Akútne zlyhanie pečene

Overview

Akútne zlyhanie pečene je u novorodenca závažný stav s nepriaznivou prognózou. Zvyčajne je následkom ochorenia, ktoré postihuje pečeň už počas fetálneho obdobia. Definovaný je ako strata syntetickej funkcie pečene s koagulopatiou nereagujúcou na podanie vitamínu K s hodnotou INR≥2,0. Najčastejšími príčinami akútneho zlyhania pečene u novorodenca sú gestačné aloimúnne ochorenie pečene, vírusové infekcie, hemofagocytová lymfohistiocytóza a vrodené metabolické poruchy –⁠ najčastejšie postihujúce mitochondrie. Práca ponúka prehľad diferenciálnej diagnostiky a základných princípov liečby novorodenca s akútnym hepatálnym zlyhaním. Hlavnou príčinou zlyhania pečene u novorodencov je gestačné aloimúnne ochorenie pečene, pri ktorom je poškodený vývoj hepatocytov následkom transplacentárneho prenosu protilátok od matky. Pre diagnostiku tohto ochorenia neexistujú žiadne špecifické sérologické testy ani nie je známy antigén, ktorý indukoval tvorbu protilátok. Včasné podanie intravenóznych imunoglobulínov v kombinácii s výmennou transfúziou znižuje mortalitu. Prevenciou ochorenia je podávanie intravenóznych imunoglobulínov v nasledujúcej gravidite.

Klíčová slova:

novorodenec – koagulopatia – zlyhanie pečene – GALD

ÚVOD

Zlyhanie pečene (acute liver failure, ALF; neonatal acute liver failure, NALF) je u novorodenca závažný stav s nepriaznivou prognózou a mortalitou v rozmedzí 35 až 70 %. Zvyčajne je následkom alebo pokračovaním ochorenia pečene, ktoré začalo už u plodu, preto môže byť pri narodení prítomná cirhóza. Zlyhanie a strata funkcie pečene u plodu môžu byť príčinou jeho intrauterinného úmrtia a následnej mŕtvorodenosti. Akútne zlyhanie pečene je u novorodenca definované ako porucha syntetickej funkcie pečene, ktorá sa prejaví v prvých 4 týždňoch života. Základným charakteristickým znakom hepatálneho zlyhania u novorodenca je koagulopatia nereagujúca na podanie vitamínu K s  hodnotou INR≥2,0 [2, 7, 8, 13]. Presná incidencia zlyhania pečene u novorodencov nie je známa [13].

 

ETIOPATOGENÉZA

Príčinou zlyhania pečene je poškodenie hepatocytov, a to v takom rozsahu, ktorý viedol k strate funkcie pečene. Poškodenie môže mať formu nekrózy, ktorá vzniká zvyčajne následkom vírusovej infekcie alebo dysregulácie imunitného systému, pri ktorej je poškodenie hepatocytu výsledkom abnormálnej funkcie NK-buniek a pôsobenia cytokínov. Typickým príkladom je hemofagocytová lymfohistiocytóza. Príčinou nekrózy hepatocytov môže byť aj hypoxicko-ischemické poškodenie alebo cirkulačné zlyhanie, napr. pri kardiomyopatii. Ďalším mechanizmom poškodenia pečene je náhrada funkčných hepatocytov iným patologickým tkanivom –⁠ najčastejšie hemangiómom, alebo nádorovým procesom pri neuroblastóme, kongenitálnej leukémii alebo myelodysplastickom syndróme. K strate hepatocytov môže viesť aj narušenie ich metabolizmu, predovšetkým tvorby energie pri poruchách mitochondrií. Osobitným typom poškodenia, ktoré sa vyskytuje len u novorodencov, je poškodenie vývoja hepatocytov a jeho príčinou je zvyčajne aloimunitná reakcia [13].

Najčastejšími príčinami zlyhania pečene u novorodenca sú gestačné aloimúnne ochorenie pečene (GALD), vírusové infekcie, vrodené poruchy metabolizmu a hemofagocytová lymfohistiocytóza (HLH). Uvedené štyri príčiny zodpovedajú za takmer všetky prípady NALF. Veľmi zriedkavo môže byť NALF následkom perinatálnej asfyxie, hypoxie, sepsy, pôsobenia hepatotoxických liekov alebo predávkovania matky paracetamolom [7, 13].

