Infuzní toxicita rituximabu u nemocných s chronickou lymfocytární leukemií

Overview

Úvod:
Kombinace monoklonální antiCD20 protilátky rituximabu s chemoterapií je vysoce účinná v léčbě chronické lymfocytární leukemie (CLL). Hlavním nežádoucím účinkem rituximabu jsou infuzní reakce, např. syndrom uvolnění cytokinů (cytokine release syndrome – CRS), který zpravidla doprovází první podání rituximabu. Cílem naší retrospektivní analýzy bylo zhodnotit četnost výskytu infuzních reakcí v rutinní klinické praxi, jejich vztah k parametrům nádorové nálože a zjistit možnou spojitost infuzních reakcí s účinností léčby. Dále byla posouzena bezpečnost rychlé infuze s rituximabem u nemocných s CLL.

Charakteristika souboru:
Hodnoceno bylo 108 nemocných s CLL léčených chemoimunoterapií s rituximabem od května roku 2005 do března roku 2011 v našem centru. V rámci 1. linie (n = 66, 71 % mužů, věkový medián 63 let) byly použity tyto léčebné režimy: fludarabin, cyklofosfamid, rituximab – FCR (n = 43) a nízkodávkovaný FCR (n = 13); 10 nemocných bylo léčeno jinými protokoly. 42 nemocných (76 % mužů, věkový medián 65 let) podstoupilo 2. linii: rituximab-dexametazon (n = 18), FCR/nízkodávkované FCR (n = 14) a 10 nemocných jiný režim. Součástí premedikace před infuzí rituximabu byl metylprednisolon 80 mg i.v., paracetamol 1 000 mg p. o. a bisulepin 1 mg i. v., všichni nemocní měli nitrožilní hydrataci minimálně 2 000 ml/den a alopurinol 300–600 mg/den. V 1. cyklu byl rituximab podáván frakcionovaně v celkové dávce 375 mg/m² a od 2. cyklu formou rychlé infuze v dávce 500 mg/m².

Výsledky:
K rozvoji infuzní reakce po rituximabu došlo u 32 % nemocných v 1. linii a 19 % v 2. linii. Jednalo se převážně o mírné reakce a k závažné toxicitě (stupeň III/IV dle NCI CTCAE – National Cancer Institute – The Common Terminology Criteria for Adverse Events) došlo výjimečně (3 % nemocných v 1. linii a 2 % v 2. linii). Reakce se nejčastěji projevila třesavkou, zimnicí, dušností, horečkou či hypotenzí. U všech nemocných bylo možné dokončit infuzi rituximabu v plánované dávce ve stejný den. Hodnocení léčebné odezvy (overall response rate – ORR) neprokázalo statisticky významné rozdíly mezi nemocnými s reakcí či bez infuzní reakce. Nemocní s infuzní toxicitou měli vyšší absolutní počet lymfocytů (1. linie, 87 vs 56 × 10⁹/l, p = 0,21; 2. linie, 101 vs 14 × 10⁹/l, p = 0,043). Při mediánu sledování 36 měsíců nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v PFS (doba přežití bez progrese – progression-free survival) a OS (celkové přežití – overall survival) mezi oběma skupinami.

Závěry:
Výskyt infuzních reakcí u nemocných s CLL léčených rituximabem je poměrně běžný (32 %), avšak při pečlivé premedikaci jsou reakce velmi dobře zvladatelné a těžká forma je vzácná. Potvrdili jsme velmi dobrou snášenlivost rychlé infuze rituximabu. Naše data neprokázala statisticky významnou souvislost mezi výskytem infuzních reakcí a efektem léčby.

