Lenalidomid (Revlimid) v léčbě mnohočetného myelomu –⁠ první zkušenosti v České republice

Prognóza pacientů s mnohočetným myelomem (MM) se v posledních desetiletích výrazně zlepšila zavedením nových, tzv. cílených léků, mezi něž patří jak inhibitor proteazomu (bortezomib), tak léky imunomodulační („ImiDs“) –⁠ thalidomid a lenalidomid. Pro odlišný mechanismus účinku a toxicitu proti konvenčním preparátům je lze využívat v různých kombinacích či sekvenčně. Zatímco s prvními dvěma máme v rámci České republiky relativně značné zkušenosti, lenalidomid byl pro klinické využití v léčbě MM (a MDS) schválen nejpozději a jeho použití brání i vysoká ekonomická náročnost. Klinické studie však prokázaly, že preparát je účinný i u pacientů refrakterních na různé předchozí způsoby terapie včetně ostatních cílených léků.

Na našem pracovišti jsme v roce 2007 jako první v České republice léčili kombinací lenalidomidu a dexametazonu dva nemocné s MM v rámci 7., resp. 10. linie terapie. V prvním případě jsme pozorovali uspokojivý efekt léčby, který se projevil hlavně možností ukončit pravidelné terapeutické plazmaferézy a zlepšením klinického stavu. Ve druhém došlo ke stabilizaci choroby, která trvala tři měsíce.

Klíčová slova:
mnohočetný myelom, lenalidomid.

Mnohočetný myelom (MM) je B-lymfoproliferativní onemocnění, při němž dochází ke vzniku klonu maligně transformovaných plazmatických buněk. Léčba zahrnuje širokou škálu chemoterapeutik a imunomodulačních léčiv, které se dají postupně střídat, resp. vzájemně kombinovat v případě opakovaně progredujícího onemocnění nebo primárně rezistentní nemoci.

Lenalidomid patří do skupiny imunomodulačních léků (IMIDy) a je analogem prvního z nich –⁠ thalidomidu. Má antineoplastické, antiangiogenní, erytropoetické a imunomodulační vlastnosti (1), inhibuje proliferaci některých hematopoetických nádorových buněk (včetně plazmatických nádorových buněk MM a buněk s delecemi na chromozomu 5), zvyšuje imunitu zprostředkovanou T-buňkami a NK-buňkami, zvyšuje počet NKT-buněk, inhibuje angiogenezi blokováním migrace a adheze endotelových buněk a vytváření vlásečnic a inhibuje produkci prozánětlivých cytokinů (např. TNF-alfa a IL-6) monocyty (2–4).

Doporučené dávkování lenalidomidu u MM je 25 mg jednou denně 1. až 21. den opakovaných 28denních cyklů. Pravidla léčby pro předléčené pacienty s MM vycházejí z dat dvou multicentrických randomizovaných studií fáze II (MM-009 a MM-010), které porovnávaly lenalidomid v kombinaci s dexametazonem (Dex) proti dexametazonu a placebu. Byla shledána signifikatně vyšší účinnost kombinace LenDex oproti Dex v monoterapii. Nelze však opomenout, že léčba LenDex měla, celkem pochopitelně, vyšší výskyt nežádoucích účinků (5–7).

Lenalidomid zatím (v polovině roku 2008) není oficiálně schválen pro léčbu nemocných s MM v EU a samozřejmě ani v České republice. Již ke konci roku 2007 jsme však měli možnost hodnotit jeho efekt u dvou pacientů rezistentních na všechny dostupné léčebné metody (kromě alogenní transplantace) a výsledky dnes předkládáme.

