Postavení nirsevimabu v prevenci závažných RSV infekcí u novorozenců a kojenců

Overview

Respirační syncytiální virus (RSV) je jedním z nejčastějších respiračních virů, které způsobují infekci u kojenců a malých dětí. Většina dětí prodělá infekci RSV do dvou let věku. RSV může způsobit závažné respirační infekce, které mohou vyžadovat hospitalizaci nebo péči na jednotce intenzivní péče a mohou být i smrtelné. Aktuálně byly schváleny a doporučeny dvě nové strategie prevence závažné RSV infekce u kojenců. První je aplikace monoklonální protilátky nirsevimab (BEYFORTUS; Sanofi Pasteur Ltd.), která se podává jednorázově během RSV sezóny a poskytuje přímou pasivní ochranu po celou její dobu. Druhá je aplikace RSVpreF vakcíny (ABRYSVO; Pfizer). Tato vakcína se podává ve třetím trimestru těhotenství (mezi 32. a 36. týdnem), aby poskytla novorozenci pasivní ochranu prostřednictvím přenosu protilátek přes placentu. Studie, která analyzovala data z Francouzského národního zdravotního registru prokázala, že ve srovnání s očkováním matek vakcínou RSVpreF byla pasivní imunizace kojenců nirsevimabem spojena s nižším rizikem hospitalizací souvisejících s RSV i závažných průběhů onemocnění. Obě strategie jsou akceptované a realizované v řadě evropských zemí včetně ČR, kde nirsevimab je podáván a plně hrazen od října 2025.

Klíčová slova:

hospitalizace – prevence – nirsevimab – RSV infekce – RSVpreF vakcína

ÚVOD

Respirační syncytiální virus (RSV) je obalený, negativně orientovaný ssRNA virus z čeledi Pneumoviridae, rodu Orthopneumovirus. Existují dvě antigenní podskupiny RSV (A a B). V patofyziologii onemocnění jsou klíčové povrchové glykoproteiny. Protein F (fusion protein) existuje ve formě prefúzní (hlavní cíl neutralizačních protilátek) a postfúzní, je hlavním mediátorem fúze virové a buněčné membrány a umožňuje tvorbu syncytií. Protein G (attachment protein) zodpovídá za vazbu na buněčné receptory.

Světová zdravotnická organizace odhaduje, že RSV celosvětově odpovídá za více než 60 % akutních respiračních infekcí u kojenců a malých dětí a patří mezi nejčastější etiologické agens respiračních infekcí u malých dětí. Většina dětí prodělá alespoň jednu epizodu infekce RSV do jednoho roku a téměř všechny do dvou let.

Infekce RSV má typický sezónní charakter a virus je vysoce nakažlivý. V mírném klimatickém pásmu, tedy i v České republice, probíhá epidemie typicky v zimním období. Epidemie obvykle vrcholí v měsících leden až březen, ale byly zaznamenány i vrcholy epidemie od prosince až do června. Mimo sezónu jsou infekce sporadické a mnohem méně časté. Epidemie infekce RSV se často překrývají s epidemiemi vyvolanými dalšími respiračními viry. Infekce RSV nenavozuje dlouhodobou imunitu a reinfekce jsou běžné, mívají však mírnější průběh než první epizoda infekce v životě.

 

KLINICKÁ SYMPTOMATOLOGIE RSV INFEKCE

Klinická manifestace RSV infekce je velmi variabilní a závisí na věku dítěte a přítomnosti rizikových faktorů. V symptomatologii lehkých forem RSV infekcí dominují příznaky postižení horních dýchacích cest (upper respiratory tract infection, URTI) –⁠ rinitida, nazofaryngitida, laryngitida, stridor, dysfonie, eventuálně konjunktivitida a otitis media. U těžkých forem (obr. 1) jsou postiženy dolní dýchací cesty (lower respiratory tract infection, LRTI). Těžké formy nejčastěji probíhají jako bronchiolitida (43–90 %), pneumonie (5–40 %) a tracheobronchitida (10–30 %). Závažným symptomem RSV infekce je apnoe. Apnoe může být příčinou i náhlého a neočekávaného úmrtí kojence (sudden infant death syndrome, SIDS). Běžnou komplikací RSV je otitis media, méně častou laryngitida. Asymptomatický průběh RSV je u malých dětí vzácný.

