Kontinuálne monitorovanie tkanivovej glukózy

Czech version English version

: M. Bendžala; I. Očadlík; B. Krahulec
: II. interná klinika Lekárskej fakulty UK a FNsP Bratislava, Slovenská republika, prednosta prof. MU Dr. Andrej Dukát, CSc., FESC
: Vnitř Lék 2010; 56(6): 602-606
: 65th Birthday - Petr Svacina, MD

Kontinuálne monitorovanie glykémie predstavuje podobnú technologickú revolúciu v diabetológii ako holterovské monitorovanie v kardiológii. Pri cieli terapie diabetu dosiahnuť takmer normálne hodnoty koncentrácie glukózy v krvi, monitorovanie hladín glykémie môže pomôcť pri minimalizácii rizík hypoglykémie. Kontinuálne monitorovanie glykémie poskytuje aktuálne hodnoty glykémie longitudinálne po celý deň, s možnosťou vyhodnocovať spätný záznam hodnôt a signalizácie pri prekročení stanovených hraníc glykémie. Umožňuje okamžitú reakciu diabetika úpravou liečby, príjmu stravy alebo fyzickou aktivitou, ale tiež analýzu spätných záznamov. Následne je možné takto usmerniť dlhodobú liečbu. Mimoriadny význam kontinuálneho monitorovania glukózy spočíva v odhalení nepoznaných hypoglykémií, najmä počas spánku.

Kľúčové slová:
diabetes mellitus – diagnostika – monitorovanie glykémie

História a význam monitorovania glykémií

Vzhľadom na technické možnosti boli počas prvých 50 rokov liečby inzulínom diabetici odkázaní na vyšetrovanie odobratých vzoriek v biochemických laboratóriách. Pri liečbe inzulínom a množstve ďalších faktorov ovplyvňujúcich hladinu glykémie je pritom nemožné udržať hodnotu glykémie v úzkom rozmedzí bez jej monitorovania. Až v priebehu 80. a 90. rokov minulého storočia sa stalo používanie glukomerov súčasťou bežnej praxe [7,41].

Selfmonitoring glykémií

Základnou úlohou selfmonitoringu glykémií je overenie adekvátnosti liečby inzulínom, prípadne u pacientov s diabetom 2. typu pri perorálnej alebo diétnej liečbe tiež overenie efektu prijatej potravy, stanovenie glykemického indexu neznámych potravín a overenie glykemického stavu počas atypických situácií, napríklad choroba, šport, cestovanie, subjektívne pocity [41,42].

Aj výborne kompenzovaný diabetik by mal mať vyšetrený tzv. veľký glykemický profil minimálne raz za 14 dní, pričom pri zhoršujúcej sa kompenzácii sa frekvencia vyšetrení zvyšuje spolu s následnou konzultáciou u diabetológa. Veľký glykemický profil mapuje trendovosť glykémií a celodenný stav. Ide o meranie 7– 8 glykémií pred hlavnými jedlami a minimálne 1,5 hodiny po nich, pred spánkom a v noci [1,41,42].

Kontinuálne monitorovanie glykémie

Kontinuálne monitorovanie glykémie predstavuje podobnú technologickú revolúciu v diabetológii ako holterovské monitorovanie v kardiológii. Do roku 2000, kedy bol predstavený prvý kontinuálny glukózový monitor, bolo možné podrobnejšie informácie o stave glykémie získavať len frekventnejším meraním glykémie pomocou glukomerov [7,32].