Približne v 16 –⁠ 38 % sa nepodarí nájsť príčinu NALF a hepatálne zlyhanie sa označí ako „neurčené“. U pacientov s neurčeným NALF sa často zistí obrovskobunková hepatitída ako nešpecifická reakcia na poškodenie pečene s charakteristickými viacjadrovými veľkými bunkami. Poškodenie môže vzniknúť následkom prenatálnej alebo postnatálnej udalosti [13].

 

GESTAČNÉ ALOIMÚNNE OCHORENIE PEČENE

GALD je zriedkavé materno-fetálne aloimúnne ochorenie spôsobené materskými protilátkami, ktoré reagujú s bunkami pečene plodu. Podľa literárnych údajov je GALD najčastejšou príčinou zlyhania pečene u novorodenca a zodpovedá za 60 –⁠ 90 % prípadov NALF [3, 12, 13].

Patomechanizmus vzniku GALD nie je doposiaľ úplne objasnený. Poškodenie pečene plodu spôsobujú špecifické IgG protilátky proti fetálnym hepatocytom, ktoré po transplacentárnom prenose väzbou na receptor na hepatocyte aktivujú komplementový systém plodu. Vzniká membránu atakujúci komplex C5b-9 zodpovedný za poškodenie vyvíjajúcich sa pečeňových buniek. Tento komplex je možné zobraziť v histologickom obraze po špeciálnom farbení. Doposiaľ nie je úplne objasnené, ako nastane senzibilizácia matky, a ani nie je známy špecifický antigén, ktorý indukuje tvorbu protilátok [3, 7, 12, 13]. Autori nedávno publikovanej práce na základe genetických analýz predpokladajú, že antigénom nie je aloantigén, ale antigén exprimovaný výlučne v priebehu fetálneho života v každej gravidite [12].

Predpokladá sa, že expozícia antigénov pečene plodu imunitnému systému matky je pravdepodobne umožnená kombináciou mikrotransfúzie, zápalu placenty alebo uvoľnenia fetálnych buniek a mikročastíc (fetálny mikrochimérizmus) do cirkulácie matky [3, 7, 11, 12, 13].

Poškodenie pečene plodu začína približne v polovici gravidity. Následkom poškodenia vyvíjajúcich sa hepatocytov sa nevyvinie normálny parenchým pečene, ale namiesto toho, ako výsledok snahy o reparáciu, nastane proliferácia progenitorových tubulov a významná fibróza pečene. V histologickom obraze je charakteristické chýbanie normálnych hepatocytov a ich náhrada veľkými viacjadrovými bunkami, bez postihnutia portálnych priestorov. Typický je nález početných parenchýmových neotubulov a významná fibróza. Na rozdiel od perinatálnych infekcií sa pri GALD nikdy nevyskytuje nekróza hepatocytov a oproti iným príčinám NALF sú pri GALD zápalové zmeny a extramedulárna hemopoéza v pečeni minimálne [1]. Splenomegália zvyčajne nebýva prítomná, pretože pacienti majú otvorený ductus venosus, ktorý slúži ako skrat na zníženie tlaku. Už v prenatálnom období sa môže vyvinúť cirhóza s portálnou hypertenziou a ascitom. GALD môže byť príčinou fetálnych strát a nevysvetliteľných prípadov intrauterinných úmrtí. U postihnutých novorodencov sa môže zistiť hypotrofia následkom intrauterinnej rastovej reštrikcie, oligohydramnion, hydrops a často sú narodení predčasne [13, 15].

