Neurohypophyseal Peptides from Prague and Swedish Laboratories Used as Pharmaceuticals. Part 2: Desmopressin, Terlipressin, Carbetocin – Pharmacology and Clinical Applications

Czech version

Authors: V. Pliska ¹; A. Pařízek ²; M. Flegel ^†3*
Authors‘ workplace: Department of Biology, Eidgenössische Technische Hochschule (ETH), Wofgang-Pauli-Strasse 27, CH-8093 Zürich ¹; Gynekologicko-porodnická klinika 1. lékařské fakulty UK a VFN v Praze, Perinatologické centrum, Apolinářská 18, 128 51 Praha 2 ²; Ústav chemie přírodních látek, Vysoká škola chemicko-technologická v Praze, Technická 5, 166 28 Praha 6 ³
Published in: Ceska Gynekol 2025; 90(2): 173-181
Category: Review

Overview

Abstract: Licence agreements between the Institute of Organic Chemistry and Biochemistry, Czechoslovak Academy of Sciences, Prague (IOCB), and the pharmaceutical company Ferring AB Malmö enabled the Swedish company to produce and commercialize worldwide a number of neurohypophyseal peptides designed at the IOCB. Several of them found therapeutic applications. dDAVP: 1-deamino-8-D-arginine-vasopressin was designed in one of the IOCB peptide laboratories (M. Zaoral and F. Šorm) in 1967. It displayed an extremely high antidiuretic activity (various tests indicate a 2- to 50-fold increase, as compared to arginine vasopressin) and a very low pressor activity. The peptide (covered by the U.S. Patent No. 3,497,491, 1970) has been used as a preferred drug in the substitution therapy of the central form of diabetes insipidus (Minirin®, today as Desmopressin INN). Besides, as later discovered (Mannucci et al. 1977), dDAVP increases the plasma concentration of the blood clottiing factor VIII. This fact extended its clinical use as haemostatics in cases of milder forms of haemophilia A, von Willebrand-Jürgens syndrome and some thrombocyte dysfunctions. Despite of the clinical success of dDAVP, a closer look reveals certain inadequacies in the presently available pharmacological data: several reports declare activity values and the prolongation effect (index of persistence) in very broad ranges. Triglycyl-8- -lysine-vasopressin (Terlipressin), a peptide with lysine vasopressin chain extended at the N-terminal by a triglycine residue, acts mainly as a prodrug (releasing lysine vasopressin after aminopeptidase splitting at the Na group). The analogue belongs to the so-called „synthetic hormonogens“; individual peptides carrying various acylating groups were synthesized in the midsixties at the IOCB and legally protected by U.S. Patent No. 3,558,590 (1968). It was a part of the licence agreements mentioned above. The activities of triglycyl-8-lysine-vasopressin (both antidiuretic and vasopressor) are about 100 times lower than those of lysine vasopressin, but its persistence is 5 times longer. As such, it is occasionally used in emergency medicine in cases of esophageal (and other gastroenteral) bleeding, traumatic or septic shock, in cirrhotic patients and patients with portal hypertension. Its use as an early abortion drug was discussed but not pursued. Carbetocin (deaminocarba¹-2-O-methyltyrosin-oxytocin) was synthetized in the laboratory of Karel Jošt at the IOCB before 1971; its synthesis was covered by a Czechoslovak patent (CS-149,028 B1) in June 1973 (at that time, Czechoslovak patent law did not provide for the patentability of substances as such) and first published in a biophysical communication by Frič et al., 1974). As a part of the licence agreement, it was included in the production program of Ferring AB, but marketed later also by several other pharmaceutical companies due to an incomplete patent protection. The peptide is a moderately active uterotonic partial agonist and as such has been utilized in veterinary obstetrics for delivery induction in cows and (multiparous) pigs: its milder and better--controlled uterotonic action was found preferential as compared to oxytocin so far used for these purposes. In the last two decades, carbetocin has been commonly used also in the human obstetrics, especially to prevent the peri- and post-partum haemorrhage, from the maternal side the most frequent and most severe delivery complication. It became a life-saving drug in emergency obstetrics.

Keywords:

Oxytocin – Vasopressin – terlipressin – dDAVP – neurohypophyseal hormones – Glypressin – Ferring company – peptide drugs – deamino-D-arginine-vasopressin