Štúdie DCCT (Diabetes Control and Complication Trial) a UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes study) dokázali, že účinná liečba s dosiahnutím hodnôt takmer fyziologických glykémií znižuje riziko komplikácií diabetu, ktoré vedú k vážnym následkom ako renálne zlyhanie, strata zraku a amputácie [71]. Pri tomto cieli terapie diabetu, dosiahnuť takmer normoglykemické hodnoty koncentrácie glukózy, s minimalizáciou rizika hypoglykémie, je monitoring hladín glykémie nevyhnutný. Hypoglykémia je častá komplikácia pri inzulínovej liečbe a často je najväčšou prekážkou lepšej glykemickej kontroly [2,18]. Jednotná definícia hypoglykémie neexistuje, podľa American Diabetes Association (ADA) je hypoglykémia definovaná ako každá epizóda abnormálne nízkej hladiny plazmatickej glukózy, ktorá vystavuje pacienta potencionálnemu riziku. Nie je možné stanoviť jednu hranicu glykémie, ktorá by definovala hypoglykémiu, pretože glykemické prahy sú dynamické [9]. ADA odporúča považovať u diabetikov liečených inzulínom za hranicu glykémie, od ktorej hrozí riziko hypoglykémie, 3,9 mmol/ l [2]. Táto hranica je vyššia ako glykémia nevyhnutná na vznik symptómov hypoglykémie u nediabetikov (približne 2,8– 3,1 mmol/ l) a podstatne vyššia ako u dobre kompenzovaných diabetikov liečených inzulínom, naopak u diabetikov so zle kontrolovaným diabetom sa niekedy môžu vyskytnúť symptómy aj pri vyššej glykémii [57].

Kontinuálne monitorovanie glykémie poskytuje aktuálne hodnoty glykémie kontinuálne po celý deň, v každej situácii, s možnosťou vyhodnocovať spätný záznam hodnôt, alarmu pri prekročení stanovenej spodnej hranice pre hypoglykémiu a vrchnej pre hyperglykémiu. Umožňuje okamžitú reakciu diabetika úpravou liečby, stravy alebo fyzickou aktivitou, ale tiež analýzu spätných záznamov a dlhodobú úpravu liečby aj podľa hodnôt glykémií ťažko získateľných selfmonitoringom glukomerom, ktorý poskytuje len niekoľko hodnôt denne, za špecifických okolností [7,14,46].

CGMS, CGMS Gold (Medtronic MiniMed, USA)

Prvý predstavený prístroj poskytujúci neinvazívne kontinuálne monitorovanie hladiny glykémie bol CGMS (Continuous Glucose Monitoring System) a následne CGMS Gold vyrobený spoločnosťou Medtronic MiniMed v USA. Oproti dnešnej generácii prístrojov bolo jeho použitie a funkcie obmedzené, napriek tomu znamenal revolúciu v sledovaní glykémií. Poskytoval dáta iba retrospektívne, v 5-minútových intervaloch po dobu 3 dní, nezobrazoval glykémiu pre pacienta [32,65].

Prístroj sa skladá zo senzora, monitora a komunikačnej stanice na sťahovanie dát a ich vyhodnotenie. Senzor sa zavádza do podkožia, najčastejšie v oblasti brucha. Monitor je prepojený so senzorom káblom a zaznamenáva hodnoty koncentrácie glukózy v intersticiálnej tekutine v rozpätí od 2,2 do 22,2 mmol/ l. Ak nedochádza k rýchlym a prudkým zmenám glykémie, rozdiel medzi intersticiálnou koncentráciou glukózy a glykémiou je minimálny. Kvôli presnosti merania je nevyhnutná kalibrácia prístroja minimálne 4- krát denne hodnotami glykémií z kapilárnej krvi stanovených glukomerom alebo laboratórne [65].

Senzor je miniatúrna elektróda s oxidázou vložená do podkožia. Intestriciálna glukóza je enzýmom oxidázou v elektróde konvertovaná na peroxid vodíka a ten následne na tok elektrónov. Tok elektrónov je úmerný koncentrácii glukózy v interstíciu. Senzor je semiinvazívny – narúša kožnú bariéru, ale nenarúša žiadne krvné cievy [32,65].

Vyhodnotenie je možné len spätne na osobnom počítači pomocou špeciálneho programu. Pri analýze dát je prospešné, ak si pacient zaznamenáva do prístroja podanie inzulínu, príjem jedla, pohyb, stres a iné neobvyklé situácie. Program vytvára zo získaných hodnôt glykémie časové krivky, z ktorých možno určiť glykémiu v ktoromkoľvek čase, jej smerovanie, vyhodnotiť amplitúdu, trvanie hypo alebo hyperglykemickej epizódy. Podľa podrobných záznamov pacienta v prístroji je možné určiť vplyv dávky inzulínu, stresu, pohybovej aktivity a konkrétneho druhu jedla na priebeh glykemickej krivky spôsobom, aký klasický selfmonitoring s niekoľkými vzorkami denne nikdy nemôže poskytnúť [7,32,65].

