Co pro pacienty s hemofilií B znamená ambicióznější profylaxe?

Kingsley Hampton z Royal Hallamshire Hospital v Sheffieldu konstatoval, že podle doporučených postupů WFH z roku 2020 použití koncentrátů s prodlouženým poločasem (EHL) odpovídá definici konvenční faktorové profylaxe, ale umožňuje ambicióznější profylaxi, která jednoduše konvertuje jedince z těžkého ke středně těžkému fenotypu hemofilie. To je případ zejména přípravků ze skupiny EHL, které umožňují dosáhnout hladiny FIX v nehemofilickém rozmezí (40 %) na podstatnou část doby a hladiny v rozmezí mírné hemofilie (5–40 %) pouze před další infuzí.

Data z USA

Ve Spojených státech byla získána data (Universal Data Collection) 1456 pacientů s hemofilií B jiného stupně než těžkého, kteří užívali léčbu on demand. Hladiny aktivity FIX se pohybovaly v rozmezí 1–49 %, platila negativní korelace mezi průměrným počtem krvácení do kloubů a hladinami aktivity faktoru. I pacienti s mírným onemocněním měli zkušenost s krvácením do kloubu. Predikce říkala, že počet krvácení do kloubu bude klesat se stoupajícími úrovněmi aktivity faktoru u hemofilie A a B a že nulového krvácení do kloubů bude dosaženo při aktivitě faktoru > 30 %.

Studie DYNAMO

Negativní korelaci výchozí hladiny faktoru s roční mírou krvácení (ABR) a roční mírou krvácení do kloubů (AJBR) ukázala studie DYNAMO, která probíhala v 15 centrech léčby hemofilie (HTC) napříč Evropou a Kanadou. Zahrnula 304 pacientů s hemofilií, z nichž 70 mělo střední těžkou a 234 mírnou formu, 94 % bylo léčeno on demand a 6 % užívalo profylaxi nebo intermitentní profylaxi. Bylo pozorováno snížení míry krvácení do kloubů o 6 % při zvýšení výchozí hladiny FVIII/FIX o 0,01 IU/ml. 

Je doloženo, že zvýšení výchozí hladiny FVIII nebo stoupání hladiny faktoru až do nehemofilického rozmezí (> 40 %) může redukovat frekvenci krvácení. Každé zvýšení hladiny faktoru o 10 % bylo v publikovaných pracích spojeno se snížením AJBR o 1,8.

Nedosažené potřeby u pacientů s hemofilií B

Výsledky pacientů s těžkou hemofilií se dramaticky zlepšily. Ukázalo to 6 průřezových (cross-section) celonárodních dotazníkových studií provedených mezi všemi pacienty s hemofilií v Nizozemsku v letech 1972–2019. Doporučené postupy Světové hemofilické federace (WFH) nicméně uvádějí, že přibývá evidence, že dosažení trough hladin faktoru 1–3 IU/dl (1–3 %) nestačí k úplné prevenci krvácení u všech lidí s hemofilií A a umožňují příležitostné klinické a subklinické krvácení ústící v postupnou progresi onemocnění kloubů během života.

Nenaplněné potřeby měli také pacienti v nizozemské studii HiN-6. Ze 149 osob se středně těžkou hemofilií B, které obdržely dotazník, 36 % uvedlo, že jejich onemocnění ovlivňuje volbu vzdělání či kariéry, 40 % mělo poškození kloubů, 84 % nedostávalo profylaxi a u 15 % stav vyžadoval hospitalizaci v předchozím roce.

Pokud pacienti užívali profylaxi, došlo k významnému zlepšení ABR a AJBR oproti stavu při podávání terapie on demand. To ukázala z registru vycházející britská studie THUNDER, která zahrnula 864 pacientů se středně těžkou hemofilií.

Základní cíl − vyšší hladiny po delší dobu

Více prací naznačilo, že cílem managementu hemofilie by mělo být udržování vyšších hladin koagulačního faktoru po delší dobu. Nejvyšší hladiny je dosaženo po podání dávky faktoru při substituční terapii. Vyšší hodnoty nejnižších koncentrací poskytují větší protekci před průlomovým krvácením. Nonakog beta pegol (N9-GP) udržuje trough koncentrace FIX v nehemofilickém rozmezí zhruba 80 % času v rámci týdne. Doložila to studie hodnotící farmakokinetiku nonakog beta pegolu na základě sdružených dat ze studií fáze III paradigm2 a paradigm5. Pacienti dostávali léčivo v dávce 10 IU/kg, nebo 40 IU/kg. Jednalo se o 16 jedinců s hemofilií B ve věku nad 12 let, vhodní byli pouze pacienti s expozicí jakémukoliv preparátu FIX po dobu alespoň 150 dnů a bez anamnézy přítomnosti inhibitoru.

