Záchranná léčba a role transplantací u lymfomů

Overview

Přestože v terapii lymfomů dosahujeme v posledních letech pokroku, stále zůstává nezanedbatelné procento nemocných s refrakterním nebo relabujícím onemocněním. Záchranná intenzivní chemoterapie s podporou autologní transplantace je léčebný standard u řady těchto pa­cientů. V intenzivním výzkumu jsou také alogenní transplantace krvetvorných buněk, především po přípravě redukované intenzity. Předkládaný přehledný článek shrnuje současné poznatky a doporučení k záchranné léčbě u pa­cientů s nejčastěji se vyskytujícími lymfomy.

Klíčová slova:
refrakterní/ relabující lymfom –  Hodgkinův lymfom –  difuzní velkobuněčný B lymfom –  folikulární lymfom –  T buněčný non-Hodgkinův lymfom –  autologní transplantace krvetvorných buněk –  alogenní transplantace krvetvorných kmenových buněk

Hodgkinův lymfom

Většina pacientů s Hodgkinovým lymfomem (HL) je v současné době vyléčitelná chemoterapií +/ –  radioterapií. Až 10 % pacientů s časným stadiem a 30 % s pokročilým stadiem onemocnění nedosáhne remise nebo relabuje po ukončení chemoterapie [1].

Standardem léčby relabujících a refrakterních HL je záchranná chemoterapie následovaná v případě chemosenzitivity vysokodávkovanou terapií (high-dose therapy – HDT) s autologní transplantací krvetvorných buněk (ASCT). V minulosti byly provedeny dvě randomizované studie, které prokazují přesvědčivý benefit transplantačního přístupu ve srovnání s konvenční záchrannou chemoterapií [2,3].

Mezi prognosticky nepříznivé faktory predikující špatnou léčebnou odpověď patří: primárně refrakterní onemocnění (progrese na léčbě nebo relaps < 3 měsíce po ukončení terapie), časný relaps (< 12 měsíců po ukončení léčby), pokročilé klinické stadium III– IV, snížený performance stav (PS), extranodální postižení, věk > 50 a další. Očekávané celkové přežití (overall survival –  OS) v pěti letech u primárně refrakterních onemocnění je 26 %, u časného relapsu 46 % a u pozdního relapsu 71 % [4].

Cílem záchranné chemoterapie je umožnit pacientovi dospět k ASCT. Ideální salvage režim splňuje co nejvyšší procento léčebných odpovědí s přijatelnou hematologickou i nehematologickou toxicitou a zároveň významně nesnižuje potenciál mobilizovat periferní kmenové buňky (peripheral blood stem cells –  PBSC) před ASCT. Byla studována a publikována celá řada salvage režimů s celkovou léčebnou odpovědí mezi 60 a 85 % bez přesvědčivě prokázané superiority jediného z použitých režimů: dexaBEAM, ICE, ESAP, DHAP, GDP, IVE. S úvahou o dosažení co největšího protinádorového účinku Josling et al publikovali randomizovanou studii srovnávající standardní salvage (2– 4krát DHAP/ BEAM) s intenzifikovaným režimem (2krát DHAP, cyklofosfamid + sběr PBSC, MTX + etopozid/ BEAM). V této studii nebyl prokázán benefit v dosažení OS při použití intenzifikované léčby [5].

I s přihlédnutím již ke zmíněným prognostickým faktorům, PET/ CT vyšetření před vstupem do ASCT je další významný prediktivní faktor výsledku léčby. Jabbour et al prokázali tříleté OS 58 vs. 87 % u pacientů vstupujících do transplantace s PET pozitivním nebo PET negativním nálezem po ukončení salvage léčby [7]. V další studii demonstrují Moskowitz et al podobný význam pretransplantačního PET vyšetření, nemocní s PET pozitivním nálezem měli pravděpodobnost pětiletého OS 31 %, zatímco PET negativní 75 % [8].

