Pravidla pro dny nemoci (SAMI DOMA) v kontextu chronické medikace

Overview

Polékové komplikace během akutních interkurentních onemocnění představují významný klinický problém, zejména u multimorbidních pacientů. Koncept Sick Day Rules –⁠ SAMI DOMA poskytuje jednoduchý a efektivní návod pro zdravotníky pro bezpečné dočasné pozastavení užívání léčiv ovlivňujících renální hemodynamiku, glykémii nebo acidobazickou rovnováhu. Řadu běžně užívaných a rizikových lékových skupin, konkrétně statiny, antikoagulancia a metotrexát, však nelze do těchto zjednodušených doporučení zahrnout, protože jejich management vyžaduje individuální klinické posouzení.

Tento článek shrnuje farmakologické a klinické důvody proč tyto léky nejsou součástí konceptu SAMI DOMA a nabízí argumentační rámec pro rozhodování v klinické praxi, s cílem minimalizovat rizika plynoucí jak z ponechání, tak z neadekvátního přerušení léčby.

Klíčová slova:

warfarin – statiny – metotrexát – DOACs – Sick Day Rules – polékové komplikace

ÚVOD

Polékové komplikace, zejména v kontextu akutních interkurentních onemocnění, představují závažný a narůstající klinický problém a farmakoekonomickou zátěž, jejíž význam roste s vyšší nemocností starší populace. Studie ukazují, že prehospitalizačně rozvinuté akutní poškození ledvin (AKI) se vyskytuje u významného podílu pacientů přicházejících na urgentní příjem (1). Zároveň velká část pacientů užívá léčiva, která mohou v podmínkách dehydratace zhoršit renální funkce (1, 2). Tyto studie ukazují na potřebu systematických, srozumitelných a bezpečných preventivních strategií.

V souladu s globální iniciativou Choosing Wisely (CHW), jejímž hlavním cílem je ochrana pacienta před důsledky nadměrné diagnostiky a léčby, vznikla spolupráce s pracovní skupinou CHW České internistické společnosti ČLS JEP (ČIS) a pracovní skupinou CHW České odborné společnosti klinické farmacie ČLS JEP (ČOSKF), jejímž klíčovým výstupem je koncept Sick Day Rules –⁠ pravidel pro dny nemoci (3).

Cílem tohoto článku je definovat rozsah a limity českého konceptu Sick Day Rules –⁠ SAMI DOMA.

KONCEPT SAMI DOMA

Význam a účel standardizovaných pacientských doporučení

Strategická hodnota standardizovaných doporučení pro dočasné přerušení léčiv ve dnech nemoci vypracovaných ČOSKF v rámci kampaně CHW spočívá v možnosti předcházet nejčastějším a klinicky závažným polékovým komplikacím. Cílem je poskytnout jednoduchý, zapamatovatelný a bezpečný návod pro stavy spojené s rizikem dehydratace a sníženého perorálního příjmu, jako jsou horečnaté infekce, zvracení nebo průjem. Koncept SAMI DOMA zahrnuje léčiva, jejichž dočasné přerušení na 24–48 hodin je ve většině případů považováno za bezpečné a přináší jednoznačný benefit v prevenci AKI a hypoglykémie (3).

Farmakologický mechanismus rizika

Společným mechanismem rizika všech lékových skupin zahrnutých v tomto konceptu je alterace renální hemodynamiky a homeostázy glukózy. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACEi) a sartany snižují intraglomerulární tlak dilatací vas efferens, zatímco nesteroidní protizánětlivá léčiva (NSAIDs) způsobují konstrikci vas afferens. Diuretika a inhibitory sodíko‑glukózového kotransportéru 2 (SGLT2i, tj. glifloziny) dále prohlubují volumovou depleci. Metformin se může při zhoršení renálních funkcí nebezpečně kumulovat a zvýšit tak riziko rozvoje laktátové acidózy. Deriváty sulfonylurey zvyšují riziko hypoglykémie při sníženém příjmu potravy. Agonisté receptoru pro glukagonu podobný peptid 1 (GLP-1RA) mohou ovlivnit kromě glykémie i motilitu (GIT), což u akutních onemocnění (zvracení, průjem a z toho vyplývající snížený příjem potravy) nemusí být žádoucí (4). Přehled rizikových skupin shrnuje tab. 1.

Akronym a zařazené lékové skupiny

Akronym SAMI DOMA zahrnuje následující lékové skupiny (3):

S –⁠ sartany (např. telmisartan, valsartan, kandesartan)

   
Limity konceptu SAMI DOMA

Zatímco koncept SAMI DOMA se snaží efektivně a bezpečně pokrýt nejčastější rizika spojená s hemodynamikou ledvin a glykémií, existují další lékové skupiny s vysokým rizikem polékových komplikací v kontextu akutních interkurentních onemocnění, jejichž management je podstatně komplexnější a vyžaduje individualizovaný přístup.