Kazuistiky

Případ č. 1, žena –⁠ 48 let

Pacientce byl v roce 2004 –⁠ při objasňování bolestí páteře a diagnostice krvácení do levé sítnice –⁠ zjištěn mnohočetný myelom, klinické stadium dle Durie-Salmona IIIA, ISS 2, s paraproteinem (pp) IgA kappa 79 g/l, s 94% infiltrací kostní dřeně plazmatickými buňkami, anémií (Hb 85 g/l), s mnohočetným lytickým postižením skeletu (ložiska v kalvě, pánvi, l. femuru, v žebrech, komprese těla L1) a cytogeneticky prognosticky nepříznivým nálezem (100% del 13, 86% zlom IgH).

Nemocná absolvovala 1. linii terapie indukcí VAD (vincristin, adriblastin, dexametazon), mobilizační chemoterapií IEV (ifosfamid, etoposid, epirubicin) a tandemovou autologní transplantací kmenových buněk (ATKD) s přípravným režimem melfalanem 200 mg/m². Efekt indukční léčby byl velmi rychlý, již v polovině prvního cyklu poklesl monoklonální imunoglobulin (MIg) z iniciálních 79 g/l na 37 g/l a výsledkem čtyř cyklů byla parciální remise (PR) (pp 26 g/l, ve sternální funkcí (SP) 12% pl. Bb cytologicky, dle průtokové cytometrie –⁠ FACS –⁠ 9,8 %). Ještě před mobilizačním cyklem chemoterapie byl však opět detekován vzestup MIg. Po ATKD byla konstatována velmi dobrá parciální remise (VGPR –⁠ very good partial reponse).

Dva měsíce po ASCT došlo k 1. relapsu onemocnění. Jako 2. linie léčby byla použita kombinace bortezomibu (Velcade^®) s lipozomálním doxorubicinem (Doxil^®), aplikováno bylo celkem osm cyklů. Již po prvním cyklu došlo k navození PR, pro nežádoucí účinky bylo však nutno některé další cykly odkládat a dávky redukovat –⁠ po 2. cyklu došlo k prohloubení trombocytopenie a leukopenie, od 6. cyklu se přidružily další nežádoucí účinky jako neuropatie 1. st., kožní exkoriace, průjmy a slabost 3. st.dle WHO. Po ukončení režimu bylo dosaženo další VGPR.

Opět za dva měsíce od ukončení léčby došlo k nové progresi choroby. Nemocná odmítla alogenní transplantaci, a proto byla v rámci klinické studie podána terapie thalidomidem 400 mg/den. Během této léčby onemocnění progredovalo a jako 4. linie byla indikována terapie platinovým režimem (EDAP; etoposid, dex, ara-C, cisplatina) v 50% redukci vzhledem k trombocytopenii. Po 2. cyklu výsledek hodnocen jako pouze stabilní onemocnění (SD –⁠ stable disease), a proto bylo navrženo léčebné schéma kombinací Velcade^®, thalidomid, cyklofosfamid, které však také zůstalo bez efektu. Klinicky se manifestoval hyperviskózní syndrom poruchou zraku a epistaxí a kromě „udržovací“ terapie Myrinem a fortecortinem bylo nutno zahájit pravidelné plazmaferézy (PF). Současně již byla podána žádost o povolení léčby neregistrovaným lékem lenalidomidem a zahájeno vyhledávání nepříbuzenského dárce pro, nyní již nemocnou akceptovanou, alogenní TKD.

V září 2007 byla zahájená 7. linie terapie –⁠ lenalidomidem a dexametazonem (LenDex) –⁠ Revlimid^® v dávce 25 mg/den, celkem 21 dní z 28denního cyklu, Fortekortin 40 mg dny 1–4, 9–12, 17–20. Byl pozorován pokles paraproteinu, resp. CB, stabilizace hodnot hemoglobinu, byly ukončeny pravidelné PF, mírně stouplo množství trombocytů. V říjnu, resp. v prosinci 2007 byl se zpožděním (pro organizačně-technické problémy s dodáním Revlimidu^®) zahájen 2. a 3. cyklus léčby. Vždy v obdobích bez terapie lenalidomidem došlo k opakované elevaci MIg a CB. Třetí cyklus již nebyl ukončen vzhledem k nalezení nepříbuzenského dárce v registru a následně provedené alo-ASCT. Nemocná však 14. den po transplantaci pro infekční komplikace umírá.