Vysokodávkovaná terapie s ASCT

Režimů vysokodávkované terapie existuje celá řada. Neproběhla žádná randomizovaná studie, která by je srovnávala mezi sebou. Nejčastěji používaný je režim BEAM (karmustin = BCNU, etopozid, Ara‑ C, melfalan), který považujeme v současné době za zlatý standard s vysokou protinádorovou aktivitou a únosnou toxicitou [2,3]. Dalším často používaným režimem byl v minulosti CVB (cyklofosfamid, etopozid, BCNU) [9]. Nově byl testován i přípravný režim s bendamustinem –  BeEAM (bendamustin, etopozid, Ara‑ C, melfalan) [10].

Tandemové ASCT u Hodkinova lymfomu

U pacientů s kritickými rizikovými faktory (např. primárně refrakterní onemocnění, časný relaps) je možné dosáhnout další intenzifikace HDT režimu provedením tandemové ASCT. Multicentrická studie GELA s tandemovou ASCT publikovaná v roce 2007 demonstrovala pětileté OS 54 % s akceptovatelnou peritransplantační mortalitou 6 % [11]. Podobné výsledky publikovali i Morschhauser et al u prognosticky nepříznivých HL s pětiletým OS 57 % [12].

Tandemová transplantace použitá v případě přetrvávající PET pozitivity po záchranné léčbě vedla k signifikantně lepším výsledkům ve srovnání s jednoduchou transplantací s pětiletou pravděpodobností doby do progrese (progression‑free survival –  PFS) 43 vs. 0 % [13].

V našem centru bylo v letech 1996– 2004 tandemově transplantováno 22 pacientů s primárně refrakterním (32 %) nebo s časným relapsem onemocnění. Po salvage chemoterapii vstupovalo do ASCT 32 % chemorefrakterních pacientů. V první fázi tandemové ASCT se HDT skládala z melfalanu a mitoxantronu. S odstupem 30– 60 dní byla realizována II. fáze po přípravě BEAM.

Nebylo zaznamenáno žádné peri-transplantační úmrtí. Den +100 po tandemové ASCT byla celková léčebná odpověď 81 % (5krát kompletní remise a 13krát parciální remise), chemorefrakterní byli čtyři pacienti. V 10letém sledování je OS nemocných 55 % a PFS 50 % [14]. Pravděpodobnost OS u nemocných s rizikovými faktory transplantovanými tandemově a nemocnými většinou bez rizikových faktorů transplantovaných jednoduchou ASCT ukazuje graf 2.

Alogenní transplantace u Hodgkinova lymfomu

Přes předpokládaný graft-versus-lymphoma (GVL) efekt i u HL byly první zkušenosti nepovzbudivé. V roce 1996 byly publikovány dvě analýzy z mezinárodního registru (IBMTR) a evropského registru EBMT ukazující pravděpodobnost tříletého OS jen 21, resp. čtyřletého 25 % [15,16]. Se zavedením redukované přípravy (RIC) a zlepšení podpůrné léčby se zlepšoval osud nemocných.

Jedním z důležitých příspěvků naznačujících směřování alogenní transplantace (alloSCT) u HL byla analýza LWP EBMT (Lymphoma working party of European Bone and Marrow Transplantation) srovnávající alloSCT po myeloablativním režimu s režimem s redukovanou intenzitou (RIC). RIC podstoupilo 97 pacientů, konvenční režim 93 pacientů. Úmrtí z jiné příčiny než z důvodu HL bylo signifikantně nižší u RIC alloSCT a obdobně lepší ve srovnání s myeloablativní transplantací byla i pravděpodobnost OS a PFS/ úmrtí (PFS). Nemocní s chronickou reakcí štěpu proti hostiteli (graft versus host disease – GVHD) měli významně nižší procento relapsů, což naznačuje přítomnost GVL efektu [17].

Výsledky velkého počtu pacientů (n = 285) po RIC‑ alloSCT byly samostatně analyzovány ve stejném roce. Pacienti v této studii byli významně předléčeni, v průměru předcházely alloSCT čtyři linie chemoterapie a u 77 % nemocných selhala předcházející jedna až dvě ASCT. Při vstupu do transplantace bylo v kompletní remisi 17 % pacientů, 43 % mělo chemosenzitivní a 40 % mělo chemorezistentní onemocnění. Úmrtnost spojená s transplantací (transplant-related mortality – TRM) v jednom roce a ve třech letech byla pozorována ve 20 a 22 %. PFS/ úmrtí (PFS) ve dvou letech byla 29 %. Opět bylo pozorováno, že rozvoj chronické GVHD signifikantně snižovala procento relapsu, nicméně za cenu vyšší TRM [18].

