 4 týdny. Benralizumab se doporučuje v dávce 30 mg subkutánně jednou za 4 týdny. Mepolizumab lze použít v udržovací léčbě život ohrožující formy EGPA v kombinaci s glukokortikoidy (56); na základě recentních studií je ve stejné indikaci možné zvažovat také benralizumab (57). Oba přípravky mohou být účinné v rámci udržovací léčby pacientů s EGPA a orgánovými manifestacemi, kterými jsou např. neuropatie, postižení zažívacího traktu nebo kardiomyopatie.

Mepolizumab je registrován k léčbě těžkého eozinofilního astmatu, chronické rinosinusitidy s nosní polypózou, EGPA a HES. Benralizumab k léčbě těžkého eozinofilního astmatu a EGPA. V České republice jsou však stanovena úhradová kritéria pouze pro pacienty s těžkým, refrakterním eozinofilním astmatem. Biologickou léčbu astmatu obvykle předepisují specialisté v oboru pneumologie a klinické imunologie/alergologie, přičemž její podání je vázáno na specializovaná centra biologické léčby. U pa-
cientů s EGPA je nutné požádat revizního lékaře o schválení úhrady léčby dle § 16. Dávkování se u této diagnózy liší od režimu používaného u astmatu, protože EGPA vyžaduje intenzivnější přístup kvůli závažnosti onemocnění a nutnosti důkladnější kontroly zánětlivého procesu.

Po dosažení remise indukované pulzním cyklofosfamidem doporučuje expertní panel u pacientů se závažnou EGPA zvážit udržovací terapii tradičními imunosupresivy, což odráží zkušenosti v běžně klinické praxi. K udržení remise lze rovněž zvážit rituximab, zejména při postižení ledvin, nebo pokud byla remise dosažena právě tímto přípravkem anebo pokud jsou jiné léčebné možnosti nevhodné či kontraindikované. Dalšími možnostmi udržovací léčby u závažné EGPA jsou mepolizumab nebo benralizumab, zejména u pacientů s těžkým astmatem či při orgánových manifestacích, kde se předpokládá zásadní role eozinofilů –⁠ například při postižení srdce nebo trávicího traktu.

 

Udržovací terapie při nezávažném průběhu onemocnění

U pacientů s méně závažnou formou EGPA lze obvykle podávat samotné glukokortikoidy, případně je při relapsu nebo refrakterní formě onemocnění kombinovat s mepolizumabem nebo benralizumabem.

Glukokortikoidy by měly být postupně snižovány na minimální účinnou dávku, aby se minimalizovalo riziko nežádoucích účinků. Přímé důkazy podporující optimální strategii udržovací léčby remise u EGPA s nezávažným průběhem jsou omezené.

U pacientů s astmatem je doporučována terapie inhalačními kortikosteroidy (IKS) v kombinacis dlouhodobě působícími bronchodilatancii (IKS/LABA –⁠ inhalační β₂-agonisté s dlouhodobým účinkem), tak aby bylo astma pod kontrolou. Při postižení ORL oblasti může být přínosné použití nosních výplachů, intranazální kortikoterapie nebo zvlhčujících přípravků. Konzultace s pneumologem a otorinolaryngologem je v těchto případech důrazně doporučována, zejména při relapsu.

 

Terapie relapsu

Relaps EGPA je definován jako opětovný výskyt klinických příznaků nebo symptomů aktivního onemocnění po období remise. Za relaps je možné rovněž považovat nutné zvýšení dávky glukokortikoidů nebo zahájení či zvýšení dávky imunosupresivní léčby. Izolované zvýšení počtu eozinofilů bez přítomnosti klinických projevů by nemělo být považováno za relaps (13–15).

 

Při definici relapsu doporučujeme rozlišovat:

• respirační relaps, který zahrnuje izolované zhoršení astmatu nebo ORL symptomů a
• systémový relaps, který představuje nové projevy systémové vaskulitidy.