Jednalo se o onemocnění postupně rezistentní na celou škálu terapeutických režimů, u kterého po léčbě lenalidomidem byl patrný pokles hladin paraproteinu (bez další nutnosti plazmaferéz) (obr. 1) a ke stabilizaci hladiny Hb. Tolerance léčby byla velmi dobrá, vzhledem k minimu nežádoucích účinků (krátkodobá neutropenie stupně 2–3, jedenkrát stupně 4 dle WHO).

Případ č. 2, muž –⁠ 54 let

Pacientovi byl v roce 1998 diagnostikován mnohočetný myelom IgG kappa, klinického stadia IIIA, ISS2, vyvinutý z MGUS (monoklonální gamapatie nejasného významu). Od roku 1993 bylo onemocnění bez kostního postižení. Nemocný absolvoval úvodní terapii 4 cykly C-VAD a 2 cykly IVE s navozením parciální remise (rok 1999), následně nabízenou autologní transplantaci odmítl.

První progrese onemocnění se manifestovala v roce 2000 se vznikem hyperproteinémie, pro kterou byla opakovaně provedená plazmaferéza. Poté byla zahájená léčba thalidomidem ve stupňující dávce od 200 mg do 600 mg na den (jeden z prvních pacientů s myelomem v České republice léčený thalidomidem), posléze –⁠ do konce roku 2003, byl přidán dexametazon s navozením stabilizace choroby (pokles MIg méně než 50 %). Druhá progrese se projevila za čtyři měsíce po ukončení léčby kompresí obratle L1. Proto byla podána série terapie Velcade^® (boretezomib), po 4 cyklech pro nedostatečný efekt spolu s dexametazonem. Výsledkem byla několikaměsíční stabilizace s následnou progresí na léčbě. Následná 4. linie léčby alkeranem a prednisonem ani kombinace opět s thalidomidem nepřinesla požadovaný efekt; opět nebylo dosaženo ani mírného poklesu hodnot pp. Ke stávající terapii byl přidán bortezomib, na této kombinaci dochází k vzestupu hladin monoklonálního proteinu (z 25 g/l na 47 g/l) i infiltraci kostní dřeně.

V létě roku 2007 se projevila další progrese s poruchou polykání, bolestmi v krční páteři a cefaleou způsobené opět infiltrací kostí myelomem v oblasti báze lební, pro kterou následovala lokální radioterapie. Došlo sice ke zmírnění neurologických obtíží, ale současně k progresi infiltrace dřeně. V srpnu 2007 byla podána 8. linie režimem EDAP, opět bez efektu. Z rozpaků byl opět nasazen thalidomid 100 mg/den, současně bylo zažádáno povolení k zahájení terapie lenalidomidem.

Poslední 10. linie terapiebyla zahájená v prosinci roku 2007 v dávce 25 mg denně kontinuálně 21 dní v 28denním cyklu a dexametazonem s poklesem pp (z 57 g/l na 34 g/l). Po absolvování 1. cyklu léčby došlo k rozvoji infekce (oboustranná bronchopneumonie) a renální insuficience, která se při této léčbě může rozvíjet (8). Proto byl další cyklus podán v redukované dávce (5 dní + 2 dny pauza, celkem 21 dní). Hladina pp po ukončení zůstala stacionární. Pro stejné organizační komplikace jako v prvním případě byl 3. cyklus zahájen až v polovině března 2008. Současně bylo nutno dávku lenalidomidu opět redukovat z důvodu elevace kreatininu (252 μmol/l). Podobný průběh byl i v dalších cyklech (tj. zhoršení renálních funkcí, opětovná redukce dávky). Zřejmě i proto v dalších měsících došlo k progresi onemocnění, která si v současnosti vyžaduje opakované plazmaferézy (obr. 2).