 

V klinických studiích se závažnost RSV infekce hodnotí podle charakteru poskytované péče: infekce dolních cest dýchacích vyžadující lékařské ošetření (medically attended lower respiratory tract infection, MA LRTI), LRTI s nutností hospitalizace a LRTI s nutností léčby na jednotce intenzivní péče (JIP).

Onemocnění RSV vyžaduje každoročně hospitalizaci zejména dětských pacientů a pacientů s rizikovými faktory. Nutnost hospitalizace zdravých kojenců s infekcí RSV se pohybuje mezi 0,5 a 4 %. Nejvyšší riziko hospitalizace pro infekci RSV mají kojenci v prvních 6 měsících života (maximální incidence v prvních 2–3 měsících). Riziko závažné LRTI s věkem dítěte klesá. Většina hospitalizovaných dětí se závažným průběhem LRTI nemá žádné rizikové faktory a vyžaduje přijetí na jednotku intenzivní péče z důvodu život ohrožující respirační insuficience.

Zvýšené riziko závažného průběhu mají předčasně narozené děti, děti se závažnými vrozenými srdečními vadami, závažnými plicními onemocněními nebo děti s imunokompromitujícími stavy. Odhaduje se, že celosvětově na infekci RSV dolních cest dýchacích umírá více než 160 tisíc dětí ročně. Úmrtnost hospitalizovaných kojenců s touto infekcí je v rozvinutých zemích, včetně České republiky, nízká, i když je RSV nejčastější příčinou úmrtí na infekce dolních cest dýchacích v kojeneckém věku. V letech 2017–2022 bylo v ČR zaznamenáno 22 úmrtí u hospitalizovaných dětí do jednoho roku věku v souvislosti s infekcí RSV. Mortalita závažných RSV infekcí se pohybuje kolem 4 % [3, 12, 15, 16, 21].

 

DIAGNOSTIKA RSV INFEKCE

Při akutní infekci dýchacích cest můžeme RSV diagnostikovat ze sekretu dýchacích cest. Optimálním materiálem je aspirát z dolních dýchacích cest získaný při bronchoalveolární laváži. Minimálně invazivním odběrem biologického materiálu je správně provedený nazofaryngeální stěr. Průkaz přítomnosti RSV je v současnosti možné provádět pomocí stanovení antigenu (imunochromatografický test) nebo nukleové kyseliny viru (polymerase chain reaction, PCR). Stanovení antigenu RSV je rychlá diagnostická metoda, která detekuje přítomnost viru během 15–30 minut. Zásadním nedostatkem stanovení antigenu je relativně nízká senzitivita vyšetření (57–85 %). U PCR diagnostiky se uvádí senzitivita i specificita téměř 100 %. Metody PCR jsou stále více dostupné a začínají se používat i v  ambulantní praxi. Často je možná detekce více virů najednou (pomocí tzv. multiplexů). Minoritní laboratorní metodou pro diagnostiku RSV infekce je stanovení protilátek. Kultivace viru je možná, ale není součástí standardních diagnostických protokolů [8, 18].

 

STRATEGIE PREVENCE VZNIKU ZÁVAŽNÝCH RSV INFEKCÍ

Infekcím RSV v prvních 6 měsících života lze předcházet pasivní imunizací prostřednictvím: 1. vakcinace těhotné ženy nebo 2. podáním monoklonálních protilátek v novorozeneckém a kojeneckém věku. Aktivní imunizace pro děti není v současné době k dispozici. Protilátky neutralizující RSV představují hlavní mechanismus ochrany proti infekci nebo reinfekci.