Sources

1. Pliska V., Pařízek A., Flegel M.: Chem. Listy 116, 19 (2022).

2. Pliska V., Pařízek A., Flegel M.: Chem. Listy 113, 675 (2019).

3. Huguenin R. L., Boissonnas R. A.: Helv. Chim. Acta 49, 695 (1966).

4. Sawyer W. H., Acosta M., Balaspiri L., Judd J., Manning M.: Endocrinology 94, 1106 (1974).

5. Manning M., Balaspiri L., Moehring J., Haidar J. H. S. W.: J. Med. Chem. 19, 842 (1976).

6. Zaoral M., Kolc J., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 1242 (1967).

7. Zaoral M., Kolc J., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 1250 (1967).

8. Pliška V., Krejčí I.: Arch. Int. Pharmacodyn. 161, 289 (1966).

9. Vávra I., Machová A., Krejčí I.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 188, 241 (1974).

10. Vávra I., Machová A., Holeček V., Cort J. H., Zaoral M., Šorm F.: Lancet 291, 948 (1968).

11. Burn J. H.: Quart. J. Pharm. Pharmacol. 4, 517 (1931).

12. Pliška V., Rychlík I.: Acta Endocrinol. 54, 129 (1967).

13. Sawyer W. H.: Endocrinology 63, 694 (1958).

14. Pliška V.: Arzneim. Forsch. 16, 886 (1966).

15. Kimura T., Yokoyama R.: Tohoku J. Exp. Med. 109, 281 (1973).

16. Zaoral M., Vavra I., Machova A., Sorm F.: US Patent: US 3497491 DA (1970).

17. Cash J. D., Gader A. M., da Costa J.: Br. J. Haematol. 27, 363 (1974).

18. Prowse C. V., Sas G., Gader A. M. A., Cort J. H., Cash J. D.: Br. J. Haematol. 41, 437 (1979).

19. Mannucci P. M., Ruggeri Z. M., Pareti F. I., Capitanio A.: Lancet 310, 1171 (1977).

20. Mannucci P. M., Ruggeri Z. M., Pareti F. I., Capitanio A.: Lancet 309, 869 (1977).

21. Jošt K., Procházka Z., Cort J. H., Barth T., Škopková J., Prusík Z., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 39, 2835 (1974).

22. Kynčl J., Řežábek K., Kasafirek E., Pliška V., Rudinger J.: Eur. J. Pharmacol. 28, 294 (1974).

23. Rudinger J., Pliška V., Krejčí I.: Rec. Prog. Hormone Res. 28, 131 (1972).

24. Pliška V., Chard T., Rudinger J., Forsling M. L.: Acta Endocrinol. 81, 474 (1976).

25. Kasafirek E., Rábek V., Rudinger J., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 31, 4581 (1966).

26. Zaoral M., Pliška V., Řežábek K., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 28, 747 (1963).

27. Zaoral M., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 30, 2812 (1965).

28. Jošt K., Rudinger J., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 28, 2021 (1963).

29. Beranková-Ksandrová Z., Bisset G. W., Jošt K., Krejčí I., Pliska V., Rudinger J., Rychlík I., F. Š.: Br. J. Pharmacol. 26, 615 (1966).

30. Cort J. H., Hammer J., Ulrych M., Píša Z., Douša T., Rudinger J.: Lancet 284, 840 (1964).

31. Rabøl A., Juhl E., Schmidt A., Winkler K.: Digestion 14, 285 (1976).

32. Döhler K. D., Meyer M.: Best Pract. Res., Clin. Anaesthesiol. 22, 335 (2008).

33. Kam P. C. A., Williams S., Yoong F. F. Y.: Anaesthesia 59, 993 (2004).

34. Jošt K., Barth T., Krejčí I., Šorm F.: CS Patent: CS-149028 B1 (1973).

35. Frič I., Kodíček M., Jošt K., Bláha K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 39, 1271 (1974).

36. Engstrøm T., Barth T., Melin P., Vilhardt H.: Eur J. Pharmacol. 355, 203 (1998).

37. Barth T., Slaninová J., Lebl M., Jošt K.: Collect. Czech. Chem. Commun. 45, 3045 (1980).

38. Rudinger J., Krejčí I., v knize: Neurohypophysial Hormones and Similar Polypeptides (Berde B., ed.), str. 748. Springer Verlag, Berlin 1968.

39. Krejčí I., Poláček I., Rudinger J.: Br. J. Pharmacol. Chemotherapy 30, 506 (1967).

40. Jošt K., Šorm F.: Collect. Czech. Chem. Commun. 36, 297 (1971).

41. Jost K., Pliska V., Krejcí I., Sorm F.: US Patent: US 3,752,799 (1973).

42. Krejčí I., Kupková B., Barth T., Jošt K.: Physiol. Bohemoslov. 22, 315 (1973).

43. Melin P., Trojnar J., Johansson B., Vilhardt H., Åkerlund M.: J. Endocr. 111, 125 (1986).

44. Åkerlund M., Carlsson A. M., Melin P., Trojnar J.: Acta Obstet. Gynecol. Scand. 64, 499 (1985).

45. Věžník Z., Holub A., Zralý Z., Kummer V., Holčák V., Jošt K., Cort J. H.: Am. J. Vet. Res. 40, 425 (1979).

46. Cort N., Einarsson S., Viring S.: Am. J. Vet. Res. 40, 430 (1979).

47. Bajcsy Á. C., Szenci O., van der Weijden G. C., Door-nenbal A., Maassen F., Bartyik J., Taverne M. A. M.: Theriogenology 65, 400 (2006).

