Peroperační fluorescenční vizualizace příštítných tělísek

Overview

Úvod: Hypoparatyreóza s hypokalcemií je jednou z nejčastějších komplikací operací štítné žlázy. Od roku 2022 využíváme ve Vojenské nemocnici v Brně peroperační vizualizaci příštítných tělísek (PT) pomocí autofluorescenčního systému Fluoptics, Fluobeam® LX (FF®). Cílem práce je prezentovat princip této metody a zhodnotit přínos pro operatéry a pacienty. Materiál a metody: Během každé operace štítné žlázy používáme systém FF®, který na podkladě fluorescenčních vlastností příštítných tělísek umožňuje jejich časnou peroperační detekci. Retrospektivní analýzou posuzujeme přínos této metody pro naše pracoviště. Sledujeme vliv zapojení systému FF® během tyreoidálních výkonů na snížení incidence neúmyslného odstranění PT, pokles výskytu pooperační hypokalcemie a vliv použití FF® na délku operace. Výsledky: Bylo hodnoceno celkem 309 pacientů. Soubor operovaných bez využití FF® zahrnoval 163 pacientů, soubor s použitím FF® 146 pacientů. PT bylo v souboru bez FF® neúmyslně odstraněno v 16,6 %, v souboru s FF® v 4,1 % případů. Pokles hladiny sérového vápníku < 2,00 mmol/l v pooperačním období jsme zaznamenali v souboru bez FF® v 18,4 %, v souboru s FF® ve 13,7 %. Pokles hladiny vápníku s nutnou dlouhodobou substitucí byl v souboru bez FF® 5,5 %, v souboru s FF® 0,7 %. Průměrná doba trvání totální tyreoidektomie s použitím FF® se prodloužila o 10,9 min, doba trvání hemityreoidektomie se prodloužila o 2,4 min. Závěr: Dosavadní zkušenosti s peroperačním fluorescenčním zobrazením příštítných tělísek na našem pracovišti prokazují významný pokles incidence nechtěného odstranění PT. Snížení výskytu dočasné i trvalé hypokalcemie nebylo statisticky významné. Celková doba operace se prodloužila v řádu jednotek minut.

Klíčová slova:

hypokalcémie – příštítná tělíska – tyreoidektomie – fluorescenční vizualizace

Úvod

Tyreoidektomie patří od roku 2016 k nejčastějším plánovaným chirurgickým výkonům na ORL oddělení Vojenské nemocnice v Brně. Výskyt pooperačních komplikací je minimální. Pokud ke komplikacím dojde, jedná se zpravidla o pooperační hypokalcemii – ne vždy symptomatickou – v důsledku hypoparatyreózy. Ta může být způsobena porušením krevního zásobení příštítných tělísek během operace, ale i jejich nechtěným odstraněním. Dle literatury se dočasná hypokalcemie vyskytuje u 18–38 % pacientů podstupujících totální tyreoidektomii, u 0–3 % je pak hypokalcemie trvalá [1]. Incidence nechtěného odstranění příštítného tělíska během totální tyreoidektomie se pohybuje mezi 8 a 19 % [2].

Rozpoznání a chránění příštítných tělísek během tyreoidektomie je jednou z nejdůležitějších součástí operace. Vzhledem k velikosti jednotlivých tělísek, variabilitě jejich anatomické lokalizace a vzhledu – podobnosti k tuku, lymfatické uzlině nebo tkáni štítné žlázy – je jejich identifikace nelehkým úkolem, především pro nezkušeného tyreoidálního chirurga [3, 4]. Vzniká tak požadavek na diagnostickou metodu pomáhající rozlišit příštítná tělíska od výše zmíněných tkání.

Tělíska lze předoperačně identifikovat sonograficky, omezeně pomocí CT nebo MR, na pracovištích nukleární medicíny lze provést sestamibi scan pomocí radionuklidu technecia. Využití CT a MR před každou tyreoidektomií by bylo neúměrně nákladné. Dobře dostupná a relativně levná je předoperační sonografie. Sonograficky zobrazíme ale pouze tělíska patologická, hypertrofovaná. Příštítné tělísko normální velikosti je ultrazvukem téměř nedetekovatelné, resp. svým rozměrem asi 5 × 2 × 3 mm je na hranici rozlišovací schopnosti sonografického přístroje a nelze jej relevantně popsat [5]. Sestamibi scan odhalí lokalitu pouze tělíska hyperfunkčního, eufunkční tělísko je principiálně pomocí sestamibi scanu nezobrazitelné [6–8].