Následkom poškodenia pečene plodu je nedostatok hepcidínu, ktorý má kľúčové postavenie v regulácii homeostázy železa. Porušením spätnej kontroly transportu železa nastáva jeho akumulácia v tkanivách plodu –⁠ označovaná ako sideróza alebo neonatálna hemochromatóza (NH). GALD je teda príčinou vzniku NH, nie jej synonymom. GALD môže spôsobiť zlyhanie pečene u plodu a jeho následné úmrtie aj bez prítomnosti extrahepatálnej siderózy, preto absencia depozitov železa v tkanivách nevylučuje diagnózu GALD. Depozity železa sa najčastejšie zistia v acinárnych bunkách pankreasu, v myokarde, folikulových bunkách štítnej žľazy, kôre nadobličiek, v sliznici orofaryngu a nosa a v epiteli respiračného systému. Na diagnostiku extrahepatálnej siderózy sa využíva vyšetrenie magnetickou rezonanciou a/alebo biopsia ústnej sliznice, pričom každé z vyšetrení má senzitivitu približne 60 %, v kombinácii 80 % [1, 3, 4, 13].

Ochorenie sa vyznačuje vysokou rekurenciou v nasledujúcej gravidite a uvádza sa až 80 –⁠ 90 % pravdepodobnosť opakovaného výskytu. Často sa v anamnéze matky zistí úmrtie jej súrodenca alebo predchádzajúca perinatálna strata [7].

 

Klinická manifestácia a diagnostika

Na diagnostiku GALD neexistuje žiadne štandardné pravidlo a o  tejto diagnóze je potrebné uvažovať u každého novorodenca s koagulopatiou alebo inými príznakmi zlyhania pečene. Vzhľadom na nešpecifický klinický obraz je základným predpokladom stanovenia diagnózy hepatálneho zlyhania u novorodenca na túto možnosť vôbec myslieť. Klinická manifestácia je netypická a pripomína sepsu. Niekedy môžu byť prítomné prejavy krvácania a edémy. Príznaky sa objavujú už pri narodení, typicky v priebehu prvých hodín až dní, čo je podmienené začiatkom ochorenia už v prenatálnom období. Z laboratórnych parametrov je najdôležitejšia koagulopatia, ktorá nereaguje na podanie vitamínu K. Dokladom zlyhania syntetickej funkcie pečene sú hypoalbuminémia a hypoglykémia. Pacienti s GALD majú vysokú koncentráciu železa v sére, normálnu alebo zníženú koncentráciu transferínu a vysokú saturáciu transferínu. Dôležitá je vysoká koncentrácia feritínu, zvyčajne nad 800 ng/ml, ale nie viac ako 7000 ng/ml. Pretože pri GALD nie je prítomná nekróza hepatocytov, aktivita transamináz je len mierne zvýšená. Tieto relatívne nízke hodnoty sú pravdepodobne podmienené chýbaním normálne vyvinutého parenchýmu pečene [13]. U časti pacientov sa vyskytuje trombocytopénia. V diagnostike býva nápomocné aj ultrazvukové (USG) vyšetrenie pečene, ktoré preukáže často zväčšenú pečeň so zmenenou štruktúrou, široký ductus venosus a normálnu veľkosť sleziny. Často je súčasťou klinického obrazu aj poškodenie obličiek –⁠ predovšetkým vo forme dysgenézy proximálnych tubulov. Príčinou je pravdepodobne nedostatok angiotenzinogénu produkovaného v pečeni. V histologickom obraze pečene majú vysokú diagnostickú presnosť s nízkou variabilitou medzi vyšetrujúcimi tri nasledujúce znaky: fibróza parenchýmu, multifokálne parenchýmové neotubuly a chýbanie zrelých/zdravých hepatocytov [1].

Laboratórne diagnostické kritériá pre GALD sú uvedené v tabuľke 1.

 

Liečba

Liečbu je potrebné začať už pri podozrení na GALD a zrealizovať ju čo najskôr. U každého dieťaťa, ktoré má prejavy zlyhania pečene a predpokladaný GALD, je indikované podanie intravenóznych imunoglobulínov (IVIG) v dávke 1 g/kg. Po podaní nasleduje výmenná transfúzia s použitím dvojitého objemu krvi s cieľom odstránenia prenesených materských protilátok a podanie druhej dávky IVIG (1 g/kg). Cieľom podávania IVIG je naviazanie prenesených protilátok od matky [4, 7, 13]. Dôležitou súčasťou liečby je aj symptomatická a podporná liečba, jej hlavné princípy sú uvedené nižšie. Funkcia pečene sa môže normalizovať až v priebehu niekoľkých týždňov.