Klíčová slova:
chronická lymfocytární leukemie – infuzní toxicita – rituximab

Úvod

Rituximab má v současnosti nezastupitelné místo v léčbě nehodgkinových lymfomů, chronické lymfocytární leukemie a autoimunitních chorob [1–7]. Jedná se o chimerickou lidskou/myší monoklonální protilátku namířenou proti znaku CD20, který je exprimován na povrchu normálních B-lymfocytů a s různou denzitou také na buňkách většiny maligních B lymfoproliferací [8]. Léčba rituximabem je dobře tolerována. Nejčastější komplikací v průběhu léčby rituximabem je rozvoj infuzní reakce. V drtivé většině případů se jedná o mírnou reakci, ale může dojít i k život ohrožujícím komplikacím [9]. U chronické lymfocytární leukemie jsou maligní lymfocyty přítomny také v obvodové krvi, proto se předpokládalo zvýšené riziko infuzní reakce oproti ostatním lymfoproliferacím [10]. To však nebylo později potvrzeno v rozsáhlých klinických studiích [11–13]. Klinické hodnocení léčebných přípravků se ovšem provádí za velmi přísných podmínek a často neodpovídá běžnému způsobu používání léku v praxi. Cílem naší retrospektivní analýzy bylo zhodnotit četnost výskytu infuzních reakcí v rutinní klinické praxi, jejich vztah k parametrům nádorové nálože (počet lymfocytů a velikost lymfadenopatie) a zjistit možnou spojitost infuzních reakcí s účinností léčby. Dále jsme chtěli posoudit snášenlivost rychlé 90minutové infuze s rituximabem u nemocných, u kterých se v předchozím cyklu nevyvinula infuzní reakci.

Soubor nemocných a metodika

Celkově bylo do retrospektivní studie zařazeno konsekutivních 108 nemocných s chronickou lymfocytární leukemií, kteří byli léčeni na IV. interní hematologické klinice FN Hradec Králové od března roku 2005 do května roku 2011. Analyzovaná data byla získána retrospektivně ze zdravotnické dokumentace (záznamy o aplikaci rituximabu v chorobopisu či ambulantní kartě nemocných). Léčebnou odezvu jsme hodnotili pomocí mezinárodních IWCLL (International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia) kritérií [14]. Stupeň závažnosti nežádoucích účinků byl stanoven podle the National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI CTCAE) verze 4.0. Kritéria pro posuzování infuzní toxicity jsou uvedena v tab. 1. Velikost lymfadenopatie a sleziny byla hodnocena pomocí ultrasonografie břicha a periferních uzlin a RTG snímku hrudníku před každou léčebnou linií. Statistická analýza byla provedena pomocí programu MedCalc (MedCalc, Mariakerke, Belgie). K porovnání četností výskytu jsme použili Fisherův exaktní test. K porovnání kvantitativních dat s normálním rozložením hodnot (pouze porovnání lymfocytózy) byl použit Studentův t-test, pro ostatní data Mannův-Whitneův test. Kaplanovu-Maierovu metodu jsme použili ke konstrukci křivek přežití, rozdíl v přežití byl posouzen log-rank testem. K určení nezávislých prognostických faktorů doby do sledované události byla použita Coxova regresní analýza. Výsledky byly považovány za statisticky významné, pokud hodnota p byla nižší než 0,05.

