Léčba relabující/refrakterní akutní lymfoblastické leukemie dnes a zítra

Overview

Východiska:

V posledních letech dochází k řadě pokroků v diagnostice a léčbě relabující a refrakterní akutní lymfoblastické leukemie (ALL), objevu nových léků a jejich postupnému zavádění do denní praxe. Nové monoklonální protilátky a imunokonjugáty proti antigenům CD19 a CD22 vykazují v porovnání se standardními cytostatiky vysokou účinnost a výhodu nižší toxicity. Do klinického používání v indikaci relabované/refrakterní ALL se již dostaly dva léky z této skupiny – blanitumomab a inotuzumab ozogamicin. Díky ponatinibu a dalším tyrozinkinázovým inhibitorům vyšších generací je možné u Ph-pozitivní ALL redukovat dávky cytostatik intenzivních chemoterapeutických režimů, dokonce svojí účinností začínají pomalu zastiňovat význam alogenní transplantace hematopoetických buněk. Zatím je jejich indikace stále omezena na relabovanou/refrakterní ALL, v rámci klinických studií je však lze použít i v primoléčbě. Do klinického užití se dostává zcela nová skupina „živých“ léků v podobě T lymfocytů s chimérickým receptorem vytvořených genetickou manipulací nativních lidských buněk. Tyto lymfocyty jsou v podstatě in vitro trénovanými zabijáky leukemických blastů. Jejich účinnost je na poli léčby relabované/refrakterní ALL sice dosud nevídaná, zato ale vykoupená značnou toxicitou, především syndromem z uvolnění cytokinů. Ruxolitinib, mTOR inhibitory, bortezomib a další léky pro tzv. cílenou terapii ALL jsou ve fázi klinického hodnocení.

Cíl:

Tento článek přináší souhrn novinek v léčbě relabující a refrakterní ALL.

Klíčová slova:

akutní lymfoblastická leukemie – relaps – monoklonální protilátky – CAR T lymfocyty – tyrozinkinázové inhibitory – nelarabin

Úvod

Akutní lymfoblastická leukemie (ALL) je maligní klonální onemocnění krvetvorby vycházející z prekurzorových buněk B lymfoidní (B-ALL) nebo T lymfoidní (T-ALL) řady, B-ALL je přitom asi 3× častější než T-ALL. Jedná se o nejčastější onkologické onemocnění v dětském věku s incidencí 3–4/100 000 dětí ročně a maximem výskytu ve věku 2–5 let. U dospělých se toto onemocnění řadí mezi vzácné malignity, ve věkové skupině > 18 let postihne asi 1,0–1,6/100 000 obyvatel ročně [1,2].

Výsledky současné léčby dětských pacientů s ALL se řadí mezi největší úspěchy na poli onkologie vůbec. Za posledních 50 let se tak z prakticky infaustního onemocnění postupně stala jedna z nejlépe léčitelných dětských malignit. Současnou indukční terapií dosahuje kompletní hematologické remise (complete remission – CR) 99 % pediatrických pacientů a jejich celkové dlouhodobé přežití (overall survival – OS) je 85–90 % [3,4].

Léčba ALL dospělých je oproti tomu mnohem svízelnější. Se zavedením moderních léčebných protokolů inspirovaných pediatrickými režimy sice prognóza dospělých pacientů zaznamenala výrazné zlepšení, výsledky jsou však i přesto stále neuspokojivé. Z pacientů ve věku 18–55 let dosáhne po indukci CR asi 90 %, ale jen 55 % se dožívá 5 let od stanovení diagnózy. Nemocní ve věkové skupině 55–70 let dosahují při léčbě klasickou chemoterapií (CHT) 3letého OS ve 20 % a pacienti léčení paliativně mají velmi špatnou prognózu s OS v řádu týdnů až několika málo měsíců [5–7].