LÉČIVA VYŽADUJÍCÍ INDIVIDUÁLNÍ MANAGEMENT: PROČ NEJSOU SOUČÁSTÍ SAMI DOMA?

Zatímco u léků v SAMI DOMA je možné s vysokou mírou bezpečnosti formulovat jednoduchá pravidla pro pacientský self-management v domácím prostředí (ideálně po předchozí edukaci lékařem či farmaceutem), u následujících skupin může riziko plynoucí z nekontrolovaného, paušálního vysazení převýšit riziko spojené s jejich ponecháním. Patří sem zejména statiny, antikoagulancia a metotrexát, u kterých je nezbytné individuální posouzení ošetřujícím lékařem.

Statiny

Na rozdíl od léčiv zahrnutých v SAMI DOMA, která představují přímé a předvídatelné riziko pro renální hemodynamiku, jsou rizika spojená se statiny podmíněná konkrétními interakcemi a klinickým kontextem. Primárním důvodem pro opatrnost u statinů během akutního onemocnění není jejich přímá nefrotoxicita, ale riziko myopatie, které může progredovat až do život ohrožující rhabdomyolýzy. Toto riziko je však podmíněno specifickými okolnosti a není relevantní např. pro běžnou nekomplikovanou virózu. Klíčovými faktory jsou těžká dehydratace, a především kritické lékové interakce na úrovni cytochromu P450, zejména izoenzymu CYP3A4. Silné enzymové inhibitory, jako jsou klaritromycin a erytromycin (používaný pouze ve specifických situacích), mohou zvýšit plazmatické koncentrace atorvastatinu o 400–500 % a simvastatinu až o 800–1000 % (5). Výrazné zvýšení plochy pod křivkou (AUC) závislosti koncentrace léčiva v plazmě jako funkce času po podání vystavuje pacienta toxickým dávkám statinu s rizikem rozvoje myopatie až rhabdomyolýzy. Je nutné poznamenat, že simvastatin, který je z hlediska interakcí rizikový, je již v klinické praxi používán ve významně menší míře.

Naopak statiny, které nejsou primárně metabolizovány přes CYP3A4 (např. rosuvastatin), jsou z tohoto pohledu bezpečnější (5). Atorvastatin je vzhledem k farmakokinetickým vlastnostem u pacientů s preexistující renální insuficiencí spolehlivější (5). Souhrn doporučení k této skupině léčiv prezentuje tab. 2.

   
Antikoagulancia –⁠ odlišný přístup k warfarinu a přímým antikoagulanciím

Warfarin

Warfarin inhibuje syntézu vitamin K‑dependentních koagulačních faktorů II, VII, IX a X a současně i přirozených inhibitorů koagulace, proteinů C a S. Dlouhý biologický poločas eliminace, zejména faktoru II (protrombinu), který se pohybuje přibližně mezi 60 a72 hodinami, vede k tomu, že antikoagulační účinek warfarinu přetrvává ještě několik dní po ukončení jeho podávání. Během akutního onemocnění dochází k destabilizaci INR a zvýšenému riziku krvácení vlivem sníženého příjmu vitaminu K, průjmu se ztrátou střevní mikroflóry produkující vitamin K. Pacient je vystaven i riziku lékových interakcí s antibiotiky (např. kotrimoxazol, metronidazol, makrolidy) či analgetiky/antipyretiky (NSAIDs, paracetamol > 2 g několik dní za sebou) (8, 9). Krátkodobé přerušení léčby (například během 2–3denní gastroenteritidy) proto nevede k rychlému odeznění antikoagulace a nemůže být chápáno jako spolehlivý způsob, jak akutně snížit riziko krvácení. Naopak, rozkolísání léčby může vést k nežádoucím výkyvům INR a zhoršit kontrolu antikoagulace.

Rozhodnutí o dočasném vysazení warfarinu, úpravě dávky nebo nutnosti překlenovací terapie nízkomolekulárním heparinem musí být vždy individuální, s ohledem na trombotické a krvácivé riziko, komorbidity a –⁠ pokud je to možné –⁠ s laboratorní kontrolou INR. U méně závažných interkurentních onemocnění se léčba obvykle nepřerušuje, pacient by měl ihned po odeznění onemocnění navštívit lékaře ke kontrole INR a případné úpravě dávky. Souhrn rizikových momentů terapie shrnuje tab. 3.