 

Systémové relapsy lze rozdělit na závažné a nezávažné podle jejich klinického projevu a dopadu na orgánové funkce. Závažný relaps je obvykle definován jako projev zahrnutý v pětifaktorovém skóre (viz tab. 6) nebo jako projev významně ohrožující funkci postiženého orgánu, případně ohrožující život (40, 41). Mezi závažné relapsy obvykle patří vzplanutí neuropatie, glomerulonefritidy, kardiomyopatie nebo gastroenteritidy. Naopak nezávažné relapsy zahrnují příznaky, jako jsou kožní změny (např. urtikarie), artralgie/artritidu, myalgie nebo nespecifické systémové symptomy, jako jsou únava či úbytek hmotnosti. Tyto symptomy mají méně závažný dopad na život pacienta a obvykle neohrožují základní orgánové funkce.

Při léčbě relapsu je zásadní individuální přístup s ohledem na závažnost a typ relapsu, a to ve spolupráci s multidisciplinárním týmem.

 

Terapie závažného systémového relapsu

Pro léčbu závažného systémového relapsu je doporučeno postupovat jako v případě nově vzniklého závažného onemocnění a podat rituximab nebo CFA v kombinaci s vysokými dávkami glukokortikoidů pro navození remise.

Rituximab je preferován u pacientů, kteří dosáhli remise po předchozí léčbě rituximabem, nebo tam, kde nebylo dosaženo remise po CFA, nebo je vhodné se vyhnout opakovanému použití cyklofosfamidu (14). CFA je třeba zvážit v případech život ohrožujících projevů, např. při rekurentním postižení srdce, nebo pokud pacient nereagoval dostatečně na rituximab. Tato doporučení vycházejí z observačních studií (53, 58), protože pacienti se závažnými relapsy onemocnění nebyli do klinických studií zařazováni.

Na základě vlastních zkušeností a observačních studií panel expertů doporučuje při závažném systémovém relapsu postupovat obdobně jako u nově diagnostikovaného onemocnění, které ohrožuje život nebo funkci životně důležitých orgánů. Preferovanou léčbou je většinou rituximab, zatímco CFA by měl být zvážen v případech nedostatečné odpovědi na indukční léčbu rituximabem nebo při rekurentním postižení srdce či gastrointestinálního traktu.

 

Terapie mírného systémového a respiračního relapsu

Při mírném vzplanutí onemocnění se doporučuje krátkodobé zvýšení dávky perorálních glukokortikoidů. Pokud tato úprava nevede k dostatečné kontrole onemocnění, je vhodné zvážit přidání mepolizumabu nebo benralizumabu.

U pacientů s EGPA a relabujícím astmatem je důležité postupovat systematicky (14):

• optimalizace inhalační léčby zahrnující inhalační kortikosteroidy/dlouhodobě působící bronchodilatancia
• krátkodobé navýšení perorálních glukokortikoidů nebo jednorázové podání pulzního intravenózního methylprednisolonu v dávce 0,5–1,0 g/den po dobu 3–5 dnů
• přidání biologické léčby, mepolizumab nebo benralizumab
• řešení sinonazálního syndromu, včetně konzultace s ORL specialistou k posouzení možnosti FESS (59)

 

U pacientů s EGPA a vysokými hladinami IgE, kteří relabují při konvenční terapii, je možné zvážit léčbu mepolizumabem nebo benralizumabem. Důkazy podporující účinnost omalizumabu, monoklonální protilátky proti IgE, v léčbě EGPA jsou omezené, přičemž jeho použití je často spojeno s častými relapsy a nutností navyšování dávek glukokortikoidů (60).