K peroperační detekci příštítných tělísek využívá operatér anatomických znalostí a vlastních zkušeností, většinou za pomoci zvětšení lupovými brýlemi. Tato metoda je závislá na zkušenostech operatéra a nedá se považovat za jednoznačně spolehlivou [9]. K verifikaci příštítného tělíska lze peroperačně využít například aplikaci methylenové modři do operačního pole [10]. Od roku 2011 dochází postupně k rozvoji metody využívající principu autofluorescence příštítných tělísek po ozáření operačního pole světlem o vlnové délce 750–800 nm, mluvíme o tzv. flourescenčním zobrazování, event. fluorescenční detekci.

V současnosti jsou schváleny k peroperačnímu užití dva komerční fluorescenční systémy. Optický systém Fluoptics, Fluobeam LX®, který využívá princip flourescenčního zobrazení pomocí světla blízké infračervenému (NIRL – near infrared light). Vlastnosti autofluorescence PT využívá i další moderní systém k peroperační detekci PT: Parathyroid Detection PTeye System. Metoda neumožňuje přímou vizualizaci PT, pomocí sterilní sondy v operačním poli detekuje fluorescenční vlastnosti tkání a při kontaktu s PT poskytne zvukový a obrazový signál [11].

 

Cíl práce

Cílem práce je představit princip optického peroperačního autofluorescenčního zobrazování příštítných tělísek. Dále je cílem posoudit přínos peroperační fluorescenční vizualizace na našem pracovišti – zejména zhodnotit vliv na četnost nechtěného odstranění PT, vliv na četnost pooperační hypokalcemie, a to dočasné (trvající 0–180 dnů) i trvalé (trvající déle než 180 dnů po operačním výkonu, vyžadující trvalou substituční terapii), a zhodnotit vliv pravidelného užití peroperační flourescenční vizualizace na průměrnou dobu trvání operace.

 

Metodika a popis souboru

Prezentujeme soubor pacientů, kteří podstoupili totální nebo hemityreoidektomii na ORL oddělení Vojenské nemocnice v Brně od září 2020 do srpna 2023.

Operováno bylo celkem 341 pacientů. Retrospektivně byla vyhodnocena incidence nechtěného odstranění příštítného tělíska na základě histopatologické dokumentace. Dále byla hodnocena hladina sérového kalcia 2.–5. pooperační den. Pacienti s hodnotou 1,99 mmol/l a nižší byli vedeni jako hypokalcemičtí. Trvalou hypokalcemii jsme hodnotili s odstupem 6 měsíců od tyreoidektomie po konzultaci s ošetřujícím endokrinologem. Pacienti s hodnotou sérového kalcia 1,99 mmol/l a méně, vyžadující trvalou substituční léčbu, byli vedeni jako trvale hypokalcemičtí. K posouzení doby trvání operace byl soubor rozdělen dle rozsahu operačního výkonu na totální a hemityreoidektomie, pro co nejpřesnější výsledek pak byly zahrnuty pouze operační zákroky vykonané stejným operatérem.

Za vylučovací kritéria byla zvolena preexistující onemocnění příštítných tělísek, preexistující hypokalcemie, současně prováděná bloková krční disekce. Dále byli vyřazeni pacienti, u nichž nebyly dohledatelné všechny posuzované parametry.

Po uplatnění vylučovacích kritérií bylo hodnoceno celkem 309 pacientů, nejčastěji ve věku 53 let (medián), častěji ženy než muži, a to v poměru 5,7: 1. Celkový počet provedených totálních tyreoidektomií (TTE) byl 246, hemityreoidektomií (HTE) 63. Do hodnocení doby trvání operace byly zavzaty pouze výkony provedené stejným (nejčastějším) operatérem, tedy 157 TTE a 32 HTE. Celý soubor byl následně rozdělen do dvou skupin:

1. skupina pacientů, u nichž byla využita peroperační autofluorescenční vizualizace (soubor s FF®);
2. skupina kontrol (pacienti, u nichž nebyla využita peroperační autofluorescenční vizualizace, soubor bez FF®).