Léčba relapsu ALL

Relaps ALL je hlavní příčinou rozdílu mezi relativně vysokým procentem iniciálně dosažených CR a nízkým procentem dlouhodobě přežívajících dospělých pacientů. Relaps postihne ve věkové skupině > 18 let až polovinu nemocných, onemocnění primárně refrakterní na indukční léčbu má asi 5 % pacientů [5–7].

Jedinou léčebnou možností pro tyto pacienty byl až do nedávna jeden ze záchranných chemoterapeutických režimů následovaný u mladších nemocných < 65 let věku alogenní transplantací krvetvorných buněk (allogeneic hematopoietic cell transplantation – allo-HCT). Ta je v případě relapsu ALL dospělých stále považována za jedinou léčebnou modalitu s kurativním potenciálem. Podmínkou účinné transplantace je ale předchozí navození druhé CR nemoci. Klasické záchranné režimy však mají značnou toxicitu a část pacientů umírá na komplikace této léčby. Seniorům a některým starším dospělým lze pak ze standardní CHT nabídnout jen paliativní režimy.

Východiskem v této situaci může být tzv. cílená terapie (targeted therapy) monoklonálními protilátkami a jejich konjugáty, inhibitory kináz či zcela novými postupy adoptivní imunity založenými na genetické manipulaci pacientových T lymfocytů (schéma 1). Na povrchu lymfoblastů je několik antigenů, které lze dobře využít jako cíle monoklonálních protilátek (tab. 1). Léčba monoklonálními protilátkami má navíc oproti léčbě standardními cytostatiky zpravidla nižší toxicitu.

Monoklonální protilátky

Jedním z nových léků pro ALL je bispecifický monoklonální protilátkový konstrukt blinatumomab. Tato molekula se jedním epitopem váže na antigen CD19 leukemické buňky a druhým na CD3 (koreceptor T buněčného receptoru) T lymfocytu. T lymfocyt poté spustí proces apoptózy cílené buňky. Jeden takto aktivovaný T lymfocyt může zničit postupně i několik leukemických blastů. Navíc lék navozuje proliferaci a aktivaci dalších CD4⁺ i CD8⁺ T lymfocytů [8].

Registrační studie fáze III srovnávala monoterapii blinatumomabem oproti standardní CHT u pacientů s Ph-negativní R/R ALL. CR bylo dosaženo ve 44 vs. 25 % a medián OS byl 7,7 vs. 4,0 měsíce. Velká část těchto pacientů dosáhla i eradikace minimální zbytkové choroby (minimal residual disease – MRD) (76 vs. 48 %) [9]. MRD je přitom u ALL hlavním prediktorem prognózy konkrétního pacienta. Byla provedena i jednoramenná studie fáze II s Ph-pozitivními pacienty rezistentními na alespoň 2 linie tyrozinkinázových inhibitorů (TKI), blinatumomab dosáhl podobných výsledků jako u pacientů Ph-negativních (38 % CR a medián OS 7,1 měsíce) [10].

Blinatumomab je v ČR dostupný od roku 2016, jeho indikací je léčba dospělých pacientů s Ph-negativní a CD19-pozitivní R/R ALL. Specifickými nežádoucími účinky léku jsou syndrom z uvolnění cytokinů (4,9 %), reverzibilní neurotoxicita s nejrůznějšími lokálními i celkovými projevy (9,4 %) a deplece zdravých B lymfocytů s nutností substituce imunoglobulinů. Infekční komplikace jsou méně časté než při CHT (34 vs. 52 %) [9].

V současnosti probíhají i studie fáze II a III hodnotící účinnost blinatumomabu v léčbě 1. linie jak u dospělých, tak pediatrických pacientů.