Výsledky

Infuzní toxicita rituximabu byla hodnocena u 66 nemocných v 1. linii a 42 v 2. léčebné linii. Základní charakteristiky souboru nemocných jsou uvedeny v tab. 2. V rámci 1. linie léčby byl nejčastěji podán režim fludarabin, cyklofosfamid, rituximab (FCR, n = 43). V rámci 2. linie byli nemocní léčeni rituximabem s vysokodávkovaným dexametazonem (n = 18), FCR (n = 9), nízkodávkovaným FCR (n = 7), monoterapií rituximabem (n = 4), režimem R-CHOP – Rituximab + Cyclophosphamide + Hydroxydaunomycin (doxorubicin) + Oncovin (vincristine) + Prednisolone (n = 3) a rituximabem s chlorambucilem (n = 1). Součástí premedikace před infuzí rituximabu byl metylprednisolon 80 mg i. v., paracetamol 1 000 mg p. o. a bisulepin 1 mg i. v. Premedikace v tomto složení byla podávána před každou infuzí rituximabu, a to bez ohledu na výskyt toxicity rituximabu. Všichni nemocní měli nitrožilní hydrataci nejméně 2 000 ml/den a alopurinol 300–600 mg p. o. denně. V 1. cyklu byl rituximab podáván frakcionovaně v celkové dávce 375 mg/m² (úvodní rychlost 50 mg/hod po dobu 120 min, poté zbývající část s postupným navyšováním rychlosti podávání à 30 min ze 100 mg/hod až do maximální rychlosti 400 mg/hod při dobré toleranci). Od 2. cyklu byl rituximab aplikován v dávce 500 mg/m² u většiny nemocných formou rychlé infuze, tedy během 90 min. K rozvoji infuzní reakce došlo u 19 (32 %) pacientů v 1. linii léčby a 7 (19 %) pacientů v 2. linii (podrobněji v tab. 3). Jednalo se převážně o toxicitu stupně 2 dle CTCAE (stupeň III/IV u 4 % v 1. linii a 3 % v 2. linii). U žádného z nemocných nedošlo k úmrtí v důsledku infuzní toxicity rituximabu. U všech nemocných bylo možné dokončit infuzi rituximabu v plánované dávce. Většina infuzních reakcí (86 %) se objevila v 1. léčebném cyklu. Infuzní toxicita se projevila třesavkou, zimnicí, dušností, horečkou či hypotenzí.

Porovnání souborů podle výskytu infuzní toxicity je uveden v tab. 4 a 5. Nemocní, kteří prodělali infuzní toxicitu rituximabu, měli vyšší vstupní hodnotu absolutního počtu lymfocytů (1. linie, medián 87 vs 56 × 10⁹/l, p = 0,21; 2. linie, 101 vs 14 × 10⁹/l, p = 0,043) a pokročilá klinická stadia (III/IV dle Raie) (graf 1). Ostatní rizikové faktory pro rozvoj infuzní toxicity rituximabu jsou shrnuty v tab. 6. Při mediánu sledování souboru 36 měsíců nebyl prokázán statisticky významný rozdíl v PFS a OS mezi oběma skupinami (graf 2–5).

Diskuse

Monoklonální protilátky dnes mají široké uplatnění v léčbě celé řady onemocnění. Jejich podávání je často spojeno s infuzními reakcemi, které se mohou projevit různými klinickými příznaky. Nejčastěji se jedná o tzv. standardní infuzní reakci (SIR). K té dochází během 30–120 minut v průběhu prvního podávání infuze [15]. Přesný patofyziologický mechanizmus vzniku SIR nebyl doposud objasněn, ale předpokládá se, že hlavní roli hraje interakce protilátky a antigenu s následným vyplavením cytokinů. Konkrétně dochází ke zvýšení tumor-nekrotizujícího faktoru α (TNFα), interleukinu 6 (IL6), interleukinu 8 (IL8) a interferonu γ (IFNγ) [16,17]. Jiným mechanizmem, jak může docházet k infuzním reakcím, je tvorba protilátek proti monoklonálním protilátkám. K tomu dochází zejména u myších monoklonálních protilátek, kdy se tvoří anti-myší protilátky (human anti-mouse antibodies – HAMA). Naopak v případě použití chimérických a humanizovaných monoklonálních protilátek je tvorba antichimerických (human antichimeric antibodies – HACA) a lidských antilidských protilátek (human anti-human antibodies – HAHA) zřetelně nižší [18]. Reakce SIR se může velmi podobat systémové hypersenzitivní reakci, ta je ovšem při použití monoklonálních protilátek mnohem vzácnější. Příkladem léčebného přípravku, jehož podání je spojeno s rizikem anafylaxe zprostředkované protilátkami IgE, je cetuximab [19].