 

Transplacentární přenos protilátek po vakcinaci těhotné ženy

Koncept ochrany dítěte očkováním těhotné ženy se již dlouhodobě využívá v prevenci pertuse, chřipky a COVID-19. Mateřské IgG protilátky se aktivně přenášejí přes placentu na plod především v posledních týdnech těhotenství. Z dostupných očkovacích látek je v těhotenství indikována pouze vakcína RSVpreF (Abrysvo, Pfizer). Imunologicky aktivní látkou je fúzní protein (F) v prefúzní konformaci (preF), a to v bivalentní podobě se subjednotkovými proteiny pro typy A i B antigenních podskupin RSV. Očkování těhotných žen RSV vakcínou zvyšuje hladinu protilátek v séru matky a následně množství protilátek přenesených přes placentu.

Účinnost vakcíny byla testována randomizovanou, placebem kontrolovanou studií. Celkem 3682 matek obdrželo ve 24.–36. týdnu těhotenství bivalentní vakcínu na bázi prefúzního F-proteinu RSV (RSVpreF) a 3676 placebo. Hodnoceno bylo během 90, 120, 150 a 180 dnů po narození 3570, respektive 3558 kojenců. Závažné LRTI se vyskytlo do 90 dnů po narození u 6 dětí ve skupině s vakcínou a u 33 dětí ve skupině s placebem (účinnost vakcíny 81,8 %; 99,5% CI 40,6–96,3); do 180 dnů šlo o 19 vs. 62 případů (účinnost 69,4 %; 97,58% CI 44,3–84,1) [14].

 

Srovnání účinnosti vakcinace těhotných s monoklonální protilátkou nirsevimab

Populační studie analyzovala data z Francouzského národního zdravotního registru. Očkování matek vakcínou RSVpreF proběhlo mezi 32. a 36. týdnem těhotenství u kojenců narozených v pevninské Francii mezi 1. zářím a 31. prosincem 2024. Pasivní imunizace kojenců nirsevimabem byla provedena před propuštěním z porodnice. Kojenci byli párováni v poměru 1 : 1 podle data propuštění z porodnice, pohlaví, gestačního stáří a regionu. Sledování bylo ukončeno při hospitalizaci pro RSV, úmrtí nebo k 28. únoru 2025. Primárním ukazatelem byla hospitalizace pro infekci dolních cest dýchacích spojenou s RSV. Sekundárními ukazateli bylo přijetí na pediatrickou jednotku intenzivní péče (PICU), přijetí na jednotku intermediární péče, potřeba ventilační podpory a oxygenoterapie.

Do studie bylo zařazeno 42 560 kojenců (21 280 v každé skupině) s mediánem sledování 84 dní. Z celkového počtu 481 hospitalizací pro LRTI související s RSV připadlo 212 (44,1 %) na skupinu s nirsevimabem oproti 269 (55,9 %) ve skupině s vakcínou RSVpreF (rozdíl mezi skupinami 11,8 %).

Ve srovnání s očkováním matek vakcínou RSVpreF byla pasivní imunizace kojenců nirsevimabem spojena s nižším rizikem hospitalizace pro RSV LRTI (adjustovaný HR 0,74 [95% CI 0,61–0,88]), nižším rizikem závažných průběhů včetně přijetí na JIP (HR 0,58 [95% CI 0,42–0,80]), potřeby ventilační podpory (HR 0,57 [95% CI 0,40–0,81]) a oxygenoterapie (HR 0,56 [95% CI 0,38–0,81]). Výsledky byly konzistentní napříč podskupinami i v senzitivních analýzách [13].

 

Bezpečnost vakcinace těhotných

Očkování v těhotenství je bezpečné pro ženu, průběh těhotenství i pro plod. Přechodné nežádoucí účinky jsou podobné jako u jiných vakcín a patří k nim bolest v místě vpichu, bolest svalů, bolest hlavy a nauzea.