Skupina ze Seattlu uvádí výsledky transplantací u 62 pacientů od příbuzných a nepříbuzných dárců a 28 pacientů po HLA‑haploidentické příbuzenské transplantaci. Přípravný režim byl proveden kombinací celotělového ozařování (TBI, 2 Gy) a fludarabinu (90 mg/ m²). Pacienti byli těžce předléčení (průměr pět linií léčby) a u 92 % selhala předcházející ASCT. Stav onemocnění při vstupu do RIC alloSCT byl 22 pacientů v kompletní remisi, 30 v parciální remisi a 38 refrakterních/ relabovaných. Výsledky studie demonstrují signifikantně nižší riziko TRM a relapsu u pacientů podstupujících haploidentickou transplantaci [19].

Vývoj počtu alloSCT v Evropě podle použitého režimu (myeloablativní nebo s redukovanou intenzitou) a počtu haploidentických transplantací ukazuje graf 3.

Peggs et al publikovali 76 konsekutivních pacientů s relabovaným/ refrakterním HL použitím in vivo T buněčné deplece (alemtuzumab) u RIC alloSCT a následně eskalované dávky dárcovských lymfocytů (donor lymphocyte infusion – DLI). U 24 pacientů byly DLI použity pro relaps, u 22 pacientů pro smíšený chimerizmus. Odpovědělo 79 % pacientů léčených pomocí DLI pro relaps (14krát kompletní remise, 5krát parciální remise) a 86 % se smíšeným chimerizmem dosáhlo plného dárcovského chimerizmu. OS ve čtyřech letech po transplantaci bylo 64 a 59 % u nemocných léčených DLI pro potransplantační relaps. Tato data demonstrují vysoký potenciál imunoterapie pomocí alogenních DLI s efektem na snížení rizika relapsu a indukci trvalého protinádorového účinku [20]. Doporučení k alloSCT dle EBMT jsou uvedena v tab. 2.

Difuzní velkobuněčný B lymfom

Difuzní velkobuněčný lymfom (diffuse large B‑ cell lymphoma –  DLBCL) je nejčastější typ non‑Hodgkinova lymfomu (NHL), v ČR tvoří zhruba 40 % nových případů ze všech NHL. Incidence DLBCL vzrůstá s věkem, celková incidence je 6,9 nových případů/ 100 000, zatímco více než 30/ 100 000 u věku nad 65 let. Dlouhodobě vyléčitelných je 30– 50 % nemocných, většina relapsů onemocnění se dostavuje časně v 1.– 2. roce po ukončení léčby.

Řada randomizovaných studií prokázala jasné zlepšení léčebných výsledků, zvýšení pravděpodobnosti vyléčení použitím cílené imunochemoterapie. Ta spočívá v přidání rituximabu ke standardní chemoterapii CHOP s dosažením kompletních remisí v 75– 88 % s pětiletým OS 50– 80 % [21,22].

Pacienti s primárně refrakterním DLBCL, časně relabujícím nebo dosahujícím pouze parciální odpovědi k iniciální chemoterapii v kombinaci s rituximabem, mívají horší odpověď na záchrannou léčbu a celkově horší prognózu.

PARMA studie publikovaná v roce 1995 srovnávala salvage samotnou chemoterapii DHAP (cisplatina, cytarabin, dexametazon) nebo v kombinaci s ASCT. OS a PFS bylo významně zlepšeno v rameni s ASCT [23].