Schopnost nonakog beta pegolu udržet vyšší hladiny faktoru delší dobu oproti nonakogu alfa potvrdila multicentrická randomizovaná otevřená studie paradigm7 s možností cross-over, a to na souboru 15 pacientů s hemofilií B ve věku minimálně 18 let. Účinek 1 dávky nonakog beta pegolu 50 IU/kg byl porovnáván s účinkem 1 dávky nonakogu alfa 50 IU/kg. Opět byli vhodní pouze pacienti, kteří byli vystaveni jakémukoliv SHL FIX po dobu alespoň 150 dnů, nemohli se účastnit jedinci s výskytem inhibitoru v anamnéze.

Bezpečnost a farmakokinetika nonakog beta pegolu

Stanovit bezpečnostní profil nonakog beta pegolu zhodnocením výskytu nežádoucích příhod měla jako primární cíl multicentrická otevřená studie fáze I s eskalací dávky. Účastnilo se jí 16 pacientů s hemofilií B ve věku 21–55 let. Vyřazeni byli nemocní se současným či dřívějším výskytem inhibitoru, účastníci museli být exponovaní jakémukoliv SHL FIX po dobu alespoň 150 dnů. Ve studii dostali 1 dávku dříve užívaného FIX a následně 1 dávku nonakog beta pegolu v téže dávce (čili 25, 50 či 100 U/kg).

Nonakog beta pegol udržel vyšší hladinu faktoru po delší dobu než nonakog alfa. Vyskytlo se 11 nežádoucích příhod vyžadujících léčbu u 6 pacientů, z toho 10 příhod u 5 pacientů bylo mírných až středně závažných, 3 byly pravděpodobně spojené s podáním nonakog beta pegolu (2 příhody únavy u jednoho pacienta a 1× myalgie). 1 závažná nežádoucí příhoda, a to hypersenzitivita, se objevila během aplikace a byla vyhodnocena jako těžká a pravděpodobně spojená s podáním přípravku. Na základě dosažených hladin FIX a individuální tendence ke krvácení mohou být zváženy úpravy dávek a intervalů administrace nonakog beta pegolu. Z těchto dat nicméně nebyly vyvozeny žádné přímé závěry z hlediska klinických výsledků.

Vyšší hladiny faktoru jako ochrana před spontánním krvácením

K dispozici jsou data o roli koncentrace koagulačního faktoru v ochraně před spontánním krvácením, a to z klinických studií i reálné praxe.

V multinárodní randomizované jednoduše zaslepené studii fáze III paradigm2 byly hodnoceny výsledky 74 pacientů s hemofilií B, kteří dříve dostávali minimálně 150 dnů jakýkoliv FIX a v této studii dostávali buď 10 IU/kg, nebo 40 IU/kg nonakog beta pegolu 1× týdně po dobu 52 týdnů či on demand po dobu 28 týdnů. Hlavním ukazatelem účinnosti byl hemostatický efekt při léčbě krvácivé epizody, primárním bezpečnostním ukazatelem potom vývoj inhibitoru FIX. Prokázalo se, že vyšší hodnoty nejnižší hladiny FIX mohou být protektivní z hlediska spontánního krvácení u dospělých.

V kanadské retrospektivní observační studii z reálného světa, která zahrnula 37 dospělých pacientů, bylo pozorováno méně krvácení u těch, kteří byli převedeni na nonakog beta pegol.

Závěr

Ačkoliv na poli léčby hemofilie B došlo ke zlepšení, přetrvávají nedosažené potřeby, a to zejména u pacientů se středně těžkou formou nemoci. Současné poznatky naznačují, že cílem managementu hemofilie B by mělo být udržení vyšších hladin koagulačního faktoru IX po delší dobu. Nonakog beta pegol udržuje úrovně aktivity FIX v nehemofilickém rozmezí přibližně 80 % času v rámci týdne, přičemž redukuje krvácení a krvácení do cílových kloubů, a to jak v klinických studiích, tak v datech z reálného světa.

   

Eva Srbová
redakce proLékaře.cz

   

Zdroj: Hampton K. What does more ambitious prophylaxis mean for your patients with haemophilia B? EAHAD Congress, Manchester, 2023 Feb 8.