 

Prevencia

Vzhľadom na 90 % riziko vzniku GALD aj u dieťaťa z nasledujúcej gravidity je dôležitá v ďalšej tehotnosti preventívna liečba, ktorá s vysokou účinnosťou predchádza postihnutiu dieťaťa. Liečba spočíva v opakovanom podávaní IVIG matke od 14. –⁠ 18. gestačného týždňa v týždňových intervaloch až do pôrodu, pretože IgG začínajú prechádzať placentárnou bariérou v 12. až 14. gestačnom týždni. Cieľom liečby je vyviazanie materských protilátok podanými imunoglobulínmi a znemožnenie ich väzby na fetálne hepatocyty. Optimálna dĺžka trvania liečby ani načasovanie pôrodu nie sú jednoznačne stanovené [7, 3, 4, 14]. Prenatálna profylaktická liečba imunoglobulínmi významne znížila výskyt GALD u novorodencov (94 % detí sa narodilo zdravých) a znížil sa aj počet mŕtvorodených detí [14].

 

VÍRUSOVÉ INFEKCIE

Vírusové infekcie sú príčinou 20 –⁠ 30 % prípadov zlyhania pečene u novorodencov [7, 13]. Pretože sú získané počas pôrodu alebo až po narodení, klinická manifestácia infekcie je zrejmá až v priebehu prvého alebo druhého týždňa života. U novorodencov s vírusovou infekciou je zvyčajne priebeh tehotenstva nekomplikovaný, preto intrauterinná rastová reštrikcia nie je častá.

Zlyhanie pečene je zapríčinené rozsiahlou nekrózou hepatocytov, preto je aktivita pečeňových transamináz významne zvýšená. Častým nálezom býva hepatosplenomegália. Diagnóza sa stanoví na základe dôkazu vírusu v krvi alebo iných telesných tekutinách pomocou PCR reakcie. Akútne zlyhanie pečene spôsobuje najčastejšie vírus herpes simplex (HSV), preto by v prípade podozrenia na infekciu mala byť čo najskôr začatá liečba acyklovirom. Príčinou akútneho zlyhania pečene môže byť aj infekcia spôsobená enterovírusmi, v tom prípade býva v anamnéze u matky hnačka alebo infekcia respiračného systému. V liečbe sa v tomto prípade odporúča podanie vysokej dávky imunoglobulínov. Z ostatných vírusov môžu zriedkavo spôsobiť zlyhanie pečene herpes vírus typu 6, adenovírusy a parvovírus. Hoci je CMV infekcia najčastejšou vírusovou infekciou u novorodencov, zvyčajne nie je príčinou ALF, ale skôr spôsobí chronickú hepatitídu s cholestázou [7, 13].

Diferenciálnu diagnostiku dvoch najčastejších príčin akútneho zlyhania pečene u novorodenca –⁠ GALD a vírusovej infekcie –⁠ sumarizuje tabuľka 2 [7, 13].

 

VRODENÉ PORUCHY METABOLIZMU

Z vrodených metabolických porúch sa v etiológii NALF uplatňujú poruchy mitochondrií, ktoré zapríčiňujú menej ako 5 % prípadov. Mitochondrie zodpovedajú za tvorbu energie v bunkách a následkom ich poruchy sú postihnuté rôzne tkanivá a orgánové systémy. Dôvodom je poškodenie mitochondriovej DNA. Pretože mozog, svaly a pečeň majú najvyššie energetické nároky, v klinickom obraze mitochondriopatií prevažujú neurologické poruchy, rabdomyolýza a akútne zlyhanie pečene. Hneď po narodení alebo v priebehu prvého týždňa sa môže rozvinúť cholestáza a cirhóza [6]. Na možnosť poruchy mitochondrií je potrebné myslieť pri náleze hypoglykémie s laktátovou acidózou [13].

Z iných vrodených porúch metabolizmu môžu spôsobiť zlyhanie pečene u novorodenca galaktozémia, tyrozinémia typ I a  hereditárna intolerancia fruktózy. Tieto príčiny sú zriedkavé a zodpovedajú za menej ako 1 % prípadov NALF [13].

