Myastenie s pozitivními anti-MuSK protilátkami u mladého muže: kazuistika


Authors: E. Ehler;  J. Latta
Authors‘ workplace: Neurologické oddělení, Krajská nemocnice Pardubice
Published in: Cesk Slov Neurol N 2008; 71/104(1): 101-104
Category: Case Report

Overview

U 21letého svalnatého muže se po viróze objevila přechodná diplopie, dysartrie, dysfagie a dysfonie. Repetitivní stimulace jen s nevelkým dekrementem, nezlepšení po pyridostigminu a nepřítomnost protilátek proti ACHR (acetylcholinový receptor) svědčily proti poruše nervosvalového převodu. Naopak nález hyperintenzit na MRI byl podkladem pro dlouhodobé sledování v neurologické ambulanci  s diagnózou kmenové symptomatologie nejspíše zánětlivého původu. V dalších letech však přicházely ataky s dysartrií, nazolalií a dysfonií a jednou se objevila ataka dušnosti. Pro tyto potíže byl pak znovu odeslán na naše pracoviště, kde byl přehodnocen klinický nález, provedeno EMG vyšetření a nakonec odebrány protilátky proti svalové specifické kináze (MuSK). Nález svědčil pro myastenii s anti-MuSK protilátkami. Předmětem diskuse je klinický nález, srovnání s anti-ACHR (acetylcholinový receptor) pozitivní myastenií, charakteristika EMG nálezů i reakce na farmaka.

Klíčová slova:
myastenie – svalová specifická kináza – protilátky anti-MuSK – repetitivní stimulace – SF-EMG

Úvod

Rozvojem slabosti obličejového svalstva, s dysartrií, diplopií a dysfagií je charakterizována celá skupina neurologických onemocnění. Pokud se tyto potíže rozvíjejí u mladého člověka a po prodělaném infektu horních dýchacích cest, je pak diagnostické úsilí zaměřeno především k mozkovému kmeni. Poruchy nervosvalového přenosu patří do diferenciální diagnostiky těchto potíží. Když jsou však elektrofyziologické nálezy necharakteristické a nejsou přítomny protilátky proti acetylcholinovým receptorům, pak se klinik koncentruje na sledování kmenových funkcí s případnými projevy autoimunitního onemocnění. A protože my jsme se s takovým nemocným setkali a po mnoho let jsme se snažili interpretovat kolísající slabosti svalů jako projevy kmenové dysfunkce, předpokládáme, že tato kazuistika bude nejen zajímavá, ale bude mít svůj praktický význam.

Kazuistika

V únoru 1994 se po virovém onemocnění s febriliemi u tehdy 21letého muže objevila diplopie při pohledu do obou stran, obtížné polykání i artikulace. Potíže vymizely do 14 dnů, a pak se ještě 2krát na několik dnů zopakovaly – vždy s únavností mimiky, diplopií, dysartrií, nazolalií.Tehdy byl hospitalizován na neurologii a vyšetřen včetně likvoru (na neuroinfekce i oligoklonální pásy – negativní) a EMG (užší a nižší MUP - potenciál motorické jednotky - z m. orbicularis oculi, repetitivní stimulace n. axillaris a n. ulnaris s nespecifickým dekrementem amplitudy do 6-7 % a normálním nálezem při SF-EMG (elektromyografie jednoho svalového vlákna) z m. extensor digitorum communis l. sin.). Na podkladě EMG nálezu byla poslána krev na protilátky proti ACHR (acetylcholinový receptor) – nález byl zcela negativní. Rovněž hodnoty kreatinkinázy a volného myoglobinu v séru byly v normě. CT mediastina s normálním nálezem. Při zkusmém podávání pyridostigminu (až 3x60 mg) došlo spíše ke zhoršení potíží (polykání a nazolalie), a proto byl lék vysazen. Následně bylo provedeno MRI mozku (IKEM Praha, 1996), kde byly nalezeny nespecifické změny v bílé hmotě kmene a obou hemisfér. Evokované potenciály (BAEP - sluchový kmenový evokovaný potenciál, VEP - zrakový evokovaný potenciál, SSEP - somatosenzorický evkovaný potenciál) bez jasné patologie. Nemocný byl nadále veden v neurologické ambulanci pod diagnózou kmenové symptomatologie nejspíše zánětlivého původu a ataky zhoršení po virózách či při prochladnutí a jindy v horku byly přičítány tomuto onemocnění.