Při nezávažném systémovém relapsu u pacientů léčených systémovými glukokortikoidy v monoterapii panel expertů na základě výsledků randomizovaných klinických studií doporučuje zahájit biologickou léčbu, konkrétně mepolizumab nebo benralizumab (56, 57), namísto přidání tradičního imunosupresiva. Pokud pacient s nezávažným relapsem již užívá tradiční imunosupresivní léčbu, doporučuje se k této terapii přidat biologický lék (mepolizumab nebo benralizumab) spíše než nahrazovat stávající imunosupresivum jiným nebo kombinovat dva tradiční imunosupresivní přípravky (14).

V randomizované klinické studii MIRRA dosáhlo remise 32 % pacientů s relabující nebo refrakterní EGPA po dvou po sobě jdoucích návštěvách ke konci prvního roku léčby mepolizumabem, zatímco ve skupině s placebem to byly pouze 3 % (56). Roční míra relapsů byla u pacientů léčených mepolizumabem o polovinu nižší ve srovnání s placebem, přičemž došlo i k významnému snížení kumulativní a celkové dávky prednisonu. Klinická studie MANDARA porovnávala účinnost a bezpečnost benralizumabu ve srovnání s mepolizumabem u dospělých pacientů s relabující nebo refrakterní EGPA (57). Výsledky ukázaly, že oba přípravky vykazují srovnatelnou účinnost, přičemž remise bylo dosaženo u více než poloviny pacientů a doba jejího trvání i čas do prvního relapsu byly obdobné. Navíc po roce léčby 41 % pacientů léčených benralizumabem dosáhlo úplného vysazení perorálních glukokortikoidů, zatímco u mepolizumabu to bylo 26 %. Bezpečnostní profil obou přípravků byl příznivý, přičemž většina relapsů se projevila zhoršením astmatu, sinonazálního syndromu nebo výskytem artralgií nebo myalgií.

U pacientů s EGPA bez nepříznivých prognostických faktorů by měla být léčba relapsu individuálně přizpůsobena. Glukokortikoidy zůstávají základem terapie, avšak tam, kde je to možné, je vhodné zvážit glukokortikoid-šetřící strategie. V těchto případech panel expertů doporučuje zahájení biologické léčby mepolizumabem nebo benralizumabem spíše než podání tradiční imunosupresivní léčby.

 

Terapie refrakterního onemocnění

Refrakterní EGPA označuje stav přetrvávající nebo zhoršující se aktivity onemocnění i po 4 týdnech adekvátní indukční terapie nebo léčby relapsu (13). Přestože minimální délka léčby pro stanovení refrakterního stavu není jednoznačně definována, uvedený časový rámec lze považovat za rozumný, obdobně jako u ostatních AAV.

Refrakterní onemocnění s těžkými projevy je u pacientů léčených CFA v rámci indukční terapie vzácné (43). Při podezření na refrakterní průběh je nezbytné nejprve vyloučit jiné možné příčiny, včetně infekce nebo malignity, a odlišit přetrvávající aktivní projevy od nevratného poškození. Zároveň je nutné zhodnotit adekvátnost zvolené indukční terapie nebo léčby relapsu a posoudit, zda pacient důsledně dodržuje předepsaný terapeutický režim (13–15). Pokud jsou všechny uvedené příčiny vyloučeny a refrakterní stav je potvrzen, je třeba určit, zda je způsoben přetrvávajícími nebo zhoršujícími se systémovými projevy, astmatem, onemocněním ORL nebo kombinací těchto faktorů.

U pacientů s refrakterní systémovou EGPA, která přetrvává i přes indukční léčbu vysokými dávkami glukokortikoidů a CFA, se doporučuje rituximab. Naopak u pacientů, u nichž rituximab nevede k dosažení remise, je preferovanou volbou CFA. V klinické praxi může vzácně nastat situace, kdy onemocnění zůstává refrakterní ke konvenčnímu postupu indukční terapie nebo léčby relapsu a je ohrožen život nebo funkce životně důležitých orgánů. V takových případech je nezbytná konzultace v rámci multidisciplinárního týmu.