Ve studii MATISSE byl u rodiček očkovaných vakcínou RSVpreF zaznamenán statisticky nevýznamně vyšší podíl dětí s nízkou porodní hmotností (5,1 % vs. 4,4 %). V některých zemích byl statisticky významný rozdíl u předčasně narozených dětí v gestačním věku 35–36 týdnů. Klinický význam tohoto nálezu je nejasný. Během postregistračního sledování však nedošlo k nárůstu předčasných porodů. Během klinické studie bylo pozorováno statisticky nevýznamné zvýšení rizika hypertenzních poruch v těhotenství. V sezóně 2023/2024 bylo v USA očkováno 18 % těhotných žen (cca 320 tisíc) a nebyly zaznamenány žádné vážné bezpečnostní problémy [14].

 

Doporučení vakcinace těhotných

Očkování v těhotenství (28+0–36+6 týdnů gravidity) vakcínou Abrysvo doporučuje Česká vakcinologická společnost (ČVS) jako jednu z možných alternativ imunizace všem ženám, které nebyly v minulosti proti infekci RSV očkované a které mají termín porodu v měsících říjen až březen. Současně s vakcínou Abrysvo je možné aplikovat jakoukoliv jinou očkovací látku, pokud je indikována ve stejném termínu (zejména vakcíny proti chřipce, COVID-19 a pertusi).

Všechny těhotné ženy by v rámci prenatální péče měly být informovány o možnostech a významu prevence infekce RSV novorozence a kojence [6].

 

Kontraindikace vakcinace těhotných

Vakcína nemá žádné specifické kontraindikace. Přechodnou kontraindikací je středně těžce nebo těžce probíhající infekční onemocnění. Absolutní kontraindikací je hypersenzitivita na kteroukoliv látku obsaženou ve vakcíně. Nevýhodou očkování těhotné ženy oproti podání monoklonálních protilátek dítěti je nemožnost přesného načasování v závislosti na sezónním výskytu infekce RSV.

V některých případech je vhodné (nutné) doplnit očkování těhotných podáváním nirsevimabu novorozencům/kojencům:

• interval mezi očkováním matky a narozením dítěte je kratší než 14 dní;
• dítě narozené v gestačním věku < 30 týdnů;
• závažný imunokompromitující stav matky (primárně vždy doporučena imunoprofylaxe nirsevimabem před očkováním těhotné ženy);
• dítě po léčbě extrakorporální membránovou oxygenací (ECMO) nebo po operaci v mimotělním oběhu;
• dítě s hemodynamicky významnou vrozenou srdeční vadou;
• dítě hospitalizované na jednotce intenzivní péče
• s potřebou oxygenoterapie;
• dítě s doporučením k podání monoklonálních protilátek ve věku nad 6 měsíců.

 

Pasivní imunizace prostřednictvím podání monoklonální protilátky nirsevimab

Monoklonální protilátka nirsevimab s prodlouženým poločasem, která se aplikuje novorozenci nebo kojenci pouze jednou před nebo během RSV sezóny je indikována pro všechny děti, jejichž matka nebyla v těhotenství očkována. Nirsevimab se váže na podjednotky F1 a F2 fúzního F-proteinu RSV, zabraňuje konformační změně nutné pro fúzi viru s respiračními epiteliálními buňkami a vstupu RSV intracelulárně. Nirsevimab neutralizuje oba subtypy RSV (subtyp A, B). U nirsevimabu je prokázána vysoká účinnost i bezpečnost. Nirsevimab má vyšší účinnost v inhibici RSV in vitro a in vivo než palivizumab.