Klinické projevy infuzní toxicity monoklonálních protilátek

• dušnost
• horečka, třesavka, zimnice
• zarudnutí a svědění kůže, kožní vyrážka
• pocit obtížného polykání, otok krku
• bolesti břicha, nevolnost, zvracení, průjem
• poruchy srdečního rytmu, arteriální hypertenze či hypotenze

Rituximab byl první monoklonální protilátkou, která byla v roce 1997 registrována pro léčbu hematologických malignit. V současnosti je indikován k léčbě většiny CD20 pozitivních lymfoproliferací. Po navázání rituximabu na antigen CD20 dochází k destrukci B-lymfocytů hned několika mechanizmy: cytotoxicitou závislou na komplementu (complement dependent cytotoxicity – CDC), buněčnou cytotoxicitou závislou na protilátce (antibody-dependent cellular cytotoxicity – ADCC) zajišťovanou po vazbě na Fc fragment a přímým navozením apoptózy [20]. Dalším efektem rituximabu zjištěným in vitro je přímá inhibice proliferace a potenciační efekt s některými cytostatiky (např. fludarabin) [21]. Stejně jako u ostatních monoklonálních protilátek je podávání rituximabu doprovázeno infuzními reakcemi. Výskyt infuzní toxicity antiCD20 protilátek v klinických studiích je shrnut v tab. 7. Lze shrnout, že závažné infuzní reakce rituximabu (stupeň ≥ 3) se vyskytují u méně než 10 % nemocných [18].

Nejtěžší forma infuzní toxicity rituximabu, která by vedla k úmrtí, je ojedinělá (0,04–0,07 % nemocných) [22]. Údaje o infuzní toxicitě rituximabu mimo klinické studie jsou však velmi omezené. U našeho souboru jsme pozorovali výskyt infuzní toxicity rituximabu u 32 % a 19 % nemocných v 1. a 2. léčebné linii. Jedná se o významně nižší počet nežádoucích reakcí, než byl pozorován v nedávno publikované observační studii švédských autorů [23] (tab. 7). Vysvětlení lze hledat v tom, že švédská studie byla provedena prospektivně, a tím byl zaručen záchyt i velmi mírných projevů infuzní toxicity. Naopak výskyt závažné infuzní toxicity (stupeň ≥ 3) byl u našeho souboru srovnatelný jak se souborem švédských autorů [23], tak i s rozsáhlými klinickými studiemi [11,12,24]. Ke snížení rizika závažné formy infuzní toxicity v průběhu léčby rituximabem máme na našem centru zavedenu celou řadu opatření. Většina vychází ze souhrnu údajů o přípravku (SPC) [25]. Zejména se jedná o následující opatření: zajištění dostatečné parenterální prehydratace; premedikace glukokortikoidem, antipyretikem a antihistaminikem; monitorace vitálních funkcí v průběhu infuze; okamžité přerušení aplikace rituximabu při těžší infuzní reakci a dodržení doporučené úvodní rychlosti podávání infuze s postupným navyšováním při dobré toleranci. Nad rámec výše uvedených doporučení se nám osvědčilo hospitalizovat všechny nemocné s CLL k podání první dávky rituximabu. Můžeme tak zajistit správnou prehydrataci, monitoraci nemocného a také upravit terapeutický plán podle aktuální tolerance léčby (např. rozdělit 1. dávku rituximabu do 2 dnů po úpravě klinického stavu a vyloučení rozvoje syndromu nádorového rozpadu). Léčba rituximabem je u nemocných s CLL velmi účinná a již po 1. infuzi dochází k rychlému snížení množství nádorových lymfocytů v obvodové krvi [26]. V souladu s předchozími pozorováními byla také u našeho souboru infuzní toxicita spojena zejména s první aplikací rituximabu (86 % případů infuzní reakce).