 

HEMOFAGOCYTOVÁ LYMFOHISTIOCYTÓZA

HLH je závažný, život ohrozujúci hyperinflamačný syndróm charakterizovaný nadmernou aktiváciou imunitného systému (nadmerná aktivácia a proliferácia NK-buniek, CD8+ cytotoxických T-lymfocytov a makrofágov), ktorý vedie k poškodeniu tkanív, multiorgánovému zlyhaniu a v neliečenom prípade často k úmrtiu [9].

HLH je zriedkavou príčinou NALF a zodpovedá za menej ako 10 % prípadov. Potrebné je na ňu myslieť vtedy, ak sa klinický stav dieťaťa a laboratórne parametre nezlepšujú napriek adekvátnej liečbe. Diagnostické kritériá HLH sú uvedené v tabuľke 3 [5]. V diferenciálnej diagnostike je potrebné odlíšiť predovšetkým GALD. Na rozdiel od GALD je pri HLH koncentrácia alfa-fetoproteínu (AFP) v norme (< 80 000 ng/ml), ductus venosus nie je otvorený, feritín dosahuje koncentrácie > 20 000 ng/ml, významne je zvýšená aktivita ALT a je prítomná závažná cholestáza. Okrem toho je pri HLH častým nálezom významná hepatosplenomegália.

 

DIAGNOSTICKÝ POSTUP PRI AKÚTNOM ZLYHANÍ PEČENE

Častým prvým prejavom akútneho zlyhania pečene u novorodenca je krvácanie na podklade chýbania koagulačných faktorov –⁠ predovšetkým faktorov závislých od vitamínu K. Pri náleze zvýšenej aktivity pečeňových transamináz (AST, ALT) je potrebné vyšetriť aj základnú hemokoaguláciu, hoci klinické prejavy krvácania môžu chýbať. Ak je predĺžený protrombínový čas a INR, indikované je podanie vitamínu K. V prípade, že po podaní vitamínu K sa hemokoagulačné parametre neupravia, je pravdepodobnou príčinou zlyhanie pečene. V laboratórnych parametroch býva často okrem zvýšenej aktivity pečeňových enzýmov, konjugovanej hyperbilirubinémie a koagulopatie aj nález hypoglykémie a hypoalbuminémie. Príčinou hypoglykémie je znížená glukoneogenéza v pečeni a zvýšená koncentrácia inzulínu. Sonograficky je možné vizualizovať štrukturálne zmeny v parenchýme pečene [7, 13].

Dôležitým krokom v diagnostike sú aj anamnestické údaje a čas manifestácie hepatálneho zlyhania. GALD, hemofagocytové syndrómy a infekciu parvovírusom B19 treba predpokladať vtedy, ak zlyhanie pečene začalo ešte prenatálne a dokumentuje ho prítomnosť rastovej reštrikcie plodu alebo nález cirhózy a ascitu u novorodenca. Ak sa ALF prejaví u novorodenca, ktorý je narodený v termíne a v čase pôrodu sa javil byť zdravý, príčinou bývajú najčastejšie vírusové infekcie (napríklad HSV, hepatitída A, B, C, E, vírus varicella zoster, enterovírusy, coxackie vírusy, adenovírusy, Epstein-Barrovej vírus). V diferenciálnej diagnostike je potrebné zvážiť aj venóznu trombózu, solídny tumor alebo leukémiu. Ak sú príčinou NALF vrodené poruchy metabolizmu, môže sa manifestovať prenatálne alebo až po narodení.

Vzhľadom na to, že takmer všetky prípady hepatálneho zlyhania u novorodencov zapríčiňujú štyri ochorenia –⁠ GALD, vírusové infekcie, HLH a poruchy mitochondrií, v diferenciálnej diagnostike je nápomocné zhodnotenie nasledujúcich parametrov: vek v čase manifestácie, dôkaz postihnutia pečene u plodu, prítomnosť otvoreného ductus venosus, hepatomegália, aktivita ALT, koncentrácia feritínu, koncentrácia AFP a pretrvávajúca metabolická acidóza. Základné laboratórne a zobrazovacie vyšetrenia sumarizuje tabuľka 4.