Popsaný průběh onemocnění svědčí pro vysoce refrakterní formu nemoci. V úvodu léčby měl nejvyšší efekt thalidomid ve vysokých dávkách, který ale vedl jen k odpovědi typu stabilizace choroby na období 4 let. Kombinace lenalidomidu s dexametazonem vedla k tříměsíční stabilizaci přes to, či možná proto, že pro hlavní komplikaci –⁠ renální insuficienci –⁠ bylo nutno dávky prvního z preparátů opakovaně redukovat.

Diskuze

Přesný mechanismus účinku thalidomidu, lenalidomidu a příbuzných preparátů čeká zatím na své objasnění. Je však jisté, že jejich imunomodulační a antiangiogenní vlastnosti mohou přinášet protinádorový a antimetastatický efekt. Jednou z hlavních indikací lenalidomidu je myelom. Nedávná studie fáze II sledovala efekt kombinace lenalidomidu a dexametazonu u nově diagnostikované choroby. Ze 34 nemocných došlo k terapeutické odpovědi (pokles paraproteinu o nejméně 50 % v séru a 90 % v moči) u 31, tj. 91 %. Kompletní remise (KR) bylo dosaženo u 6 % a velmi dobré parciální remise či téměř KR u 32 % pacientů. Tolerance byla uspokojivá, nežádoucí účinky stupně 3 a 4 byly hlavně ne-hematologické (únava 15 %, dále svalová slabost, úzkost, pneumonitida) (9). Zatím největší multicentrické dvojitě slepé a placebem kontrolované studie fáze III proběhly pod označením MM-009 (USA) a MM-010 (mezinárodní). Základní léčbou byl dexametazon 40 mg v režimu (dnes již málo používaného protokolu) VAD –⁠ den 1–4, 9–12, 17–20, v kombinaci s lenalidomidem/placebem. Efekt hodnotila nezávislá komise. Kombinace dexametazonu a lenalidomidu vedla k signifikantnímu prodloužení doby do remise a vyššímu procentu terapeutických odpovědí (10). Výsledky vyústily ve schválení FDA lenalidomidu pro léčbu myelomu alespoň po jedné předchozí linii terapie.

Předkládáme první zkušenosti s léčbou tímto novým preparátem v České republice. Spolu s nimi bychom chtěli poukázat na současné metody léčby MM, resp. na fakt, že střídání různých typů léčby i různých kombinací může znamenat i v případech agresivních a rezistentních forem šanci na relativně dlouhodobé přežití pacientů. V současné době je lenalidomid dostupný v klinických studiích a v omezené míře v rámci „compassionate use“ programu zajišťovaného společností Celgene. Je nepochybně další terapeutickou možností u pacientů s refrakterním mnohočetným myelomem a v případě kontraindikací léčby jinými preparáty s proti-myelomovým účinkem (zejména neuropatií).

Zkratky

ATKD –⁠ autologní transplantace kmenových buněk

CB –⁠ celková bílkovina

Dex –⁠ dexametazon

IMIDy –⁠ imunomodulační léky

KR –⁠ kompletní remise ()

LenDex –⁠ Lenalidomid Dexamel

MDS –⁠ myelodysplastický syndrom

MGUS –⁠ monoklonální gamapatie nejasného významu

MIg –⁠ monoklonální imunoglobulin

MM –⁠ mnohočetným myelomem

PF –⁠ plazmaferéza

PR –⁠ parciální remise

SD –⁠ stabilní onemocnění (stable disease)

TDK –⁠ transplantace kmenových buněk

VGPR –⁠ velmi dobrá parciální remise (very good partial reponse)

Práce byla podpořena grantem IGA MZ č. NR 9225-3

MUDr. Elena Novotová

I. interní klinika 1. LF UK a VFN

U Nemocnice 1, 128 00 Praha 2

fax: +420 224 962 133, e-mail: novotova@email.cz