Rychlá 90minutová infuze rituximabu, která byla podávána od 2. léčebného cyklu u nemocných bez předchozí infuzní reakce, byla velmi dobře tolerována. Rychlé podání rituximabu je výhodné v tom, že přináší výraznou časovou úsporu při ambulantním podávání, šetří proto čas nemocného a snižuje zátěž personálu stacionáře. Dalo by se očekávat, že vyšší počet lymfocytů v periferní krvi bude spojen s častější a závažnější infuzní toxicitou rituximabu. To však nebylo prokázáno v předchozích pracích [9,23,27]. V naší analýze jsme v rámci 1. linie zaznamenali trend k vyššímu počtu lymfocytů u nemocných, kteří prodělali infuzní reakci. Častější infuzní toxicitu jsme pozorovali u nemocných s vyšší absolutní lymfocytózou v rámci 2. linie léčby. To lze ovšem vysvětlit tím, že zatímco v 1. linii je lymfocytóza přítomna u všech nemocných, ve 2. linii může být aktivita CLL omezena na progresi velikosti uzlin či rozvoj cytopenie v krevním obraze. K infuzní reakci při infuzi rituximabu došlo častěji u nemocných, kteří měli v době relapsu či progrese přítomny maligní lymfocyty v obvodové krvi. Samotné posouzení individuálního rizika rozvoje infuzní toxicity před zahájením léčby rituximabem u nemocných s CLL je velmi problematické. Z výše uvedeného vyplývá, že se nelze zcela řídit velikostí nádorové nálože. Při výskytu závažnější infuzní reakce je nutné pamatovat na zvýšené riziko rozvoje syndromu nádorového rozpadu a doplnit odpovídající laboratorní vyšetření (zejména se jedná o stanovení dusíkatých katabolitů, kalemie, fosfatemie a kalcemie). Problematika infuzní toxicity u nemocných s CLL je v současnosti velmi aktuální, a to díky nedávné registraci obinutuzumabu. Obinutuzumab je anti-CD20 monoklonální protilátka II. typu s vystupňovanou ADCC, přímou buněčnou smrtí (DCD). Na základě výsledků studie CLL11 je obinutuzumab určen v kombinaci s chlorambucilem pro léčbu 1. linie u nemocných s významnými přidruženými chorobami, kteří nemohou podstoupit léčbu režimem FCR. Ve srovnání s rituximabem vede obinutuzumab k vyššímu výskytu infuzní toxicity (infuzní reakce 66 % vs 38 %; toxicita stupně III/IV u 20 % vs 4 %) [11].

Je nutné také zmínit nevýhody naší analýzy. Jedná se o retrospektivní unicentrickou analýzu, a proto existuje riziko podhodnocení výskytu velmi mírných infuzních reakcí, které nemusely být zaznamenány ve zdrojové dokumentaci. Dále je nutné zdůraznit, že posuzování vztahu mezi infuzní toxicitou a léčebnými výsledky mohlo být ovlivněno odlišným zastoupením rizikových faktorů, stadiem onemocnění nebo rozdílným složením léčby u nemocných s reakcí či bez infuzní reakce. Multivariantní statistická analýza faktorů ovlivňujících PFS a OS nebyla doplňována s ohledem na nízký počet nemocných v jednotlivých podskupinách.

Závěr

Výskyt infuzních reakcí u nemocných s CLL léčených rituximabem je poměrně běžný (32 %), avšak při pečlivé premedikaci je velmi dobře zvladatelný a těžká forma je vzácná. Naprostá většina infuzních reakcí se rozvine během prvního podání rituximabu. Ověřili jsme velmi dobrou snášenlivost rychlé 90minutové infuze rituximabu u nemocných s CLL. Naše data neprokázala statisticky významnou souvislost mezi výskytem infuzních reakcí a efektem léčby. 

Podpořeno grantem IGA MZ ČR NT/13412–4, programem PRVOUK P37/08 a RVO MZ ČR (FNHK, 00179906).

MUDr. Martin Šimkovič

simkovicm@gmail.com

IV. interní hematologická klinika LF UK a FN Hradec Králové

www.fnhk.cz

Doručeno do redakce 27. 2. 2015

Přijato po recenzi 1. 4. 2015