Mimoriadny význam kontinuálneho monitorovania glukózy spočíva v odhalení nepoznaných hypoglykémií, najmä počas spánku. Približne 60 % hypoglykemických stavov zostáva nerozpoznaných počas štandardného monitorovania glykémií glukomerom a navyše 53 % ťažkých hypoglykémií sa vyskytuje v noci počas spánku. Možné je tiež analyzovať príčinu hypoglykémie na základe priebehu a trendu glykemickej krivky tiež posúdiť adekvátnosť liečebného zásahu pri hypoglykémii [23,55,60].

Početné štúdie preukázali zlepšenie metabolickej kompenzácie diabetika pri kontinuálnom monitorovaní glykémie v porovnaní so sledovaním klasickým selfmonitoringom. Kontinuálne monitorovanie viedlo k signifikantnému poklesu glykovaného hemoglobínu, pri súčasnom znížení počtu hypoglykemických epizód [28].

Nevýhodou, ktorú odstraňujú novšie generácie prístrojov, je nezobrazovanie aktuálnej hodnoty koncentrácie glukózy, prípadne ďalších parametrov, pre pacienta v reálnom čase.

Guardian RT (Medtronic)

Guardian RT je 3. generáciou kontinuálnych glukomerov vyrábaných spoločnosťou Medtronic. Umožňuje, na rozdiel od predošlých prístrojov, aktuálne zobrazenie glykémie. Vďaka zvukovým alebo vibračným alarmom pri poklese glykémie pod stanovenú hodnotu alebo vzostupe nad stanovenú hodnotu umožňuje účinne predchádzať a aktívne zasiahnuť v prípade hypo a hyperglykémií, nie len retrospektívne vyhodnocovať glykemické krivky. Monitor Guardianu RT komunikuje so senzorom bezdrôtovo, čo je ďalšou praktickou vo flexibilite používania výhodou oproti CGMS. Na kalibráciu prístroja sú potrebné najmenej 2 kalibračné glykémie, raz za 12 hod [65].

Paradigm RT 722/ 522 (Medtronic)

Inzulínová pumpa so zabudovaným monitorom, spolu so senzorom a transmiterom zjednodušuje kontinuálne monitorovanie glykémie u pacientov s inzulínovou pumpou, spojením dvoch prístrojov do jedného. Ide aj o významné priblíženie sa k tzv. „closed loop“ systému, uzatvorenému okruhu, ktorý by meral hodnotu glykémie, analyzoval ju, vyhodnotil potrebnú dávku inzulínu a podal inzulín automaticky, i bez zásahu pacienta [7,24].

V súčasnosti je na trhu viacero poloinvazívnych, invazívnych aj neinvazívnych kontinuálnych glukomerov od rôznych výrobcov. Novinkou je implantovateľný CGMS od spoločnosti DexCom, ktorý sa implantuje subkutánne do brušnej steny na obdobie jedného roka. Tendencia vo vývoji kontinuálnych glukomerov smeruje k vyššej presnosti, minimálnej invazívnosti, skráteniu inicializácie, redukcii nevyhnutnej kalibrácie, bezdrôtovej komunikácii, dlhšej kapacite batérií.

Klinické využitie kontinuálneho monitorovania

Kontinuálna dostupnosť informácie o koncentrácii glukózy a jej spätný záznam po celý deň v každej situácii poskytuje cenné informácie, ktoré sú len ťažko získateľné selfmonitoringom glukomerom, potrebné pre úpravu glykemickej kontroly diabetika a dosiahnutie už všeobecne akceptovaného cieľa liečby diabetu – takmer normoglykémie. Patria sem napr. postprandiálne výkyvy glykémie, nočné hypoglykémie alebo hyperglykémie, bezprostredná glykemická reakcia na fyzickú aktivitu [25]. Kvalitu života diabetikov tiež zvyšuje nie len samotné zníženie výskytu hypoglykémií, ale aj zníženie strachu z nepoznanej hypoglykémie [37].