Epratuzumab je humanizovanou monoklonální protilátkou anti-CD22. Ve studii fáze II s dětskými ALL pacienty sice nezvýšil počet dosažených CR, ale zvýšilo se procento eradikace MRD [11]. Ve studii fáze II s relabovanými dospělými pacienty prokázalo přidání epratuzumabu k CHT zvýšení počtu CR oproti historické kontrole (52 vs. 17 %) [12]. V současnosti probíhá s tímto lékem randomizovaná studie fáze III mezinárodní skupiny IntReALL s nově diagnostikovanými pediatrickými pacienty [13].

Další bispecifické anti-CD19/anti-CD3 monoklonální protilátky testované u ALL v nižších fázích klinického hodnocení jsou např. duvortuxizumab a AFM-11.

Imunokonjugáty

Inotuzumab ozogamicin je imunokonjugát humanizované monoklonální protilátky anti-CD22 a cytostatika kalicheamicinu. Po navázání této molekuly na antigen dojde k internalizaci celého komplexu a jinak velmi toxické cytostatikum po uvolnění vazby s protilátkou působí jen uvnitř cílové buňky.

Randomizovaná studie fáze III srovnávající monoterapii tímto lékem se standardní záchrannou CHT přinesla u dospělých pacientů s Ph-negativní i Ph-pozitivní R/R ALL povzbuzující výsledky. Mezi pacienty, kteří dosáhli CR (81 vs. 29 %), bylo i vysoké procento dosažené MRD negativity (78 vs. 28 %). Rozdíl 2letého OS byl sice dle vytyčených cílů studie statisticky nesignifikantní, ale počet dlouhodobě přeživších pacientů byl v rameni s inotuzumabem ozogamicinem oproti rameni s CHT více než dvojnásobný (23 vs. 10 %, p = 0,02) [14]. Přidání nízce intenzivní CHT k inotuzumabu ozogamicinu ještě dále zvýšilo počet dosažených CR [15].

Probíhá i hodnocení efektu inotuzumabu ozogamicinu v primoléčbě ALL. Studie fáze II testovala kombinaci inotuzumabu ozogamicinu s redukovanou CHT u pacientů s věkem > 65 let. Pacienti dosáhli 3letého OS v 56 %, což je výsledek v této věkové skupině dosud nezaznamenaný [16]. Nedávno zahájená studie fáze III má za cíl zhodnotit účinnost přidání inotuzumabu ozogamicinu k intenzivní CHT u nově diagnostikovaných mladých dospělých.

Inotuzumab ozogamicin je v ČR dostupný od roku 2017. Dle indikačních kritérií jej lze použít k léčbě Ph-negativní i Ph-pozitivní R/R ALL dospělých. Mezi specifické nežádoucí účinky této léčby patří elevace bilirubinu (15 %), jaterních transamináz (20 %) a venózní okluzivní choroba jater (11 %) [14].

Další z imunokonjugátů pro léčbu ALL hodnocených v klinických studiích nižších fází jsou např. moxetumomab pasudotox (imunokonjugát anti-CD22 s navázaným fragmentem exotoxinu A bakte-rie Pseudomonas aeruginosa), denintuzu-mab mafodotin (imunokonjugát anti-CD19 s mikrotubulovým toxinem monometyl auristatinem F), Combotox (směs imunokonjugátů anti-CD19 a anti-CD22 s deglykosylovaným ricinem A) a ADCT-402 (imunokonjugát anti-CD19 s navázaným cytostatikem pyrolobenzodiazepinem).

Adoptivní imunoterapie

Novým krokem tzv. „T-cell engaging“ strategie v léčbě nejen ALL, ale i jiných malignit, jsou T lymfocyty s chimérickým receptorem (chimeric antigen receptor – CAR). Jedná se o lymfocyty odebrané z periferní krve pacienta, do kterých je in vitro (nejčastěji pomocí virového vektoru) vpraven gen pro chimérický T buněčný receptor se specificitou proti definovanému povrchovému antigenu nádorové buňky, u B-ALL většinou CD19. Po kultivaci jsou takto modifikované CAR T lymfocyty infuzí aplikovány nemocnému. V těle pacienta dojde k proliferaci CAR T lymfocytů a imunitní reakci namířené proti nádorové buněčné populaci. Testovány jsou i metodiky výroby alogenních CAR T lymfocytů z buněk odebraných od zdravého dárce [13].