 

Výsledky

Příštítné tělísko bylo nechtěně odstraněno v 16,56 % případů operací bez použití přístroje FF® a pouze ve 4,11 % případů operací s použitím přístroje FF®. Tento rozdíl je na základě Pearsonova chí-kvadrát testu statisticky významný (x² = 12,524; p < 0,001). Použití FF® významně snižuje riziko nechtěného odstranění příštítného tělíska (tab. 1, graf 1). Hypokalcemie nastala 2. pooperační den v 18,40 % případů operací bez použití FF® a ve 13,70 % případů operací s použitím FF®. Tento rozdíl není na základě Pearsonova chí-kvadrát testu statisticky významný (x² = 1,258; p = 0,262). Nepotvrdilo se, že použití FF® významně snižuje riziko časné pooperační hypokalcemie (tab. 2, graf 2). Trvalá hypokalcemie nastala v 5,5 % případů operací bez použití FF®. U operací s použitím FF® byl tento podíl pouze 0,68 %. Dočasná hypokalcemie nastala ve 12,9 % případů operací bez použití FF®. U operací s použitím FF® byl tento podíl 13,01 %. Tento rozdíl není na základě Pearsonova chí-kvadrát testu statisticky významný (x² = 5,771; p = 0,056). Nepotvrdilo se, že použití přístroje FF® statisticky významně snižuje riziko dočasné či trvalé hypokalcemie (tab. 3, graf 3). Průměrná doba trvání TTE bez použití FF® byla 112,9 min se směrodatnou odchylkou 22,7 min. Průměrná doba trvání TTE s použitím FF® byla 123,8 min se směrodatnou odchylkou 24,2 min. Operace TTE s použitím přístroje FF® trvá statisticky významně déle než operace bez FF® přístroje (t = –2,924; p = 0,004) (tab. 4, graf 4). Průměrná doba trvání HTE bez použití FF® byla 80,5 min se směrodatnou odchylkou 21,9 min. Průměrná doba trvání HTE s použitím FF® byla 82,9 min se směrodatnou odchylkou 12,1 min. Neprokázalo se, že operace HTE s použitím FF® trvá statisticky významně déle než operace bez FF® (t = –0,366; p = 0,717) (tab. 5, graf 5).

 

Diskuze

K redukci pooperační hypokalcemie je nutné identifikovat a zachovat PT během tyreoidálních výkonů [12, 13]. Za účelem detekce PT vzniklo mnoho metod. Peroperační identifikací PT se už v roce 1971 zabýval Dudley. Přibližně 60 min před plánovanou exstirpací PT podával intravenózně (i.v.) 1% metylenovou modř, která sloužila jako exogenní fluorofor a zvýrazňovala PT [14]. Potenciální toxicita podávaného barviva, nežádoucí neurologické účinky barviva a nekonzistentní výsledky neumožnily rozšíření této metody [15]. Autoři van der Vorst et al. a Prosst et al. se taktéž snažili o peroperační zvýraznění PT podáním i.v. kontrastní látky (metylenová modř, kyselina aminolevulová). Podání ale bylo spojeno s komplikacemi a nízkým záchytem zobrazených PT [16, 17]. Metylenová modř je v současnosti označena jako potenciálně toxická a pro riziko nežádoucích vedlejších účinků nebylo její použití dosud schváleno v prospektivní randomizované studii [18–20]. Serkan et al. prezentovali v roce 2012 metodu verifikace PT v operačním poli pomocí lokální aplikace metylenové modři. Díky extrémně hustému lymfatickému systému PT dochází s odstupem asi 3 min k jejich postupnému odbarvení, zatímco štítná žláza samotná se odbarví až s odstupem asi 15 min [10]. Tuto techniku jsme v letech 2020 a 2021 opakovaně úspěšně využívali i na našem pracovišti, na souboru celkem 60 pacientů byla PT peroperačně spolehlivě verifikována v operačním poli aplikací 0,5% roztoku metylenové modři. Rubinstein et al. představili neinvazivní zobrazovací techniku s vysokým rozlišením, optickou koherentní tomografii (OCT – optical coherence tomography), která poskytuje mikroarchitektonickou charakterizaci struktur až do tloušťky 2 mm. Snímky ukazují charakteristické rysy štítné žlázy, příštítných tělísek, lymfatických uzlin a tukové tkáně, což usnadňuje konzistentní identifikaci. Testy in vivo však nedosáhly podobně příznivých výsledků jako in vitro, a to kvůli technickým problémům a obtížné manipulaci s OCT sondou pokrytou sterilním pláštěm [21]. V roce 2008 byla poprvé popsána autofluorescence PT, v roce 2011 publikovali Paras et al. první práci prokazující možnost vizualizace PT bez podání exogenního flouroforu. Tento objev obnovil zájem o vývoj peroperačních zobrazovacích metod PT [22].