V súčasnosti dostupné prístroje poskytujú informáciu o aktuálnej hladine glykémie, jej smerovaní a vývoji a predpokladanú magnitúdu, poskytujú alarm pri prekročení nastavených dolných a horných hraniciach glykémie, aj podľa predpokladaného vývoja [4,65].

Štúdia porovnávajúce detekciu hypoglykémií klasickým selfmonitoringom glukomerom a kontinuálnym monitorom Freestyle Navigator CGMS [40] preukázala, že aj veľmi časté testovanie kapilárnej krvi glukomerom zachytí hypoglykémiu v porovnaní s kontinuálnym monitorovaním len veľmi zriedkavo. V prípade selfmonitoringu pomocou glukomera bola hypoglykémia zaznamenaná len v 27,5 % prípadov, pri kontinuálnom monitorovaní s nastaveným alarmom bolo zachytených 90,6 % hypoglykemických epizód, pričom len 22 % alarmov bolo falošných [40]. Rovnako štúdie porovnávajúce záchyt hypoglykémií v nemocničnom prostredí u diabetikov liečených inzulínom preukázali benefit v kontinuálnom monitorovaní glykémie v skoršom a senzitívnejšom záchyte hypoglykémií, ťažké hypoglykémie bolo možné predpokladať kontinuálnym monitorovaním hodiny pred vznikom bezvedomia, ktorému sa opakovane nepredišlo pri klasickom meraní glykémie z kapilárnej krvi a zaslepení k výsledkom kontinuálneho monitorovania [55].

Limitácie v súčasnosti dostupných prístrojov na kontinuálne monitorovanie glykémie vyplýva z technologických a fyziologických aspektov merania [11]. Fyziologické zaostávanie vyrovnania koncentrácie glukózy medzi intersticiálnou tekutinou a krvou je najvážnejším nedostatkom v súčasnosti dostupných zariadení na kontinuálne monitorovanie glykémie. Dôležité je preto kalibrovať zariadenie pri ustálenej glykémii. V prípade prudkého poklesu alebo vzostupu glykémie môže kontinuálny monitor reagovať oneskorene až 10– 15 min. Vo všeobecnosti je v súčasnosti dostupné kontinuálne meranie menej presné ako meranie glukomerom z kapilárnej krvi, nutné sú preto kalibrácie niekoľkokrát denne [37,70].

Nočné hypoglykémie a srdcové arytmie

Náhla smrť u diabetikov je často spájaná s predĺžením QT intervalu na EKG v dôsledku kardiálnej autonómnej neuropatie a s následnou komorovou tachyarytmiou v dôsledku nočnej hypoglykémie [61]. Hypoglykémia u diabetikov 1. typu je spojená s predlžovaním QT intervalu na EKG [52], a tiež hypoglykémia vedie k zvýšeniu plazmatických hladín katecholamínov a zníženiu koncentrácie draslíka, ktoré obe môžu zosilniť arytmogénny efekt predĺženého QT intervalu. Gill [21] skúmal súvislosť medzi nočnými hypoglykémiami a predlžovaním QT intervalu a komorovými tachyarytmiami na EKG pomocou kontinuálneho monitorovania glykémie a EKG holterového vyšetrenia. V skupine 25 pacientov s diabetom 1. typu monitorovaných EKG holterom a kontinuálnym monitorom glykémie bolo zachytených 13 epizód (v 26 % záznamov) nočných hypoglykémií, 8 z nich pod 2,2 mmol/ l. Korigovaný QT interval (QTc) na EKG bol predĺžený v priebehu nočnej hypoglykémie v porovnaní s normoglykemickými obdobiami. Poruchy rytmu boli zachytené (bez sínusovej tachykardie) v 8 z 13 nočných hypoglykémií (62 %). Najčastejšie boli sínusová bradykardia, ventrikulárne extrasystoly, predsieňové extrasystoly a abnormality P vlny [21,64].

MUDr. Matej Bendžala
www.nspr.sk
e-mail: mbendzala@gmail.com

Doručeno do redakce: 24. 5. 2010

Sources

1. American Diabetes Association. Summary of Revisions for the 2009 Clinical Practice Recommendations. Diabetes Care 2009; 32: S3– S5.