U pacientů s refrakterní EGPA bez postižení funkce životně důležitých orgánů se pro navození remise doporučuje podat mepolizumab nebo benralizumab. V případě nedostatečné účinnosti jednoho biologického přípravku cíleného na IL-5 lze zvážit jeho změnu za další lék ze stejné skupiny, jejíž účinnost dokládá zatím pouze kazuistické sdělení (61). Panel expertů doporučuje v refrakterních případech EGPA zvážit i možnost kombinace dvou biologických léčiv –⁠ rituximabu a monoklonální protilátky proti IL-5, a to na základě několika kazuistických sdělení (62–64).

V nedávné multicentrické retrospektivní observační studii byla u pacientů s refrakterní EGPA hodnocena léčba dupilumabem, monoklonální protilátkou blokující signalizaci IL-4/IL-13 (65). Tento přístup byl zvažován zejména v případech refrakterního onemocnění s převažujícími ORL projevy, pokud biologické léky (anti-IL-5/5R, mepolizumab či benralizumab), nevedly k dostatečné kontrole onemocnění (65). Na místě je ale zvýšená opatrnost, neboť u přibližně jedné třetiny pacientů došlo k relapsu onemocnění, přičemž ve více než 90 % případů relapsu předcházela eozinofilie (65). Nedávné české doporučené postupy pro léčbu těžkého astmatu přitom nedoporučují zahajovat terapii dupilumabem u pacientů s hypereozinofilií přesahující 1,5 × 10⁹/l (66). Na základě těchto poznatků nelze léčbu dupilumabem u refrakterní formy EGPA jednoznačně doporučit. Možnou alternativu může představovat tezepelumab, monoklonální protilátka proti thymickému stromálnímu lymfopoetinu (TSLP), schválená pro léčbu těžkého astmatu a v současnosti hodnocená v klinické studii u pacientů s EGPA (ClinicalTrials.gov ID: NCT06230354). Předběžné výsledky malé retrospektivní studie naznačují, že u pacientů s EGPA a refrakterním či relabujícím astmatem nebo postižením ORL oblasti může léčba tezepelumabem po selhání biologik, jakými je benralizumab nebo mepolizumab, vést ke klinické odpovědi a snížení potřeby glukokortikoidů (67).

U pacientů, jejichž onemocnění nereaguje na standardní léčebné postupy, lze zvážit podání interferonu alfa, intravenózních imunoglobulinů nebo provedení plazmaferézy (68–70). Účinnost těchto metod však zatím není dostatečně podložena daty z randomizovaných klinických studií a důkazy o jejich přínosu jsou omezené. Při indikaci plazmaferézy je rovněž nutné počítat s možným odstraněním části intravenózně podané dávky terapeutických protilátek, jako je např. rituximab, pokud je výměnná plazmaferéza provedena během prvních 4 dnů po jejich aplikaci, tedy v době distribuční fáze.

Vzhledem ke komplexitě těchto terapeutických přístupů panel expertů silně doporučuje, aby léčba těchto forem EGPA probíhala pod vedením multidisciplinárního týmu, který zajistí individuální posouzení přínosů a rizik pro každého pacienta. V případě závažného onemocnění nebo relapsu onemocnění doporučujeme konzultaci s Centry pro léčbu vaskulitid, Centrem pro diagnostiku a léčbu intersticiálních plicních procesů nebo Centry pro těžké astma.

SPECIFICKÁ POPULACE A PREVENTIVNÍ OPATŘENÍ

Léčba EGPA musí zohlednit věk, komorbidity a specifické situace, jako je např. těhotenství. U starších pacientů je klíčové minimalizovat riziko infekcí, u mladších snížit dlouhodobé nežádoucí účinky. Těhotné ženy vyžadují pečlivě volenou terapii s ohledem na bezpečnost matky i plodu. Důležitá je také prevence komplikací, včetně očkování a snížení rizika infekcí, osteoporózy a kardiovaskulárních onemocnění.