Až v r. 2005 byl vyšetřen na interním oddělení pro dušnost a tlaky na hrudníku, byla zjištěna pouze hyperkalemie. V r. 2006 došlo po viróze k výraznému zhoršení potíží – diplopie, dysartrie, dysfagie i dysfonie, nevelké atrofie jazyka a mimického svalstva včetně poruchy mimiky, a proto byl hospitalizován na neurologickém odd. KN Pardubice. Nález atrofií jazyka a mimického svalstva s čistě motorickým postižením byl podnětem pro revizi původní diagnózy a dále jsme vyšetření vedli směrem k poruše nervosvalového přenosu, periferně neurogennímu či myogennímu postižení. V laboratoři byl nález normální: CK 1,54; volný myoglobin 37 µg/l (16-76); autoprotilátky i protilátky proti gangliosidům byly negativní. MRI mozku a C úseku s normálním nálezem. EMG – repetitivní stimulace s dekrementem do 6,1 % (m. anconeus) a nízké a úzké MUP m. orbicularis oris (MULTI-MUP: 0,3mV; 4,72 ms; polyfázie 0 %). Výrazně prodloužený jitter (86,34 µs) se 73 % blokování byl prokázán při stimulované SF-EMG m.frontalis vlevo. Po syntostigminu i.m. i po pyridostigminu per os došlo ke zhoršení (dysfagie, nazolalie, dysartrie). Potíže nemocného odezněly a my jsme jej s diagnózou myogenní porucha či netypická porucha nervosvalového převodu propustili domů. Vrátil se až v atace slabosti. Ihned jsme jej vyšetřili EMG s výrazně pozitivním nálezem při repetitivní stimulaci svědčícím pro postsynpatickou poruchu nervosvalového převodu (tab. 1). Po konzultaci jsme postupně nasadili efedrin 3 x 50 mg per os a potíže nemocného se mírně zlepšily a postupně stabilizovaly. Následně jsme odebrali krev na protilátky proti MuSK (svalová specifická kináza), a ty byly pozitivní – 1,35 nml/l (norma: 0-0,35 nml/l, metodou REA) (ÚKBLD VFN Praha).

Table 1. Repetitivní stimulace s výrazným dekrementem amplitudy i arey při stimulaci nízkou frekvencí (3 Hz) i vysokou frekvencí (20 Hz). (duben 2007)
Repetitivní stimulace s výrazným dekrementem amplitudy i arey při stimulaci nízkou frekvencí (3 Hz) i vysokou frekvencí (20 Hz). (duben 2007)

Klinický nález, EMG vyšetření, reakce na farmaka a pozitivní průkaz anti-MuSK protilátek byly podkladem pro stanovení diagnózy myastanie ACHR negativní a MuSK pozitivní. V současné době je tento 34letý muž léčen imunosupresí (prednison a azatioprin) a efedrinem a klinicky stabilizován.

Diskuse

Svalová specifická tyrozin-kináza (MuSK) tvoří součást postsynaptické membrány a v součinosti s agrinem se podílí na agregaci ACHR a jejich fixaci, a tím je nezbytná pro správnou funkci neuromuskulárního přenosu [1,2,3].

Asi u 20 % nemocných s generalizovanou myastenií nebývají přítomny protilátky proti ACHR a v této skupině jsou téměř u poloviny nemocných prokázány protilátky proti MuSK [4,5]. Na patofyziologii myastenie s anti-MuSK protilátkami není dosud jednotný názor. Morfologické poškození nervosvalových plotének je však u těchto nemocných méně výrazné než u pacientů s přítomnými ACHR protilátkami [6]. I když klinické příznaky mohou být u nemocných s anti-MuSK protilátkami stejné jako u nemocných s průkazem protilátek proti ACHR, přesto se velmi často nacházejí příznaky omezené na určitou oblast, a to často s průvodní atrofií svalů. Bývá to často skupina mimického či orofaryngeálního svalstva (tab. 2) [7]. Také náš nemocný měl ihned v počátku nemoci vedle tranzitorní diplopie také déletrvající dysartrii, dysfonii i dysfagii. A při poslední hospitalizaci jsme si všimli atrofických změn mimických svalů i jazyka.