2. American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia: Defining and reporting hypoglycemia in diabetes: a report from the American Diabetes Association Workgroup on Hypoglycemia. Diabetes Care 2005; 28: 1245– 1249.

3. Bartoš V, Pelikánová T et al. Praktická diabetologie. Praha: Maxdorf Jessenius 2003.

4. Battelino T, Bolinder J. Clinical use of real‑ time continuous glucose monitoring. Curr Diabetes Rev 2008; 4: 218– 222.

5. Bouček P. Diabetická neuropatie. In: Tošenovský P, Edmonds ME et al (eds). Moderní léčba syndromu diabetické nohy. Praha: Galén 2004: 63– 76.

6. Brez S, Berard LRN, Blumer I. Monitoring Glycemic Control. Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee 2008: S32– S36.

7. Čiljaková M. Kontinuálne glukózové monitorovanie. In: Mokáň M, Martinka E, Galajda P et al (eds). Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Martin: Vydavateľstvo P+M 2008: 335– 345.

8. Clarke BF, Ewing DJ, Campbell IW. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetologia 1979; 17: 195– 212.

9. Cryer PE. Preventing hypoglycaemia: what is the appropriate glucose alert value? Diabetologia 2009; 52: 35– 37.

10. Dassau E, Buckingham BA, Bequette BW et al. Detection of a meal using continuous glucose monitoring – implications for an artificial beta‑cell. Diabetes Care 2008; 31: 295– 300.

11. De Block C, Vertommen J, Manuel‑ y‑ Keenoy B et al. Minimal‑ invasive and non‑invasive continuous glucose monitoring systems: indications, advantages, limitations and clinical aspects. Curr Diabetes Rev 2008; 4: 159– 168.

12. Diabetes Research in Children Network (DirectNet) Study Group: Continuous Glucose Monitoring in Children with Type 1 Diabetes. J Pediatr 2007; 151: 388– 393.

13. Di Carli MF, Bianco‑ Batlles D, Landa ME et al. Effects of autonomic neuropathy on coronary blood flow in patients with diabetes mellitus. Circulation 1999; 100: 813– 819.

14. Doničová V, Donič V. Odkrytie výkyvov glykémií kontinuálnym monitorovaním prináša nový pohľad na liečbu diabetika. Diabetes a Obezita 2003; 3: 59– 68.

15. Edelsberger T. Diabetická neuropatie. Praha: Maxdorf 2008.

16. Ewing DJ, Boland O, Neilson JM et al. Autonomic neuropathy, QT interval lengthening, and unexpected deaths in male diabetic patients. Diabetologia 1991; 34: 182– 185.

17. Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL et al. Harrison’s Principles of Internal Medicine. 17th Ed. USA: McGraw‑ Hill Medical 2008.

18. Frier BM. Defining hypoglycaemia: what level has clinical relevance? Diabetologia 2009; 52: 31– 34.

19. Fritschi C, Quinn L, Penckofer S et al. Continuous glucose monitoring: the experience of women with type 2 diabetes. Diabetes Educ 2010; 36: 250– 257.

20. Galajda P, Šuratík Ľ. Etiopatogenetické aspekty chronických komplikácií diabetes mellitus. In: Mokáň M, Martinka E, Galajda P et al (eds). Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Martin: Vydavateľstvo P+M 2008: 541– 551.

21. Gill GV, Woodward A, Casson IF et al. Cardiac arrhythmia and nocturnal hypoglycaemia in type 1 diabetes – the “dead in bed” syndrome revisited. Diabetologia 2009; 52: 42– 45.

22. Golicki DT, Golicka D, Groele L et al. Continuous Glucose Monitoring System in children with type 1 diabetes mellitus: a systematic review and meta‑analysis. Diabetologia 2008; 51: 233– 240.

23. Guillod L, Comte‑ Perret S, Monbaron Det al. Nocturnal hypoglycaemias in type 1 diabetic patients: what can we learn with continuous glucose monitoring? Diabetes Metab 2007; 33: 360– 365.

24. Hanaire H. Continuous glucose monitoring and external insulin pump: towards a subcutaneous closed loop. Diabates Metab 2006; 32: 534– 538.

25. Harman‑ Boehm I. Continuous glucose monitoring in type 2 diabetes. Diabetes Res Clin Pract 2008; 82 (Suppl 2): S118– S121.