 

Účinnost nirsevimabu (klinické studie, reálná praxe)

Účinnost a bezpečnost nirsevimabu byly hodnoceny ve studii fáze IIb (zařazeny zdravé nedonošené děti), na kterou navázala studie fáze III MELODY (zdravé nedonošené nebo donošené děti, porovnání účinnosti s placebem), a následně ve studii fáze II/III MEDLEY (zařazeny nedonošené děti, děti s vrozenou srdeční vadou a děti s chronickým plicním onemocněním). Účinnost nirsevimabu byla ve studii MEDLEY hodnocena s účinností palivizumabu. Primárním sledovaným parametrem studie fáze IIb a studie MELODY byla četnost infekcí dolních cest dýchacích způsobených RSV a vyžadujících návštěvu lékaře (MA RSV-LRTI); sekundárním sledovaným parametrem byla četnost hospitalizací pro RSV-LRTI. Primárním sledovaným parametrem studie MEDLEY byla bezpečnost léčby. Ve studii fáze IIb bylo dosaženo 70,1% snížení rizika MA RSV-LRTI a ve studii MELODY se toto riziko snížilo o  76,4 %; v poolované analýze obou studií byl následně zjištěn pokles rizika MA RSV-LRTI o 79,0 % a snížení rizika hospitalizací pro RSV-LRTI o 80,6 % [4]. Výsledky studií jsou znázorněny na obr. 2 [11, 19].

 

Ve studii MEDLEY byla prokázána srovnatelná bezpečnost nirsevimabu a palivizumabu. Provedena byla i studie HARMONY, která napodobovala podmínky reálné klinické praxe; v té bylo zaznamenáno snížení rizika hospitalizace pro RSV-LRTI o 83,2 % [9].

V sezóně 2023/2024 byl nirsevimab dostupný k použití v několika zemích Evropy a USA. Data z reálné klinické praxe prokázala podobnou účinnost nirsevimabu, jaká byla zaznamenána v klinických studiích (81–91% snížení hospitalizací, 76–90% snížení počtu přijetí na JIP). Přehled snížení rizika hospitalizací a přijetí na JIP ve vybraných zemích je uveden na obr. 3 [1, 2, 4, 5, 10, 17, 20].

 

Bezpečnost pasivní imunizace

Bezpečnost nirsevimabu byla sledována v klinických studiích v porovnání s placebem u donošených dětí a v porovnání s palivizumabem u předčasně narozených dětí. Nebyly zjištěny žádné závažné nežádoucí účinky nirsevimabu. Výsledky bezpečnosti jsou identické v reálné klinické praxi. Srovnání bezpečnostního profilu nirsevimabu s palivizumabem uvádí obr. 4 [7].

 

Doporučení pro aplikaci nirsevimabu

Nirsevimab doporučuje ČVS ve věku do 12 měsíců před jejich první RSV sezónou nebo během ní všem novorozencům a kojencům, jejichž matky nebyly proti infekci RSV v těhotenství očkované řádně podle platného doporučení. Podání nirsevimabu dětem narozeným v měsících říjen až březen doporučujeme před propuštěním z novorozeneckého oddělení. V případě neprovedení imunizace za hospitalizace je doporučena aplikace nirsevimabu bez prodlení po propuštění. Dětem, které jsou narozené v březnu nebo dříve a propuštěné v dubnu, je možné nirsevimab podat i v dubnu (před nebo po propuštění z porodnice) nebo až na podzim před nadcházející sezónou, nejlépe v říjnu nebo listopadu. Dětem, které jsou narozené v březnu nebo dříve a propuštěné v květnu nebo později, se nirsevimab podá na podzim před nadcházející sezónou v dávce podle aktuální hmotnosti. Pro děti narozené v měsících duben až září doporučujeme podání před nadcházející sezónou, nejlépe v měsících říjnu nebo listopadu. Dětem ve věku 12 měsíců a více je možné nirsevimab podat pouze v případě, že splňují indikační kritéria pro podání ve druhé RSV sezóně [6].