Jednotlivé pracovní skupiny již vyvinuly několik postupů výroby těchto modifikovaných T lymfocytů, ty se liší jak stavbou samotného chimérického receptoru a jeho kostimulačních domén, tak způsobem přenosu kódujícího genu do T lymfocytů. Vektorem přenosu genu je nejčastěji gamaretrovirus a lentivirus, zkoušeny jsou i alternativní postupy jako přenesení CAR genu syntetickým transpozonem (technologie Sleeping Beauty) nebo přímá elektroporace RNA do T lymfocytů [17,18].

Druhá generace CAR T lymfocytů disponuje kostimulační doménou CD28 nebo 4-1BB, třetí generace kombinací více kostimulačních domén s efektem zvýšení protinádorové aktivity [19]. Čtvrtá generace, tzv. TRUCK (T-cell Redirected Universal Cytokine Killing), dokáže pomocí sekrece vlastních transgenních cytokinů (např. IL-12) ovlivňovat nádorové stroma a zvýšit migraci jiných naivních imunitních buněk do oblasti nádoru [20]. Pro léčbu malignit jsou zkoumány i možnosti zapojení in vitro modifikovaných NK (natural killer) buněk [21].

Mezi hlavní projevy toxicity léčby CAR T lymfocyty patří podobně jako u blinatumomabu syndrom z uvolnění cytokinů, zde ale obecně s těžším průběhem nezřídka vyúsťujícím v multiorgánové selhání. Dalšími komplikacemi jsou neurotoxicita, deplece zdravých B lymfocytů s hypogamaglobulinemií a infekční komplikace. Výsledky léčby jsou ale i přes vysokou toxicitu motivující, již několik na sobě nezávislých studií fáze I a II prokázalo > 90 % navozených CR u dětských i dospělých pacientů s R/R ALL [22–24].

Tato léčebná metoda zaznamenává dobré výsledky i u chronické lymfocytární leukemie a agresivních B lymfomů [25–28]. CAR T lymfocyty jsou také testovány u nehematologických malignit, např. neuroblastomu, ovariálního karcinomu, renálního karcinomu nebo hepatocelulárního karcinomu. U solidních nádorů situaci komplikuje nádorové stroma a jeho mikroprostředí, které omezuje průnik CAR T lymfocytů do tumoru a znesnadňuje zde jejich přežívání i samotnou vazbu na nádorové buňky [29].

V roce 2017 byl americkým Úřadem pro kontrolu potravin a léčiv (U. S. Food and Drug Administration – FDA) schválen první komerčně vyráběný preparát CAR T lymfocytů – tisagenlecleucel. Jeho indikací je léčba R/R ALL u dětí a mladých dospělých < 25 let a relabovaného/refrakterního difuzního velkobuněčného B lymfomu (R/R difuzního velkobuněčného B lymfomu) dospělých. Další preparát, axicabtagene ciloleucel, byl nedlouho poté schválen pro léčbu R/R difuzního velkobuněčného B lymfomu dospělých. Oba léky jsou v zemích EU dostupné od srpna 2018.

Tyrozinkinázové inhibitory

Filadelfský chromozom (Ph chromozom) dávající podklad fúznímu genu BCR-ABL1 je přítomen u 20–25 % dospělých a 3 % dětských pacientů s ALL. Vyskytuje se téměř výhradně u B-prekurzorové linie ALL. Dříve byla Ph-pozitivní ALL (Ph+ ALL) variantou onemocnění s nejhorší prognózou. Tato situace se ale se zavedením TKI do léčebných režimů v roce 2001 zásadně změnila [30]. V současnosti jsou v ČR pro léčbu Ph+ ALL schváleny tři různé TKI (schéma 2).