26. Jameson JL. Harrison’s Endocrinology. Chicago: McGraw‑ Hill Medical Publication Division 2006.

27. Jeitler K, Horvath K, Berghold A et al. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily injections in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta‑analysis. Diabetologia 2008, 51: 941– 951.

28. Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group: Effectiveness of continuous glucose monitoring in a clinical care environment: evidence from the Juvenile Diabetes Research Foundation continous glucose monitoring (JDRF‑ CGM) trial. Diabetes Care 2010; 33: 17– 22.

29. Karam JH, Forsham PH. Pankreatické hormony a diabetes mellitus. In: Greenspan FS, Baxter JD et al (eds). Základní a klinická endokrinologie. Praha: Nakladatelství H&H 2003: 627– 695.

30. Kaye JM, Corrall RJ, Lightman SL. New test for autonomic cardiovascular and neuroendocrine responses in diabetes mellitus: evidence for early vagal dysfunction. Diabetologia 2005; 48: 180– 186.

31. Kempf K, Neukirchen W, Martin S et al. Self‑ monitoring of blood glucose in type 2 diabetes: a new look at published trials. Diabetologia 2008; 51: 686– 688.

32. Klonoff D. Continuous Glucose Monitoring: roadmap for 21st century diabetes therapy. Diabetes Care 2005; 28: 1231– 1239.

33. Krahulec B. Diabetická neuropatia. In: Mokáň M, Martinka E, Galajda P et al (eds). Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Martin: Vydavateľstvo P+M 2008: 588– 608.

34. Krahulec B, Žúži M, Vozár J et al. Diabetická polyneuropatia. Súčasné diagnostické a terapeutické možnosti. Bratislava: Lufema 1999.

35. Krahulec B. Možnosti využitia kardiovaskulárnych reflexov v diagnostike porúch autonómneho nervového systému u nediabetikov. Nonivas Cardiol 1995; 4: 165– 173.

36. Kučera P. Elektrofyziologická diagnostika diabetickej neuropatie. In: Krahulec B et al (eds). Diabetická polyneuropatia, Súčasné diagnostické a liečebné možnosti. Bratislava: Lufema 1999: 54– 72.

37. Leinung M, Thompson S, Nardacci E.Benefits of Continuous Glucose Monitor Use in Clinical Practice. Endocr Pract 2009; 26: 1– 14.

38. Mahgoub MA, Abd‑ Elfattah AS. Diabetes mellitus and cardiac function. Mol Cell Biochem 1998; 180: 59– 64.

39. Mazárová V, Bouček P. Diabetická neuropatie. In: Bartoš V, Pelikánová T et al (eds). Praktická diabetologie. Praha: Maxdorf Jessenius 2003: 256– 269.

40. McGarraugh G, Bergenstal R. Detection of hypoglycemia with continuous interstitial and traditional blood glucose monitoring using FreeStyle Navigator Continuous Glucose Monitoring System. Diabetes Technol Ther 2009; 11: 145– 150.

41. Michálek J. Selfmonitoring glykémie. In: Mokáň M, Martinka E, Galajda P et al (eds). Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Martin: Vydavateľstvo P+M 2008: 323– 335.

42. Mokáň M, Martinka E, Galajda P et al. Diabetes mellitus a vybrané metabolické ochorenia. Martin: Vydavateľstvo P+M 2008.

43. Monnier L, Colette C, Boegner C et al. Continuous glucose monitoring in patients with type 2 diabetes: Why? When? Whom? Diabetes Metab 2007; 33: 247– 252.

44. Moravcová E, Bednařík J. Diabetická neuropatie. Neurol pre Prax 2006; 2: 105– 110.

45. Nathan DM, Holman RH, Buse JB et al. Medical Management of Hyperglycemia in Type 2 Diabetes: A Consensus Algorithm for the Initiation and Adjustment of Therapy. Diabetes Care 2008; 31: 11.

46. Nielsen JK, Christiansen JS. Self‑ Monitoring of Blood Glucose – Epidemiological and Practical Aspects. Diabetes Technol Ther 2008; 10 (Suppl 1): S35– S42.