Přímá perorální antikoagulancia

Na rozdíl od warfarinu mají přímá perorální antikoagulancia (DOACs) krátký biologický poločas (tab. 4), což umožňuje jejich relativně rychlé vysazení i obnovení účinku. Hlavním rizikem je zde kumulace léčiva při zhoršení renálních funkcí, a z toho vyplývající vyšší riziko krvácivých komplikací. Míra rizika se liší podle podílu renální clearance léčiva (tab. 4). Při poklesu glomerulární filtrace hrozí významná kumulace zejména u dabigatranu, jelikož jeho systémová expozice může velmi významně vzrůst (10). Dalším faktorem jsou interakce na úrovni P-glykoproteinu, které mohou rovněž ovlivnit expozici (11). Míru zvýšení antikoagulačního účinku je obtížné odhadnout jak vzhledem k vysazení, tak i vzhledem k včasnému návratu antikoagulancií do medikace.

Rozhodnutí o přerušení podávání DOACs musí být individuální a zohlednit indikaci (prevence cévní mozkové příhody u fibrilace síní vs. léčba plicní embolie), aktuální renální funkce, riziko krvácení a typ interkurentního onemocnění. Paušální doporučení je zde nemožné a nebezpečné. Tyto stavy vyžadují jednoznačně konzultaci s ošetřujícím lékařem a není možné je svěřit jednoduše do rukou pacienta.

   
Metotrexát (MTX)

Management metotrexátu, i v nízkých dávkách používaných v revmatologii či dermatologii, je úkolem specialistů, protože jeho toxicita je podmíněna sníženou eliminací i závažnými lékovými interakcemi. Každý pacient i jeho praktický lékař by měl od specialisty předepisujícího MTX obdržet doporučení, kdy je indikováno přerušení léčby. Jiný postup bude volen u běžné nekomplikované virózy a jinak bude postupováno u závažnějších stavů.

Praktický postup při léčbě nízkodávkovým MTX:

• Kdy MTX vysadit: závažná bakteriální infekce, horečka > 38 °C, hospitalizace –⁠ konzultovat se specialistou.
• Kdy v terapii pokračovat: mírná virová onemocnění bez horečky, vždy po konzultaci se specialistou (15, 16).

Souhrn doporučení uvádí tab. 5.

Mechanismus vzniku interakcí MTX s ostatními léčivy zahrnuje kompetici o tubulární sekreci, inhibici dihydrofolátreduktázy (např. trimetoprim) a dále vytěsnění MTX z vazby na plazmatické bílkoviny (16). Tyto interakce mohou vést k těžké myelosupresi a bohužel jsou popsány i fatální případy (14). Vliv infekce na léčbu nízkodávkovým MTX u pacientů s revmatoidní artritidou shrnuje systematická rešerše a metaanalýza (15).

   
Proč statiny, antikoagulancia a MTX nepatří do SAMI DOMA

Léčiva uvedená v tab. 6 svým nejednotným managementem ve dnech nemoci nezapadají do konceptu SAMI DOMA, který má být jednoduchý, bezpečný a použitelný například praktickými lékaři pro širokou skupinu pacientů. Individuální posouzení pro případné přerušení léčby statiny, antikoagulancii nebo MTX pak přímo odporuje původní myšlence konceptu SAMI DOMA.

   
ROLE KLINICKÉHO FARMACEUTA A MEZIOBOROVÁ SPOLUPRÁCE

Role klinického farmaceuta a úzká mezioborová spolupráce s praktickými lékaři, internisty, kardiology, revmatology a farmaceuty je v situacích dočasného přerušování léčby při akutním onemocnění klíčová. Komplexní analýza rizik a přínosů, individualizace terapie a zajištění kontinuity péče prokazatelně zvyšují bezpečnost pacientů a snižují incidenci preventabilních polékových komplikací (19).

ZÁVĚR

Pro klinickou praxi je zásadní rozlišit mezi jednoduchými, pro pacienta bezpečnými pravidly a komplexním managementem léčiv, který vyžaduje odborný klinický úsudek. SAMI DOMA je efektivní nástroj, ale jeho působnost je omezena na léky primárně ovlivňující renální hemodynamiku a glykémii. Statiny, antikoagulancia a metotrexát vyžadují individuální posouzení založené na znalosti jejich farmakokinetiky, farmakodynamiky, potenciálních interakcí a klinického stavu pacienta. Jejich zařazení do zjednodušených pacientských doporučení Sick Day Rules by bylo spojeno s nepřijatelným rizikem tromboembolických komplikací, krvácení nebo lékové toxicity.

Čestné prohlášení

Autoři práce prohlašují, že v souvislosti s tématem, vznikem a publikací tohoto článku nejsou ve střetu zájmů a vznik ani publikace článku nebyly podpořeny žádnou farmaceutickou firmou.

Poděkování

PharmDr. Petra Rozsívalová byla podpořena grantem Univerzity Karlovy SVV 260 785.

Poděkování patří všem členům pracovní skupiny Choosing Wisely při ČOSKF, kteří se podíleli na konceptu SAMI DOMA.

Seznam použitých zkratek

ACE            angiotenzin konvertující enzym

Adresa pro korespondenci:

PharmDr. Kateřina Langmaierová