Table 2. Charakteristika několika souborů myasteniků anti-MuSK pozitivních a anti-ACHR negativních (volně dle Sanderse, 7).
Charakteristika několika souborů myasteniků anti-MuSK pozitivních a anti-ACHR negativních (volně dle Sanderse, 7).

U nemocných s anti-MuSK protilátkami se častěji objevuje dušnost a slabosti šíjového svalstva [8,9]. U našeho nemocného se v roce 2005 objevila dušnost s tlaky na hrudníku, takže byl akutně vyšetřen na ambulanci interního oddělení. Až na nevelkou hyperkalemii (5,7 mmol/l) byl nález normální a dušnost i bolesti rychle vymizely. Příznaky sice bývají omezené na určitou krajinu, ale nebývají jen ohraničeny pouze na okohybné svaly [7,9]. Anti-MuSK protilátky nebyly prokázány u čistě okulární formy MG (až na jednu výjimku) [10] ,ani nebyly nalezeny současně s protilátkami proti ACHR. U našeho nemocného byla únavnost okohybného svalstva jen málo vyznačena. V atakách trvajících několik dnů až týdnů se objevovala dysartrie, nazolalie, dysfagie, dysfonie a porucha mimického svalstva. Ataky se provokovaly lehkou virózou, ale také koupelí v chladné vodě. Jinak pracuje jako zedník, má silné svaly trupu i končetin, chodí do posilovny, a to i při atakách slabosti.

Pokud se vyšetří repetitivní stimulací pouze svaly končetin, neprokáže se dekrement amplitudy či arey [7,11]. Je nutno vyšetřit svaly s klinicky přítomnou slabostí a únavností – zejména mimické svalstvo. Ani u našeho nemocného jsme neprokázali významný a reprodukovatelný dekrement již při vzniku potíží v r. 1994. Ale tehdy jsme stimulovali n. ulnaris a n. axillaris. Až při výrazné atace slabosti, kdy po předchozí dohodě nemocný ihned přišel do EMG laboratoře, jsme prokázali výrazný dekrement v oblasti n. axillaris (27 %), n. ulnaris (9,6 %). Avšak pro anxietu nemocného – a pozitivní nález při stimulaci periferních nervů – jsme od zamýšlené stimulace n. facialis upustili.

Také pro SF-EMG je doporučeno vyšetřit postižené svaly, ve kterých bývá výrazně patologický nález [2,7]. U našeho nemocného jsme v počátku nemoci vyšetřili SF-EMG z m. extensor digitorum communis (jitter 19,4 + 4,4 µs, bez blokování) a v r. 2006 stimulovanou SF-EMG z m. frontalis vlevo s dekrementem a blokováním.

Problémem pro interpretaci nálezu je vyšetření postižených svalů jehlovou elektrodou s nálezem nízkých a úzkých MUP, které svým tvarem i frekvencí pálení připomínají myogenní typ změn. Motorické jednotky jsou totiž zmenšeny tím, že je převod na značnou část motorických vláken zablokován [2,7]. I my jsme se s tímto „myogenním typem MUP“ setkali, a to jak v r. 1994 (m. orbicularis oculi l. dx.: 4,9 ms, 151 ± 101 µV, 20 % polyfazie), tak zejména v r.2007 (m. mentalis l. sin.: 5,54 ms, 176 µV, 0 % polyfazie).

U nemocných s anti-MuSK protilátkami se thymus nejspíše nepodílí na vývoji autoimunitního procesu, jak je tomu u myastenie s protilátkami proti ACHR. Dle literárních údajů nedochází po thymektomii ke zmírnění myastenických potíží [12]. Přitom účinnost imunosuprese, plazmaferézy, intravenózně podaných imunoglobulinů se u anti-MuSK myastenie neliší od myastenie anti-ACHR protilátkami. U našeho nemocného jsme pátrali po zvětšeném thymu již při vzniku onemocnění v r. 1994 (CT mediastina kontrastní látkou) i při zhoršení stavu v r. 2006 (MRI hrudníku). Zvětšený thymus však nebyl nalezen. Po zjištění pozitivity anti-MuSK protilátek jsme při negativním MR nálezu a v souladu s literárními údaji již u našeho nemocného neviděli prospěch z případné thymektomie.