 

Rizikové faktory pro aplikaci nirsevimabu před druhou RSV sezónou

Podání nirsevimabu před druhou RSV respirační sezónou doporučuje ČVS pro děti mladší než 24 měsíců s rizikovým faktory pro těžký průběh infekce RSV (tab. 1) bez ohledu na to, zda byla jejich matka v těhotenství očkována a bez ohledu na podání monoklonálních protilátek v předchozí sezoně.

 

Dávkování nirsevimabu a způsob aplikace

Nirsevimab se aplikuje intramuskulárně v dávce závislé na hmotnosti a věku dítěte (tab. 2). V případě kardiochirurgického zákroku v mimotělním oběhu je nutná dodatečná dávka (tab. 3).

 

Kompatibilita nirsevimabu

Nirsevimab je možné podat současně s jakoukoliv jednou nebo více očkovacími látkami a v  jakémkoliv intervalu před nebo po očkování. Nirsevimab je možné podat současně nebo v jakémkoliv intervalu od jiného produktu obsahujícího protilátky (včetně transfuze krve). Nirsevimab nemá žádnou specifickou kontraindikaci. Jedinou trvalou kontraindikací je anafylaktická reakce po předchozí dávce. Středně těžce nebo těžce probíhající akutní onemocnění je důvodem k odkladu do zlepšení zdravotního stavu. Prodělání infekce RSV v anamnéze není důvodem k nepodání nirsevimabu.

 

ZÁVĚR

Klinické studie jednoznačně potvrdily, že podávání nirsevimabu je spojeno s nižší pravděpodobností hospitalizace související s RSV, nižší pravděpodobností přijetí na jednotku intenzivní péče a nižší pravděpodobností výskytu LRTI u kojenců ve věku 0–12 měsíců. Nebyl však prokázán rozdíl v délce hospitalizace u dětí po aplikaci nirsevimabu a skupinou bez nirsevimabu [23].

Studie NIRSE-GAL prokázala 20% snížení hospitalizací v populaci ze všech příčin. Tento nález podporuje předpoklad, že při imunoprofylaxi nedochází k takzvané virové náhradě jinými respiračními patogeny způsobujícími podobně závažné onemocnění.

Účinnost nirsevimabu je pravděpodobně delší a komplexní. Přestože farmakokinetické modely nirsevimabu předpovídají ochranu pouze po dobu jedné sezony, koncentrace nirsevimabu postupně klesají v čase, nikoliv náhle, což pravděpodobně zanechává u některých kojenců přetrvávající ochranný účinek. K přetrvávajícímu účinku přispívají také programové faktory, protože děti imunizované později během své první sezony vstupují do následující sezony s vyššími zbytkovými hladinami protilátek. Dále může hrát klíčovou roli takzvaný „lung-sparing efekt“ (ochrana plic) spočívající v prevenci závažného RSV onemocnění v prvních měsících života. Kojenci jsou poté méně náchylní k následným hospitalizacím způsobeným RSV a jinými infekcemi [22].

V ČR byla přijata strategie prevence RSV infekcí v roce 2025. Aplikace nirsevimabu je společným doporučením České vakcinologické společnosti, Společnosti pro epidemiologii a mikrobiologii, Odborné společnosti praktických dětských lékařů, České neonatologické společnosti a České pediatrické společnosti ČLS JEP. Nirsevimab je na rozdíl od RSVpreF vakcíny plně hrazen z veřejného zdravotního pojištění a aplikován v sezóně (říjen–březen) na neonatologických odděleních; dětem narozeným mimo sezónu jej podává praktický lékař pro děti a dorost.

 

Konflikt zájmu: žádný.

Adresa pro korespondenci:
Prof. MUDr. Zbyněk Straňák, PhD., MBA
Ústav pro péči o matku a dítě 3. LF UK
Podolské nábřeží 157
147 00 Praha 4
e-mail: zbynek.stranak@upmd.eu