Na základě těchto výsledků je salvage (záchranná) chemoterapie následovaná vysokodávkovanou chemoterapií s ASCT v současnosti standard léčby. Cílem salvage chemoterapie je snaha dosáhnout maximální odpovědi před ASCT. Volba typu záchranného režimu zvažuje kombinace s co nejvyšším procentem léčebných odpovědí a zároveň s co nejnižší hematologickou a nehematologickou toxicitou a s cílem nelimitovat sběr kmenových buněk. Tyto principy je nutno uvážit ještě v kontextu celkového stavu pa­cienta a jeho komorbidit. Jsou dvě základní strategie salvage režimů –  platinové a neplatinové záchranné režimy. Platinové režimy mají vyšší procento léčebných odpovědí, ale za cenu vyšší toxicity. Tyto režimy jsou proto většinou preferovány u více „fit“ pacientů, kteří jsou kandidáty vysokodávkované chemoterapie s ASCT. Neplatinové salvage režimy jsou častěji indikovány u nemocných neúnosných k ASCT z důvodu věku nebo komorbidit a dále u pacientů s nízkou dřeňovou rezervou, např. po více liniích chemoterapie či relabujících po ASCT. V současné době stále není dosaženo shody, který záchranný režim je nejvhodnější. Protinádorový efekt cisplatiny, karboplatiny nebo oxaliplatiny u B‑ NHL byl prokázán v mnoha studiích. Platina jako součást salvage režimů (DHAP, EHSAP, GDP, ICE, GIFOX) u pacientů s refrakterním/ relabovaným DLBCL dosahuje léčebné odpovědi u 49– 82 % a kompletních remisí v 19– 61 %. Všechny tyto režimy jsou použitelné k mobilizaci periferních kmenových buněk krvetvorby. Jsou zatíženy významnou hematologickou toxicitou a nezanedbatelnou toxicitou nehematologickou. Hematologická toxicita platinových režimů spočívá v neutropenii grade III– IV v 50– 70 %, v trombocytopenii grade III– IV ve 40– 90 %, hospitalizace pro febrilní neutropenii se vyskytují v 10– 20 % případů. Nehematologická toxicita limitující platinové režimy je především renální (platina), kardiotoxicita (ifosfamid), neurotoxicita (ifosfamid) a mozečková toxicita (Ara‑ C).

Salvage režimů u DLBCL bez použití platiny je také celá řada (MINE, IVE, MiniBEAM …) se srovnatelným protinádorovým efektem jako u platinových režimů. Většina těchto „non‑platin based“ režimů se dnes již nepoužívá s ohledem na kumulaci dávky antracyklinů nebo „poškození“ kmenových buněk alkylačními látkami. V současnosti jsou preferovány pouze neplatinové režimy na bázi gemcitabinu, které jsou obecně lépe tolerovány a mají celkově významně nižší toxicitu.

Prospektivní randomizovaná studie CORAL srovnávala dva záchranné režimy: již zmíněný R‑ DHAP a R‑ ICE (rituximab, ifosfamid, etopozid, karboplatina). Randomizováno bylo 396 pacientů: 2/ 3 s relapsem déle než 12 měsíců po ukončení léčby a 1/ 3 pacientů rezistentních nebo s časným relapsem onemocnění. V hodnocení léčebné odpovědi (ORR 62– 64 %) a schopnosti mobilizovat kmenové buňky nebyl zaznamenán rozdíl mezi oběma použitými režimy. V předem neplánované analýze bylo nicméně režimem DHAP ve srovnání s ICE dosaženo lepší doby do progrese (PFS) ve skupině nemocných s GCB (germinal center B‑ cell like) podtypem DLBCL [24].

Pouze polovina pacientů v této studii podstoupila ASCT, ostatní k ní nedospěli většinou z důvodu rezistence nebo progrese lymfomu na terapii. OS ve třech letech se nelišilo v obou ramenech podle režimu (47 vs. 51 %) a relaps/ progrese onemocnění byly ovlivněny především: předchozím použitím rituximabu (EFS 21 vs. 47 %), časným relapsem (EFS 20 vs. 45 %) a sekundárním aaIPI (EFS 18 vs. 40 % u aaIPI 0– 1) [25].

Nemocní byli potransplantačně randomizování do dvou ramen: udržovací rituximab vs. sledování. Zhodnocení efektu po čtyřech letech nezaznamenalo rozdíl v procentu relapsů lymfomu v obou ramenech. Celkově byly ve třech letech po transplantaci zaznamenány relaps/ progrese u 39 % nemocných.