V našich podmínkách je standardem primoléčby mladších pacientů s Ph+ ALL přidání imatinibu k intenzivní CHT a po dosažení CR provedení allo-HCT. Přidání imatinibu k CHT zvýšilo u nemocných podstupujících allo-HCT počet dosažených CR na > 90 % a 5leté přežití bez progrese z 28–40 % na 43–63 % [31–33]. U starších nemocných je imatinib v rámci paliativní léčby podáván s redukovanou CHT nebo jen s pulzy kortikoidů. I tento typ léčby ale dokáže navodit poměrně dlouhé remise s mediánem OS až 20 měsíců [34].

Hlavním problémem dlouhodobé léčby imatinibem je klonální evoluce blastů a vznik nových mutací ve fúzním genu BCR-ABL1. Takto vzniklá populace blastů je pak na imatinib rezistentní a dává vznik relapsu choroby. Preparáty TKI druhé generace dokážou překonat velkou část mutací BCR-ABL1. Navíc inhibují i SRC kinázy, které rovněž hrají roli v patogenezi Ph+ ALL [35]. Další výhodou těchto léků je jejich schopnost překročit hematoencefalickou bariéru, a tím účinněji bránit relapsu v centrálním nervovém systému [36]. V ČR je z těchto preparátů v indikaci léčby R/R Ph+ ALL dostupný dasatinib. I v léčbě nově diagnostikovaných pacientů se zdá být účinnější než imatinib, CR byla dosažena u > 90 % pacientů, četnost eradikace MRD byla taktéž téměř 90 % [37–39]. Další dva zástupci TKI druhé generace nilotinib a bosutinib jsou používány spíše v léčbě chronické myeloidní leukemie. Oba tyto léky nemají v ČR schválenou indikaci k léčbě Ph+ ALL.

Častou mutací ABL1 domény je mutace T315I, která je rezistentní na léčbu imatinibem i všemi TKI druhé generace. Jediným účinným lékem je v této situaci ponatinib, zástupce třetí generace TKI. Ve studii fáze II dosáhli CR všichni nově diagnostikovaní pacienti léčení kombinací ponatinibu a intenzivní CHT, 78 % z nich bylo i MRD negativních a 3leté OS bylo 79 %. Nebyl statisticky významný rozdíl v OS mezi skupinou pacientů, kteří podstoupili allo-HCT s následnou udržovací léčbou ponatinibem, a kteří měli jen udržovací léčbu bez transplantace [40]. Výsledky této a následně i další podobné studie nasvědčují tomu, že by v budoucnu možná vůbec nebylo nutné při léčbě Ph+ ALL pomocí TKI vyšších generací provádění allo-HCT [41,42]. Tato lákavá domněnka však ještě vyžaduje potvrzení na větších souborech pacientů. Ponatinib je v ČR pro léčbu Ph+ ALL indikován ve 3. linii léčby při rezistenci nebo intoleranci dasatinibu nebo kdykoliv v průběhu léčby při průkazu mutace T315I.

V současnosti probíhá několik klinických studií fáze II a III hodnotících léčbu Ph+ ALL ponatinibem v kombinaci s intenzivní nebo redukovanou CHT, dále jsou testovány kombinace TKI s blinatumomabem, kombinace ponatinibu s venetoclaxem či zcela nové molekuly TKI/aurora inhibitorů s účinností proti mutaci T315I tozasertib, danusertib a HG-7-85-01 [43–47].

Zvláštním novým lékem z této skupiny je asciminib. Váže se na jiné místo BCR-ABL1 než ostatní TKI a má tak jiný profil účinnosti stran mutací této kinázy. Vykazuje vysokou specificitu proti mutaci T315I, avšak není účinný u některých jiných „běžných“ mutací [48].