 

PRINCÍPY LIEČBY ZLYHANIA PEČENE U NOVORODENCA

U novorodenca s NALF je nevyhnutné, aby diagnostika príčiny zlyhania pečene prebiehala súbežne s liečbou. Novorodenec s podozrením na ALF vyžaduje intenzívnu starostlivosť a dôsledný monitoring vrátane vnútorného prostredia, glykémie, amoniaku a neurologického stavu. S cieľom predísť katabolizmu je potrebná adekvátna enterálna alebo parenterálna výživa. Pre riziko vzniku edému mozgu sa odporúča mierna reštrikcia tekutín –⁠ príjem tekutín by mal predstavovať 90 –⁠ 95 % dennej potreby tekutín. Potrebné je vyhnúť sa hyponatrémii aj významnej hypernatrémii. Glykémiu je potrebné udržiavať v rozmedzí 5 –⁠ 6 mmol/l, pre poruchu glukoneogenézy môže byť potrebný príjem glukózy 10 –⁠ 15 mg/kg/min. Odporučený denný príjem bielkovín je 2 –⁠ 3 g/kg/deň, podľa koncentrácie amoniaku sa môže znížiť. Pretože prvé klinické prejavy ALF pripomínajú sepsu, indikovaná je antibiotická liečba. V prípade horúčky, leukocytózy a zhoršenia klinického stavu, bez očakávanej odpovede na antibiotiká je potrebné myslieť na kvasinkovú infekciu, jej najčastejším vyvolávateľom je Candida sp. V prípade podozrenia na kvasinkovú infekciu je indikovaná antimykotická liečba. Do získania výsledku PCR na vylúčenie infekcie HSV sa odporúča acyklovir [2, 12].

Korekcia poruchy hemokoagulácie u pacienta, ktorý nemá prejavy aktívneho krvácania, sa neodporúča; indikované je podanie vitamínu K. V prípade krvácania alebo pred plánovaným invazívnym výkonom je potrebné podať vitamín K, čerstvú mrazenú plazmu (10 ml/kg/30 min), fibrinogén, ak je hodnota fibrinogénu u pacienta menej ako 1 g/l, transfúziu trombocytového koncentrátu, aby sa dosiahol počet trombocytov > 75 × 109 /l. Ak sa hodnota INR neupraví po podaní čerstvej mrazenej plazmy, je potrebné zvážiť podanie koncentrátu faktora VII. Pri hypoalbuminémii je potrebná substitúcia albumínu [7, 10].

Pri zvýšení koncentrácie amoniaku a prejavoch encefalopatie sa odporúča podanie laktulózy žalúdočnou sondou alebo vo forme klyzmy. Vhodné je monitorovanie intrakraniálneho krvácania pomocou sonografie.

Súčasťou komplexného manažmentu novorodenca s akútnym zlyhaním pečene je aj symptomatická liečba komplikácií a vhodné je použitie antisekrečnej liečby.

GALD vyžaduje okrem uvedeného špecifickú liečbu, podanie imunoglobulínov a výmennú transfúziu.

Transplantácia pečene je možnosťou liečby pacientov, ktorí neodpovedajú na konzervatívnu liečbu, a je možné o nej uvažovať až vtedy, keď je objasnená etiológia hepatálneho zlyhania [7, 10].

Základné princípy liečby sú súhrnne uvedené v tabuľke 5.

 

ZÁVER

Akútne zlyhanie pečene je u novorodenca zriedkavá, ale závažná komplikácia s nepriaznivou prognózou. Základným predpokladom optimálnej starostlivosti o novorodenca s hepatálnym zlyhaním je na túto diagnózu myslieť. Diagnostika a liečba musia prebiehať súčasne. Vzhľadom na to, že GALD je najčastejšou príčinou zlyhania pečene, je potrebné túto komplikáciu predpokladať u každého novorodenca s poruchou hemokoagulácie nereagujúcej na vitamín K. Prínosom pre pacienta je včasné podanie IVIG, a ak výsledky ďalších vyšetrení podporia podozrenie na GALD, indikovaná je výmenná transfúzia a opakovaná dávka imunoglobulínov. Uvedený liečebný postup preukázateľne znižuje mortalitu postihnutých novorodencov. Dôležitý je aj optimálny manažment nasledujúcich gravidít a profylaktické podávanie IVIG, ktoré významne znižuje incidenciu zlyhania pečene a účinne zlepšuje prognózu detí.