Někteří nemocní s anti-MuSK protilátkami špatně tolerují inhibitory cholinesterázy, a to snad na podkladě určité zvýšené citlivosti na acetylcholin [5,7,9]. Jejich nasazení může vést ke zhoršení včetně poruch ventilace a polykání. Již na počátku nemoci náš nemocný nesnášel pyridostigmin. V r. 2006 po syntostigminovém testu byl bez větší reakce, ale perorálně podávaný pyridostigmin potíže akcentoval. Při nasazení efedrinu se sice objevily 2 dny trvající nevelké vegetativní potíže, ale v dalším již snáší dávku 3 x 50 mg velmi dobře a došlo ke stabilizaci potíží.

Závěr

Myastenie nemusí být vždy podmíněna produkcí autoprotilátek proti ACHR. Asi u poloviny nemocných s nepřítomností těchto protilátek jsou prokázány protilátky proti MuSK. Jiný typ nemocných a zejména rozdílný klinický nález u myasteniků s anti-MuSK protilátkami se teprve nyní dostává do povědomí kliniků. V diagnostickém procesu je to zejména EMG vyšetření, kdy je důležitý jak výběr svalů a nervů, tak metody, a zejména interpretace získaných výsledků. Diagnostika těchto nemocných bývá tedy podstatně delší a léčba značně rozdílná ve srovnání s klasickou formou MG.

doc. MUDr. Edvard Ehler, CSc.

Neurologické oddělení Krajské nemocnice Pardubice, Kyjevská 44, 532 03

e-mail: ehler@nem.pce.cz


Sources

1. Evoli A, Tonali PA, Padua L, Lo Monaco M, Scuderi F, Batocchi APOD. Clinical correlates with anti-MuSK antibodies in generalized seronegative myasthenia gravis. Brain 2003; 126: 2304-2311.

2. Farrugia ME, Kennett RP, Newsom-Davis J, Hilton-Jones D, Vincent A. Single-fiber electromyography in limb and facial muscles in muscle-specific kinase antibody and acetylcholine receptor antibody myasthenia gravis. Muscle Nerve 2006; 33: 568-570.

3. Piťha J, Ambler Z. Nejčastější chyby a omyly v diagnostice a terapii myasthenia gravis. Neurol pro praxi 2004; 5: 285-290.

4. Keller O. Myastenie gravis. Trendy v medicíně 2000; 2: 35-40.

5. Vincent A, Leite MI. Neuromuscular junction autoimmune disease: muscle specific kinase antibodies and treatments for myasthenia gravis. Curr Opin Neurol 2005; 18: 519-525.

6. Shiraishi H, Motomura M, Yoshimura T, Fukudome T, Fukuda T. Acetylcholine receptors loss and postsynaptic damage in MuSK antibody-positive myasthenia gravis. Ann Neurol 2005; 57: 289-293.

7. Sanders DB. MuSK-antibody positive myasthenia gravis: clinical and electrodiagnostic findings. In: Trontelj JV (Ed). XVIth international SFEMG and QEMG Course and IXth quantitative EMG conference. Program and Proceedings. Ljubljana 2007: 119-123.

8. Jaretzki A, Barohn RJ, Ernstoff RM, Kaminski HJ, Keesey JC, Penn AS, Sanders DB. Myasthenia bravis. Recommendations for clinical research standards. Neurology 2000; 55: 16-23.

9. Sanders DB, El-Salem K, Massey JM, McConville J, Vincent A. Clinical aspects of MuSK antibody positive seronegative MG. Neurology 2003; 60: 1978-1980.

10. Caress JB, Christopher HH, Batish SD. Anti-MuSK myasthenia gravis presenting with purely ocular findings. Arch Neurol 2005; 62: 1002-1003.

11. Oh SJ, Hatanaka Y, Hemmi S, Young AM, Scheufele ML, Nations SP. Repetitive nerve stimulation of facial muscles in MuSK antibody-positive myathenia gravis. Muscle Nerve 2006; 33: 500-504.

12. Leite MI, Ströbel P, Jones M, Micklem K, Moritz R. Fewer thymic changes in MuSK antibody-positive than in MuSK antibody-negative MG. Ann Neurol 2005; 57: 444-448.

Labels
Paediatric neurology Neurosurgery Neurology

Article was published in

Czech and Slovak Neurology and Neurosurgery

Issue 1

2008 Issue 1

Most read in this issue

This topic is also in:


Login
Forgotten password

Don‘t have an account?  Create new account

Forgotten password

Enter the email address that you registered with. We will send you instructions on how to set a new password.

Login

Don‘t have an account?  Create new account