Další inhibitory buněčných signálních drah

Recentně identifikovanou podskupinou B-ALL s nepříznivou prognózou a podobným profilem genové exprese jako Ph+ ALL je Ph-like ALL. Tyto leukemie se vyznačují defekty genů kináz signálních drah ABL1 a JAK/STAT (janus kinase / signal transducers and activators of transcription). Nejčastější aberace u Ph-like ALL jsou v genu CRLF2 a JAK2 [49]. U těchto případů se předpokládá účinnost JAK2 inhibitorů (ruxolitinib) používaných především u Ph-negativních chronických myeloproliferací. V současnosti probíhá studie fáze II s přidáním ruxolitinibu ke standardní CHT u nově diagnostikovaných pacientů.

Další potenciálně využitelnou skupinou léků zasahující do signálních buněčných drah jsou PI3K/mTOR inhibitory (fosfatidylinositol 3-kináza, mammalian target of rapamycin). Tyto kinázové dráhy jsou konstitutivně aktivovány až u 75 % případů T-ALL [50]. Preklinická data naznačují, že by léky z této skupiny mohly být u T-ALL účinné, obzvláště pak v kombinaci s cytostatiky. U R/R T-ALL probíhá několik klinických studií časných fází pro sirolimus, temsirolimus, everolimus, sapanisertib nebo BEZ235.

Jinou lékovou skupinou zkoušenou u ALL jsou inhibitory proteazomu (bortezomib) používané v léčbě mnohočetného myelomu. Díky schopnosti inhibovat signální dráhy NF-B (nuclear factor B) a Notch1, které jsou často aktivované u T-ALL, by tyto léky mohly najít léčebné uplatnění. V současnosti probíhají s bortezomibem u T-ALL studie fáze II a III.

Purinová analoga

Příchod nových monoklonálních protilátek s anti-CD19 a anti-CD22 aktivitou a CAR T lymfocytů výrazně zlepšil výsledky léčby R/R B-ALL. Buňky T lymfocytární linie však tyto antigeny neexprimují. Zatímco primoléčba je u obou linií ALL v podstatě stejná, nových léků využitelných při relapsu T-ALL je stále pomálu.

Již v roce 2007 byl pro léčbu R/R T-ALL schválen purinový analog nelarabin. V klinických studiích fáze II navodil CR u 31–36 % relabovaných pacientů, což bylo oproti historickým kontrolám s klasickou záchrannou CHT určité zlepšení [51,52]. Nelarabin byl testován i v kombinaci s dalšími cytostatiky, avšak cenou za vyšší účinnost bylo zvýraznění toxicity [53]. V ČR je nelarabin indikován k léčbě R/R T-ALL až po selhání standardní záchranné CHT.

Závěr

V posledních letech se portfolio léků pro ALL rozšířilo o několik nadějných kandidátů, z nichž některé je už dnes možno podávat pacientům nejen s R/R ALL, ale v rámci klinických studií i nově diagnostikovaným. Každý rok vstupují do klinického hodnocení další nové molekuly monoklonálních protilátek, imunokonjugátů a kinázových inhibitorů. Zcela novou skupinou léků jsou CAR T lymfocyty, které možná v nejbližších letech způsobí revoluci nejen v hematoonkologii, ale i v celé onkologii vůbec. S nadějí lze říci, že v léčbě R/R ALL se blýská na lepší časy.

Tato práce vznikla na Masarykově univerzitě v rámci projektu „Nové přístupy ve výzkumu, diagnostice a terapii hematologických malignit VI“, číslo MUNI/A/1105/2018 podpořeného z prostředků účelové podpory na specifický vysokoškolský výzkum, kterou poskytlo MŠMT v roce 2019.

 Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. Štěpán Hrabovský

Interní hematologická a onkologická klinika LF MU a FN Brno

Jihlavská 20 625 00 Brno

e-mail: hrabovsky.stepan@fnbrno.cz

Obdrženo: 28. 8. 2018

Přijato: 10. 1. 2019