U pacientů starších 65 let se doporučuje co nejrychlejší snížení dávky glukokortikoidů na nejnižší účinnou úroveň a zkrácení délky jejich podávání. Tento přístup pomáhá minimalizovat riziko komplikací spojených s kortikoterapií, zejména infekcí. Zároveň je třeba zvážit podávání snížené dávky CFA, například 500 mg na jeden pulz (71).

U mladších pacientů je vzhledem k riziku gonadální toxicity preferována indukční terapie rituximabem,
zatímco v udržovací fázi se doporučuje biologická léčba blokující IL-5 s cílem snížit celkovou expozici glukokortikoidům (13–15). V indikovaných případech léčby cyklofosfamidem je vhodné zvážit farmakologickou ochranu nebo kryoprezervaci gamet. U dětí je EGPA extrémně vzácná (72) a pro tuto věkovou kategorii dosud neexistují specifická léčebná doporučení. Základem terapie zůstávají glukokortikoidy, pro indukční léčbu je vhodnější volbou rituximab než CFA. Mepolizumab je schválen pro léčbu EGPA u pacientů starších 6 let.

Během těhotenství by ženy neměly léčbu ukončovat, protože relaps onemocnění může negativně ovlivnit jeho průběh. Bezpečnou možností léčby v graviditě jsou glukokortikoidy, intravenózní imunoglobuliny a azathioprin. Naopak ostatní imunosupresiva, jako jsou CFA, metho-
trexát a mykofenolát mofetil, jsou teratogenní a kontraindikované nejen během těhotenství, ale i v období laktace. Tyto léky by měly být vysazeny alespoň 3 měsíce před plánovaným početím. Podle nejnovějších doporučení lze v případě aktivního onemocnění zvážit podání rituximabu (73). Omezené údaje naznačují, že léčba rituximabem před nebo v průběhu těhotenství by měla být bezpečná (74). Rituximab tak představuje jednu z terapeutických možností, kterou lze zaléčit nově rozvinutou nebo relabující závažnou formu EGPA v těhotenství. Je však třeba mít na paměti, že IgG protilátky, včetně terapeutických monoklonálních protilátek (především izotypu IgG1), pronikají placentou. Ve třetím trimestru mohou jejich koncentrace v krvi plodu dokonce převýšit hladiny u matky a po podání rituximabu v těhotenství byly popsány případy novorozenecké deplece B-lymfocytů (75). U těchto novorozenců je proto doporučeno vyšetřit krevní obraz včetně lymfocytárního diferenciálu a odložit podání živých vakcín až do potvrzení repopulace B-lymfocytů. Ačkoliv je biologická léčba během těhotenství v indikovaných případech možná za účelem kontroly aktivity onemocnění, údaje o bezpečnosti léčby cílené na IL-5 jsou zatím omezené. Naopak jejich podávání v období laktace je považováno za bezpečné (73). Cyklofosfamid nebo mykofenolát mofetil je možné použít pouze při velmi závažném průběhu onemocnění ve druhém a třetím trimestru (73). Vzhledem k častým relapsům a dalším komplikacím během těhotenství u pacientek s EGPA doporučujeme, aby jejich péči zajišťoval tým odborníků na vaskulitidy ve spolupráci s gynekologem porodníkem v centrech se zkušeností s léčbou těchto stavů (76).