Fluorescence je vlastnost některých látek a molekul absorbovat v daném čase vnější světlo o určité vlnové délce (tj. excitace) a poté emitovat světlo na jiné, delší vlnové délce s nižší energií (tj. emise). V případě fluorescenčních metod je exponované operační pole při chirurgickém výkonu osvětleno kamerou s filtrovaným zdrojem světla o specifické vlnové délce. Osvětlená tkáň absorbuje excitační vlnové délky a emituje fluorescenční pás, který lze zachytit kamerou detekující delší vlnové délky (emise). Obecně jsou popsány dva základní způsoby, jak zesílit fluorescenci v požadované lokalitě – buď dodáme exogenní fluorescenční kontrastní látku, nebo využijeme metodu vycházející principiálně z fluorescenčních vlastností tkáně samotné [15]. Pak mluvíme o autofluorescenci. Práce publikovaná Parasem et al. v roce 2011 popisuje autofluorescenční vlastnosti PT po ozáření světelným paprskem v pásmu blízkému infračervenému světlu (NIRL – near infra-red light). Paras měřil fluorescenční spektra vyzařující z oblasti štítné žlázy, příštítných tělísek, tuku, svalů a lymfatické tkáně krku po ozáření diodovým laserem s vlnovou délkou 785 nm. Intenzita flourescence příštítných tělísek byla v porovnání s ostatními tkáněmi výrazně vyšší, a to 2 až 11× [3]. Vznikla tak možnost detekovat PT in vivo bez nutnosti speciální předoperační přípravy. Peroperační vizualizace pomocí NIRL umožňuje v praxi PT včas rozlišit, a poskytuje tedy prevenci před jejich nechtěným odstraněním, a to nezávisle na věku, pohlaví nebo typu základního onemocnění štítné žlázy [23]. Fluorescenční vizualizaci lze kombinovat s exogenním podáním kontrastní látky. Jako nejvhodnější je v současnosti považována i.v. aplikace indocyaninové zeleně (indocyanin green, ICG). Díky kontrastní látce můžeme vizualizovat PT i s jeho kompletním cévním zásobením. Takto můžeme šetrně tělísko zachovat s minimalizací poškození vaskularizace. Hlavním přínosem fluorescenční peroperační vizualizace (s použitím exogenní kontrastní látky i bez něj) je díky včasné detekci PT jejich zachování v operačním poli. Použití NIRL tak může pomoci významně snížit pooperační hypokalcemii po tyreoidálních výkonech [24]. Metoda má obrovskou výhodu pro méně zkušené operatéry, pro zkušeného operatéra může sloužit k rychlé verifikaci nálezu a ke kontrole resekovaného preparátu.

Na našem pracovišti využíváme fluorescenční vizualizaci PT pomocí optického systému FF® od dubna roku 2022. Zařízení se skládá z kamery, obrazovky a záznamového zařízení. Kamera emituje bílé světlo a současně světlo blízké infračervenému o vlnové délce 750–800 nm. NIRL je absorbováno tkání příštítných tělísek. Elektrony endogenních flouroforů ve tkáni příštítných tělísek – pravděpodobně v receptorech vitaminu D nebo v kalcium senzitivních receptorech – excitují po ozáření vlnovou délkou 750–800 nm do vyšší elektronové vrstvy [25, 26]. V této vrstvě jsou elektrony nestabilní, vyzářením světelné energie o vlnové délce 800–900 nm se opět stabilizují. Vyzářenou energii ve formě fluorescenčního světla pak kamera detekuje a zobrazuje v reálném čase na obrazovce (obr. 1, 2). Fotografie či videozáznamy lze pak uchovat v paměti zařízení.