Ve druhé randomizované studii byl srovnáván režim DHAP a GDP (gemcitabin, dexametazon a cisplatina). Ani zde nebyl nalezen signifikantní rozdíl v účinnosti, ale režim GDP byl provázen signifikantně menší toxicitou [26].

Sami na našem pracovišti používáme režim ESHAP (etopozid, cisplatina, Ara‑ C a metylprednisolon), který má menší renální toxicitu ve srovnání s režimem DHAP.

Studie skupiny GEL/ TAMO (Grupo Espanol de Linfomas/ Transplante Autologo de Medula Osea) hodnotila retrospektivní data u 163 konsekutivních pacientů použitím salvage režimu ESHAP (etopozid, metylprednisolon, vysokodávkované Ara‑ C, cisplatina) s relabovaným/ refrakterním DLBCL. V 1. linii chemoterapií s rituximabem bylo léčeno 94 a bez rituximabu 69 pacientů. Léčebného efektu (ORR) a kompletní remise bylo dosaženo v 67 a 37 % u pacientů předléčených rituximabem, zatímco u nemocných bez rituximabu v indukci to bylo v 81 a 56 %. V multivariantní analýze bylo jako negativní prognostický faktor prokázáno předchozí použití rituximabu před salvage chemoterapií [27].

Ve studii HOVON 2008 (Dutch‑ Belgian Hemato‑ Oncology Cooperative Group) byly publikovány výsledky studie u 225 pacientů po záchranné chemoterapii DHAP/ VIP/ DHAP. Ve dvou ramenech bylo srovnáváno přidání rituximabu a následné ASCT. Kompletních remisí v rameni s rituximabem bylo 75 % ve srovnání s 54 % bez rituximabu. V OS ve dvou letech však nebyl zaznamenán signifikantní rozdíl: 59 vs. 52 % [29].

AlloSCT u DLBCL

Se zavedením alloSCT po redukovaném přípravném režimu (RIC alloSCT) přibývá indikací i u DLBCL. Očekávaného GVL efektu není dosaženo za cenu neakceptovatelné peritransplantační mortality u myeloablativních transplantací a transplantováni mohou být i starší a komorbidní pacienti.

Řada výzkumných týmů v současné době prezentuje slibná data RIC alloSCT u DLBCL relabujících po ASCT [30,31].

Současná transplantační doporučení u lymfomů jsou uvedena v tab. 2 (upraveno dle [32]).

Folikulární lymfom

Folikulární lymfomy (FL) představují asi třetinu všech lymfomů s mediánem věku 59 let při diagnóze. Pro FL je typický indolentní klinický průběh s dlouhým mediánem OS více než 10 let. Mezi hlavní prognostické faktory patří stratifikace rizika onemocnění dle FLIPI (International Follicular Lymphoma Prognostic Index). Přestože je medián OS pacientů s FL dlouhý, úplného vyléčení nebývá zpravidla dosaženo. Z tohoto důvodu řada studií zkoumala efekt použití vysokodávkované chemoterapie (HDT) s ASCT v1. linii léčby. I když bylo dosaženo prodloužení PFS FL, ani jedna ze studií neprokázala zlepšení OS nemocných. Tato data byla potvrzena v metaanalýze autorů Al Khabori et al [33].

Další nezanedbatelnou proměnou je zvýšená incidence sekundárních malignit u mnoho let trvajícího sledování po použití intenzivnějších léčebných protokolů v primoterapii, i když se zdá, že vyšší incidence byla způsobena zejména indukčními režimy založenými na fludarabinu.

V roce 2003 byla publikována randomizovaná multicentrická studie u pacientů s relapsem FL srovnávající HDT/ ASCT s konvenční chemoterapií. Hodnoceno bylo 229 pacientů a bylo dosaženo signifikantně lepších výsledků v rameni s ASCT: OS ve čtyřech letech 71 vs. 46 % a PFS ve dvou letech 56 vs. 28 % [34].

Francouzská skupina hodnotila retrospektivní data u 254 relabovaných FL léčených konvenční chemoterapií s rituximabem nebo bez něho a vysokodávkovanou chemoterapií/ ASCT +/ –  rituximab. Přidání rituximabu k chemoterapii přineslo lepší výsledky než HDT bez rituximabu. Nejlepších výsledků bylo dosaženo provedením HDT a ASCT v kombinaci s rituximabem. Touto kombinací –  salvage HDT s rituximabem a ASCT bylo dosaženo OS více než 90 % pětiletém sledování [35].