48. Sweeney G., Holbrook A. M., Levine M., Yip M., Alfredsson K., Cappi S., Ohlin M., Schulz P., Wassenaar W.: Curr. Ther. Res. 47, 528 (1990).

49. Hunter D. J. S., Schulz P., Wassernaar W.: Clin. Pharmacol. Ther. 52, 60 (1992).

50. Barth T., Pliška V., Rychlík I.: Collect. Czech. Chem. Commun. 32, 1058 (1967).

51. Barth T., Hütter H. J., Pliska V., Šorm F.: Experientia 25, 646 (1969).

52. Glass J. D., Dubois B. M., Schwartz I. L., Walter R.: Endocrinology 87, 730 (1970).

53. Walter R., Schlank H., Glass J. D., Schwartz I. L., Kerenyi T. D.: Science 173, 827 (1971).

54. Yoshimoto T., Orlowski R. C., Walter R.: Biochemistry 16, 2942 (1977).

* ^† 15. 7. 2021. Nekrolog dr. Flegela viz Drašar P.: Chem. Listy 115, 575 (2021).

a Po likvidaci RVHP počátkem 90. let bylo toto omezení bezpředmětné a firma FERRING rozšířila činnost celosvětově.

b Mezinárodní jednotka (IU) oxytocinu je nově definována jako uterotonická aktivita 1,68 μg mezinárodního standardu NIBSC (National Institute for Biological Standards and Control); viz https: //www.nibsc.org/documents/ifu/76-575.pdf. V přepočtu: 1 mg (nového) mezinárodního standardu (ca. 10^–6 mol oxytocinu) = 595 IU. Starý standard (lyofilizované hovězí neurohypofýzy) uváděl 500 IU.

c U klinických případů popsaných v tehdejších sděleních šlo velmi pravděpodobně o neurogenní (centrální) formu žíznivky (d.i.centralis). U její renální formy (d.i. renalis), nezávislé na plasmatické koncentraci vasopressinu, jde zpravidla o mutaci genu vasopressinového receptoru V₂R či jeho celulární signální dráhy.

d Později Výzkumný ústav pro farmacii a biochemii (VÚFB); na testování se podílela Laboratoř endokrinologie III. interní kliniky všeobecné fakultní nemocnice v Praze.

e Přepočteno z dat ve zmíněných publikacích. Data z VÚFB pro anestetizovanou krysu jsou vztaženy na tehdejší mezinárodní standard, pituitrin (extrakt z hovězí neurohypofýzy), po přepočtu ~31 560 IU/mg; v pokusech na neanestetizovaných krysách (standard: syntetický 8-lysin-vasopressin – LVP) ~25 000 až 50 000 IU/mg.

f Polytechna (dnes: Polytechna Consulting, a. s.) byl státní podnik zahraničního obchodu, který zprostředkovával též výměnné zdravotnické služby, včetně lidské síly v zahraničí. Jeden z autorů (A.P.) upozorňuje na údaje kolegů-lékařů, kteří zprostředkováním Polytechny odjížděli pracovat např. na Maltu nebo do severní Afriky: Polytechna si přivlastňovala velkou část jejich výdělků. Na druhé straně bylo známo, že ten, kdo vyjel prostřednictvím Polytechny, byl podezřelý ze spolupráce s vládními a stranickými špionážními složkami (KSČ a STB).

g Pro zajímavost: dDAVP pronikl, byť epizodicky, i do současné anglické beletrie; viz Barbara Vine: The Blood Doctor, Viking – Penguin Random House, London 2002.

h Generikum pod názvem DURATOCIN.

i pA₂: negativní dekadický logaritmus molární koncentrace antagonisty redukující efekt E libovolné koncentace agonisty na polovinu, E/2.

j Tractocile®, FERRING Pharmaceuticals A/S.

k Státní orgán povolující užití léčiv a poživatin v U.S.A. Její rozhodnutí jsou téměř universálně přebírána i mimo U.S.A..

l https: //de.wikipedia.org/wiki/Drug_Master_File.

m Autor tohoto sdělení není totožný s J. H. Cortem (Joseph Henry Cort): Nicholas Cort, PhD, DVM, Department of Obstetrics & Gyneacology, College of Veterinary Medicine, Swedish University of Agricultural Sciences, Uppsala, je uváděn jako Senior research scientist ve FERRING Pharmaceuticals. Autorům není známo, zda je v příbuzenském poměru s J. H. Cortem.

n https: / / www.wikiskripta.eu/ w/ Decidua.

o Přehled firem: https: / / www.drugs.com/ international/ carbetocin.html.

p Lonactene®, Duratocin®, Pabal®, Duratobal®.

128 08 Praha 2

michael.fanta@vfn.cz