Literaturou je udávána incidence nechtěného odstranění PT 8–19 % [1], s užitím peroperační autofluorescenční vizualizace lze dle dostupných prací dosáhnout incidence < 3 % [24]. Používáním FF® na našem pracovišti klesl počet nechtěných resekcí čtyřnásobně (4,1 % s FF® vs. 16,5 % bez využití FF®). Obdobné výsledky prezentují Benmiloud et al. (3 vs. 14 %), Carrillo Lizarazo et al. prezentují pokles trojnásobný (12,6 vs. 33,6 %) [24, 27]. Přestože v časném pooperačním období (do 5. dne po chirurgickém zákroku) došlo používáním systému FF® ke snížení četnosti hypokalcemie (13,7 % s FF® vs. 18,4 % bez FF®), nebyl tento pokles statisticky významný. V metaanalýze celkem devíti studií prokázali Safia et al. signifikantní snížení nechtěného odstranění PT i pooperační hypokalcemie, ve shodě je i rozsáhlá metaanalýza celkem 29 prací autorů Lu et al. [28, 29].

Trvalá hypokalcemie s hypoparatyreózou je méně častou, avšak závažnou komplikací tyroidálních výkonů, vyskytující se ve velkých souborech s incidencí v rozmezí 0,5–3 % [1, 30, 31]. Přestože jsme v našem souboru zaznamenali výrazné snížení incidence trvalé pooperační hypokalcemie (0,7 % s užitím FF® vs. 5,5 % bez FF®), nebyla potvrzena statistická významnost. Důvodem je pravděpodobně nízká četnost zaznamenaných hypokalcemií v jednotlivých souborech. Ve srovnatelném souboru prezentují Carrillo Lizarazo et al. užitím NIRL pokles výskytu trvalé hypokalcemie (0,9 vs. 5,6 %) [27].

Zajímavé je zjištění, že výskyt dočasné hypokalcemie – hodnocený po uplynutí 6 měsíců – se v souborech s použitím FF® a bez něj téměř neliší (12,9 % bez FF® vs. 13,01 % s FF®). Nezávisle na včasné vizualizaci PT během výkonu se tak jedná pravděpodobně o následek mechanické manipulace s PT během operace, a především o částečné přerušení cévního zásobení jednotlivých tělísek. Tomuto by se dalo do budoucna předejít peroperační i.v. aplikací krevního barviva ICG (viz výše). K dispozici je například ve formě přípravku Verdye® nebo IC-green® a působí jako exogenní fluorofor. V kombinaci s fluorescenčním zobrazením bychom tak měli k dispozici ucelený obraz o cévním zásobení PT a byli bychom schopni tyto cévy více šetřit.

Použití peroperační vizualizace prodloužilo průměrnou dobu trvání tyreoidektomií. Ke stejnému závěru došla i práce Benmilouda et al. z roku 2019 [24]. Z metaanalýzy randomizovaných studií užití NIRL autorů Safia et al. vyplývá průměrné prodloužení trvání TTE o 9,38 min [28], tedy obdobně jako v našem souboru. Je to pravděpodobně z důvodu nutnosti opakovaného, i když krátkého přerušení operace a nutné manipulace s kamerou FF®. K mírnému časovému prodloužení výkonu může vést i časté pořizování foto- a videodokumentace.

 

Závěr

Používáním peroperační fluorescenční vizualizace jsme na našem pracovišti docílili statisticky významného snížení četnosti nechtěného odstranění PT. Přestože došlo užíváním systému FF® k poklesu výskytu dočasných i trvalých hypokalcemií, nebyl rozdíl statisticky významný. Systém usnadňuje identifikaci příštítných tělísek, zvyšuje bezpečnost výkonu a současně zvyšuje pooperační komfort pacienta. Zavedením peroperační vizualizace do průběhu operace došlo k prodloužení průměrné doby trvání totální i hemityreoidektomie v řádu jednotek minut. Přestože doba trvání operace se s použitím systému FF® mírně prodlužuje, je pokles v incidenci nechtěně odstraněných tělísek převažujícím benefitem. Přínosem je dle našich zkušeností i zlepšení komfortu pro operatéra, který si kdykoli během operace může ozřejmit PT v operovaném poli.

 

Prohlášení o střetu zájmu

Autor práce prohlašuje, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku není ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou. Toto prohlášení se týká i všech spoluautorů.