Řada studií fáze II prokazuje v dlouhodobém sledování dosažení plató křivky přežití nemocných po ASCT, naznačující dosažení vyléčení pacientů. Kornacker et al popisují dlouhodobé sledování 241 pacientů po ASCT pro relaps FL. V 10 letech byla pravděpodobnost relapsu 47 %, s mediánem relapsu 20 (2– 128) měsíců po ASCT. Šest let po ASCT byly zaznamenány pouze tři relapsy. Dynamika relapsů FL po ASCT je dvoufázová: relapsy v prvním roce po ASCT mají agresivnější průběh a celkově horší přežití, do 6. roku po ASCT pacienti relabují „lineárně“ a po 6. roce jsou již relapsy FL zcela raritní. Relaps FL více než jeden rok po ASCT jsou relativně neagresivní s mediánem OS více než 8 let [36].

V roce 2013 byla publikována dvojitě randomizovaná studie u nemocných s FL v relapsu. První randomizace zkoumala efekt přidání rituximabu k záchranné terapii (in vivo purging), druhá randomizace efekt udržovací léčby po ASCT. S dlouhým mediánem sledování (8,3 roku) se ukázalo, že zlepšení PFS v 10 letech nebylo ve skupině nemocných s purgingem statisticky významné. Naproti tomu udržovací terapie rituximabem po dobu dvou let po ASCT signifikantně zlepšila PFS v 10 letech z 37 na 54 %. OS ovlivněno nebylo. Limitujícím faktorem této studie, ostatně jako řady dalších, je, že rituximab nebyl použit v 1. linii [37].

AlloSCT u folikulárního lymfomu

Dlouhý medián OS nemocných s FL při standardní léčbě a relativně vysoká peritransplantační morbidita a mortalita při alloSCT limitují indikaci k alloSCT. Zavedením RIC alloSCT a prokazatelným GVL efektem u FL se otvírají indikace hlavně pro pa­cienty relabující po předchozí ASCT. AlloSCT u FL je považována za léčebnou modalitu s potenciálem plného vyléčení. Současná doporučení jsou uvedena v tab. 2.

T buněčné non‑Hodgkinovy lymfomy

T buněčné non‑Hodgkinovy lymfomy (T‑ NHL) jsou vzácnější a heterogenní skupina agresivních onemocnění, která jsou spojena s velmi špatnou prognózou a představují asi 10 % ze všech lymfoproliferativních nádorů. Mezi nejčastější histopatologické typy patří nodální periferní T buněčný lymfom blíže neklasifikovaný (PTCL), anaplastický velkobuněčný lymfom (ALCL) a angioimunoblastický T buněčný lymfom (AITL). Většina pacientů bývá diagnostikována ve vyšším věku a s pokročilým onemocněním s mediánem 60 let při diagnóze s výjimkou ALK pozitivního ALCL s mediánem 33 let. T buněčný fenotyp je sám o sobě špatným prognostickým faktorem ve srovnání s B buněčnými lymfomy a další aplikované skórovací systémy (IPI, PIT, ALK+/ –  u ALCL) nám dále stratifikují rizikovost onemocnění.

Historicky jsou T lymfomy léčeny, obdobně jako B lymfomy, režimy obsahujícími antracykliny. V mezinárodní retrospektivní analýze 1 300 pacientů [38] však nebyl prokázán benefit antracyklinového režimu ve srovnání s režimem bez použití antracyklinů. Primárně refrakterních bylo 30 % pacientů s dlouhodobým přežitím pouze 10– 30 % i při eskalaci nebo intenzifikaci léčby. V roce 2010 publikovaná studie přidává do standardního režimu CHOP etopozid a režim CHOEP (cyklofosfamid, doxorubicin, vinkristin, etopozid, prednizon) naznačuje zlepšení OS hlavně u mladších nemocných s tolerovatelnou toxicitou [39]. Obdobné výsledky demonstrovala i česká lymfomová skupina. Bylo dosaženo statisticky významného rozdílu při srovnání doby do progrese (PFS) ve prospěch režimu CHOEP. Při srovnání nemocných transplantovaných v 1. linii nebyl nalezen rozdíl se skupinou netransplantovanou [40].