Pacienti s EGPA jsou vystaveni zvýšenému riziku infekcí, přičemž hlavní příčinou úmrtí během prvního roku indukční léčby u pacientů s AAV jsou právě infekční komplikace (77). Toto riziko souvisí jak se samotným onemocněním, tak s imunosupresivní terapií, včetně vysokých dávek glukokortikoidů. Proto se doporučuje u všech pacientů léčených CFA nebo RTX podávat profylaxi trimethoprimem a sulfamethoxazolem (TMP/SMX) v dávce 160/800 mg obden nebo 80/400 mg denně (78). Profylaxe je rovněž doporučena u pacientů, u nichž se předpokládá léčba glukokortikoidy v dávce ≥ 30 mg denně po dobu alespoň 4 týdnů, a to bez ohledu na současné podávání dalších imunosupresiv (13–15). V podávání TMP/SMX se doporučuje pokračovat přibližně 3 měsíce po poslední dávce CFA a 6 měsíců po poslední dávce rituximabu, nebo do doby repopulace B-lymfocytů. U pacientů léčených glukokortikoidy v kombinaci s jinými imunosupresivy lze TMP/SMX vysadit, jakmile je dávka prednisonu snížena na 12,5 mg denně (79). Pokud jsou však přítomny další rizikové faktory, jako jsou plicní onemocnění nebo hypogamaglobulinemie, je vhodné zvážit pokračování profylaxe až do dosažení nižší dávky glukokortikoidů. Profylaktická léčba TMP/SMX nejen snižuje riziko pneumonie Pneumocystis jirovecii, ale také celkové riziko infekcí, což z ní činí klíčové preventivní opatření u rizikových pacientů. Nedávná studie navíc prokázala, že zvýšené riziko závažných infekcí mají nejen pacienti s AAV, kteří nemají tuto profylaxi, ale i ti, kteří mají nižší počet CD19+ B-lymfocytů (80). Při alergii na sulfonamidy nebo intoleranci TMP/SMX je vhodné zvážit pentamidin podávaný inhalačně ve formě aerosolu, případně dapson nebo atovachon (atovaquon) (13, 14).

Před zahájením imunosupresivní léčby se důrazně doporučuje screening na závažné chronické infekce, jako jsou hepatitida B a HIV. Mnoha infekcím lze předejít vhodným očkováním, jehož účinnost však může být snížena imunosupresivní terapií, zejména CFA a rituximabem. Tyto léky mohou vést ke klinicky významné sekundární hypogamaglobulinemii a oslabit humorální imunitní odpověď na vakcinaci. Proto je důležité posoudit stav očkování pacienta a pravidelně monitorovat hladiny sérových imunoglobulinů (81, 82).

Velmi se doporučuje sezónní očkování proti chřipce a očkování proti pneumokokům, které by měli podstoupit všichni imunosuprimovaní pacienti bez ohledu na věk (81, 82). Dále je možné aplikovat vakcíny proti koronaviru, tetanu a lidskému papilomaviru v souladu s doporučeními pro běžnou populaci. U rizikových pacientů lze zvážit očkování proti herpes zoster a hepatitidě A a B. Inaktivované vakcíny lze podávat bezpečně, ideálně v době, kdy je zánětlivá aktivita onemocnění potlačena a dávka prednisonu nepřesahuje 20 mg denně. Podání intravenózního CFA by mělo být načasováno přibližně
1 týden po očkování. U ostatních tradičních imunosupresiv se doporučuje jejich přerušení na 1–2 týdny po aplikaci vakcíny, pokud to umožňuje aktivita onemocnění. V případě rituximabu je vhodné očkování naplánovat 2–4 týdny před dalším cyklem léčby, ideálně však 5–6 měsíců po předchozím podání rituximabu (81, 82).

Postižení srdce je častou a závažnou manifestací EGPA, přičemž jeho přítomnost zvyšuje riziko nejen kardiovaskulární, ale i celkové morbidity a mortality (83). Pacienti s EGPA mají vysoké riziko vaskulárních i arteriálních tromboembolických příhod, které jsou častější v časné fázi, nezřídka i před diagnózou onemocnění (84). U kardiálních projevů je zásadní zvážit antikoagulační léčbu k prevenci a terapii intrakardiální trombózy. Důležitá je také prevence a léčba tradičních kardiovaskulárních rizikových faktorů, ale zejména včasná diagnostika a potlačení systémového zánětu imunosupresivní léčbou.