Neuspokojivé výsledky standardní léčby T‑ NHL podněcují použití HDT s ASCT nebo alloSCT. V tuto chvíli nemáme k dispozici randomizované kontrolované studie zabývající se postavením ASCT u T‑ NHL, existují však již studie srovnávající alloSCT a ASCT.

ASCT v 1. linii

Bylo publikováno několik prospektivních studií fáze II se slibnými výsledky použitím ASCT jako konsolidace 1. linie léčby u nemocných dosahujících alespoň parciální remise po indukční chemoterapii. V jednotlivých studiích byla použita řada indukčních protokolů, následovaných v případě chemosenzitivity pacienta ASCT většinou s přípravným režimem BEAM. Tabulka 3 uvádí výběr studií se základní deskripcí, efektem indukční terapie, procento nemocných, kteří dospěli k ASCT a stav nemoci po ASCT, a proměnnými OS a PFS.

Největším problémem zůstává přibližně 30– 40 % pacientů, kteří jsou primárně rezistentní nebo časně progredující a nejsou indikováni k transplantaci. Naopak pacienti, kteří jsou chemosenzitivní a únosní podstoupit ASCT, ve srovnání s konvenční chemoterapií z tohoto přístupu profitují. Strategickou výzvou tedy zůstává snížit onu třetinu nemocných, kteří k transplantaci nedospějí.

Role ASCT u chemosenzitivních relabovaných T‑ NHL

Ve dvou největších retrospektivních studiích skupina GEL/ TAMO hodnotila efekt ASCT nejen v 1. parciální remisi/ kompletní remisi, ale také efekt ASCT po salvage chemoterapii provedené ve 2. parciální remisi/ kompletní remisi. V roce 2003 byly publikovány výsledky 115 pa­cientů, z nichž 32 % bylo v 1. kompletní remisi (CR1) a 24 % bylo ve 2. (CR2) a vyšší kompletní remisi. Pětileté OS v celé kohortě nemocných bylo 56 %. Pokud rozdělíme skupinu dle stavu onemocnění v době transplantace, v pěti letech bylo dosaženo přežití u CR1 80 %, CR2/ CR3 50 % a parciální remisi (PR) v 46 % [45].

V další studii GELTAMO skupina hodnotila kohortu 123 pacientů, kteří v letech 1990– 2004 podstoupili ASCT v rámci léčby po selhání 1. linie. OS a PFS v pěti letech bylo 45 a 34 %. Nemocní v 2. a vyšší kompletní remisi měli lepší léčebné výsledky než pacienti v 2. a další parciální remisi nebo pacienti s chemorefrakterním onemocněním (při pětiletém sledování: CR 2/ 3 = OS 35 %, PFS 57 %, PR2/ 3 = OS 23 %, PFS 33 %, refrakterní = OS 10 %) [46]. Chen et al publikovali zkušenosti Stanfordské univerzity u 53 pacientů s 60měsíčním sledováním, podstupujících ASCT u chemosenzitivních T‑ NHL v letech 1989– 2006. U nemocných v 1. kompletní remisi byl OS 76 % ve srovnání s 48 % pa­cientů ve 2. kompletní remisi a více [47].

Velká část publikovaných dat je zatížena „chybou“ velké heterogennosti T‑ NHL a v současnosti je snaha hodnotit léčebné výsledky u jednotlivých subtypů T‑ NHL. Retrospektivní analýza registru Evropské transplantační společnosti (EBMT) hodnotila výsledky ASCT u AITL lymfomů. Hodnoceno bylo 146 pacientů se čtyřletým sledováním s dosažením OS 59 a PFS 42 %. Lepších výsledků bylo dosaženo u pacientů vstupujících do ASCT v CR ve srovnání s chemorezistentním onemocněním: PFS (4 roky) 56 vs. 23 % [48].