Všichni pacienti by měli absolvovat onkologický screening odpovídající jejich věku. U pacientů s EGPA je zvýšené riziko hematologických nádorů (85). Při léčbě CFA je třeba pečlivě zvažovat zvýšené riziko malignit, přičemž se doporučuje pravidelné sledování rizika karcinomu močového měchýře, myeloidní leukemie, myelodysplastického syndromu a kožních nádorů.

Pravidelné měření denzity kostního minerálu, hodnocení rizika osteoporózy a její včasná léčba jsou nezbytné, zejména u pacientů dlouhodobě léčených glukokortikoidy nebo u těch s dalšími tradičními rizikovými faktory rozvoje osteoporózy (86).

Další závažnou manifestací EGPA je neuropatie (36), která může vést k invaliditě v důsledku svalové atrofie, neuropatické bolesti a zvýšeného rizika pádů, jež mohou způsobit fraktury, zejména u pacientů s osteoporózou. Proto se při péči o tyto pacienty důrazně doporučuje spolupráce s neurologem a fyzioterapeutem, včetně důsledného zvládání únavy pomocí fyzické aktivity a behaviorální terapie (87).

Nedílnou součástí péče o pacienty s EGPA by měla být i nefarmakologická opatření. Důležitá je včasná edukace, otevřená diskuse o adherenci k léčbě a psychologická podpora, které pomáhají zlepšit informovanost pacientů o možnostech léčby, jejich nežádoucích účincích i zvládání chronického onemocnění, včetně únavy a důsledků orgánového postižení. Pacientům by měla být aktivně nabídnuta další podpora, například formou pacientských organizací nebo digitálních nástrojů (mobilní aplikace, pacientské portály), které jim umožní lépe porozumět své nemoci, zapojit se do rozhodování o léčbě a stanovit si individuální terapeutické cíle. Součástí komplexní péče by měla být také podpora zdravého životního stylu –⁠ především redukce hmotnosti u obézních pacientů, zanechání kouření, zdravá a vyvážená strava, dostatečný a kvalitní spánek a pravidelná fyzická aktivita přizpůsobená individuálním možnostem. Tato opatření mohou významně přispět k dlouhodobé stabilizaci onemocnění, zlepšení funkční zdatnosti a celkového psychického i fyzického stavu pacientů.

 

ZÁVĚR

Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou je vzácná systémová vaskulitida s variabilním klinickým průběhem, vyžadující komplexní diagnostiku a cílenou terapii. Stanovení diagnózy vyžaduje multidisciplinární přístup založený na vyloučení jiných příčin a kombinaci kli-
nických, laboratorních a zobrazovacích metod, včetně histopatologie, přičemž specifický diagnostický biomarker dosud není k dispozici. Každý pacient s podezřením na EGPA by měl být vyšetřen specialistou se zkušenostmi v diagnostice a léčbě vaskulitid, ideálně v centru s možností biologické léčby a multidisciplinární péče.

Léčba se odvíjí od závažnosti onemocnění –⁠ u těžkých forem je nutná intenzivní imunosuprese kombinující glukokortikoidy s CFA nebo rituximabem, zatímco u mírnějších forem může postačovat samotná kortikoterapie. V běžné klinické praxi se nadále využívají konvenční imunosupresiva. Rostoucí význam má biologická léčba cílená na IL-5, která umožňuje snížit dlouhodobou expozici glukokortikoidům a lepší kontrolu eozinofilně zprostředkovaných projevů (88, 89). Diskutována je také léčba relapsů a refrakterních forem onemocnění, která se opírá především o klinické zkušenosti a kazuistická sdělení.

Česká mezioborová doporučení zdůrazňují individualizovaný přístup, úzkou spolupráci odborníků a dů-slednou prevenci dlouhodobých komplikací, jako jsou infekce, kardiovaskulární rizika či orgánová postižení, s cílem optimalizovat péči o pacienty s EGPA.