Význam alloSCT v léčbě periferních T lymfomů

Léčba relabovaných a refrakterních T‑ NHL spočívá v podání chemoterapie a/ nebo imunoterapie, která v principu znamená pouze dosažení kontroly onemocnění a vedení nemocného k alloSCT. Výsledky vlastní alloSCT u PTL se ukazovaly jako slibné, s přítomným GVL efektem, a to zejména ve srovnání s některými dalšími podtypy NHL [49], což potvrzují i česká data [50]. Bohužel pouze menšina nemocných je únosná k alloSCT z důvodů rezistence onemocnění, nedostupnosti vhodného dárce, nízkého performace stavu, orgánových postižení a dalších. Proto se testoval přístup se zařazením alloSCT již do 1. linie. V italské studii dosahovali mladší nemocní, kteří byli transplantováni na podkladě genetické randomizace alogenně nebo autologně, lepších výsledků než starší nemocní léčení jen chemoterapií. Při srovnání PFS mezi alogenně a autologně nemocnými nebyl nalezen rozdíl. Rozdíl, byť na hranici statistické významnosti (p = 0,10), byl pozorován při srovnání pravděpodobnosti OS ve čtyřech letech ve prospěch ASCT (OS 92 %) proti alloSCT (OS 69 %) [51]. Druhá studie randomizovala nemocné na začátku léčby a umožňovala i alloSCT od nepříbuzného dárce. V rámci hodnocení interim analýzy (hodnotitelných 58 nemocných ze 104) byla pravděpodobnost přežití bez události (EFS) identická a při srovnání OS byl pozorován statisticky nevýznamný trend ve prospěch lepšího přežití nemocných transplantovaných autologně [52].

Z chemoterapie používané k záchranné léčbě je nutné se zmínit o gemcitabinu (Gemzar) v monoterapii nebo v kombinaci. Zinzani et al demonstrovali chemosenzitivitu u 51 % pa­cientů dosažení kompletní remise ve 23 % při monoterapii gemcitabinem s délkou léčebné odpovědi 5– 60 měsíců. Tato léčba představuje možnost paliativní chemoterapie pro nemocné, kteří nejsou únosní následné alloSCT [53].

Při kombinované chemoterapii gemcitabin s cisplatinou/ oxaliplatinou a dexametazonem je dosahováno léčebné odpovědi 40– 69 % a kompletní remise v 8– 19 % s mediánem PFS 4– 5 měsíců. Gemcitabin v kombinaci je tedy alternativou k dosažení cytoredukce a kontroly onemocnění u pacientů plánovaných k alloSCT [54].

Nadějí k lepší efektivitě záchranné terapie u CD30 pozitivních ALCL a PTL je brentuximab vedontin (Adcetris), což je anti‑CD30 protilátka s navázaným cytostatikem auristatinem [55]. Ve studii fáze II u relabovaného/ refrakterního anaplastického lymfomu (ALCL) vedlo podání brentuximabu u 58 pacientů (15 z nich bylo po ASCT) k dosažení 86 % léčebných odpovědí a 57 % kompletních remisí. Medián délky léčebné odpovědi byl 13,3 měsíce [56].

Závěr

Přestože je u nemocných s refrakterním nebo relabujícím lymfomem celková prognóza přežití zhoršena, dosahujeme v současnosti vysokého počtu léčebných odpovědí u řady pa­cientů. Použití vysokodávkované chemoterapie s ASCT je standardní léčebná modalitau a u mnoha pacientů je dosaženo plató křivek přežití s pravděpodobným úplným vyléčením. Nicméně stále je řada nemocných, u nichž záchranná terapie selhává. V intenzivním výzkumu je také postavení alloSCT po redukované přípravě i s haploidentickým dárcem, která díky GVL efektu je schopna překonat vysoce riziková onemocnění.

Tato práce byla podpořena výzkumnými projekty NT12193-5/2011, NT11299-6/2010 a NT13072-4/2012.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

MUDr. David Pohlreich

I. interní klinika – klinika hematologie

1. LF UK a VFN v Praze

U Nemocnice 2

128 08 Praha 2

e-mail: david.pohlreich@vfn.cz

Obdrženo: 27. 9. 2015

Přijato: 29. 9. 2015