47. Orchard TJ, Kretowski A, Costacou Tet al. Type 1 diabetes and coronary artery disease. Diabetes Care 2006; 29: 2528– 2532.

48. Ponťuch P, Strmeň P, Krahulec B et al. Diabetická nefropatia, retinopatia, neuropatia. Martin: Osveta 1993: 93– 127.

49. Pourmoghaddas A, Hekmatnia A. The relationship between QTc interval and cardiac autonomic neuropathy in diabetes mellitus. Mol Cell Biochem 2003; 249: 125– 128.

50. Powers AC. Diabetes mellitus. In: Fauci AS, Braunwald E, Kasper DL et al (eds). Harrison`s Principles of Internal Medicine. 17th Edition. USA: Mc Graw‑ Hill Medical 2008: 2275– 2304.

51. Quattrini C, Jeziorska M, Tavakoli M et al. The Neuropad test: a visual indicator test for human diabetic neuropathy. Diabetologia 2008, 51: 1046– 1050.

52. Robinson RT, Harris ND, Ireland RH et al. Changes in cardiac repolarization during clinical episodes of nocturnal hypoglycaemia in adults with type 1 diabetes. Diabetologia 2004; 47: 312– 315.

53. Rodbard D, Jovanovic L, Garg SK. Responses to continuous glucose monitoring in subjects with type 1 diabetes using continuous subcutaneous insulin infusion or multiple daily injections. Diabetes Technol Ther 2009; 11: 757– 765.

54. Rothenbuhler A, Bibal CP, Le Fur S et al. Effects of controlled hypoglycaemia test on QTc in adolescents with Type 1 diabetes. Diabet Med 2008; 25: 1483– 1485.

55. Ryan MT, Savarese VW, Hipszer B et al. Continuous glucose monitor shows potential for early hypoglycemia detection in hopsitalized patients. Diabetes Technol Ther 2009; 11: 745– 747.

56. Said G. Diabetic neuropathy – a review. Nat Clin Pract Neurol 2007; 3: 331– 340.

57. Schwartz NS, Clutter WE, Shah SD et al. Glycemic thresholds for activation of glucose counterregulatory systems are higher than threshold for symptoms. J Clin Invest 1987; 79: 777– 781.

58. Stracke H. Patogenetická terapia diabetickej neuropatie. Nové chápanie možností benfotiamínu a alfa‑lipoovej kyseliny. Súč Klin Pr 2008; 2: 8– 11.

59. Suwa T, Ohta A, Matsui T et al. Relationship between clinical markers of glycemia and glucose excursion evaluated by continuous glucose monitoring (CGM). Endocr J 2010; 57: 135– 140.

60. Swinnen SG, Mullins P, Miller M et al. Changing the glucose cut‑off values that define hypoglycaemia has a major effect on reported frequencies of hypoglycaemia. Diabetologia 2009; 52: 37– 41.

61. Tattersall RB, Gill GV. Unexplained death of type 1 diabetic patients. Diabet Med 1991; 8: 49– 58.

62. Tkáč I. Optimálna glykemická kompenzácia a prevencia diabetickej neuropatie. Súč Klin Pr 2008; 2: 13– 16.

63. Tošenovský P, Edmonds ME et al. Moderní léčba syndromu diabetické nohy. Praha: Galén 2004.

64. Tu E, Bagnall RD, Duflou J et al. Post-‑mortem pathologic and genetic studies in „dead in bed syndrome“ cases in type 2 diabetes mellitus. Hum Pathol 2010; 41: 392– 400.

65. Tubiana‑ Rufi N, Riveline JP, Dardari D. Real‑ time continuous glucose monitoring using Guardian RT: from research to clinical practice. Diabetes Metab 2007; 33: 415– 420.

66. Uličiansky V. Nové trendy v manažmente diabetes mellitus 2. typu. Interná Med 2008; 8: 147– 153.

67. Vinik AI, Erbas T. Recognizing and treating diabetic autonomic neuropathy. Cleve Clin J Med 2001; 68: 928– 944.

68. Vinik AI, Mitchell BD, Maser RE et al. Diabetic autonomic neuropathy. Diabetes Care 2003; 26: 1553– 1579.

69. Vinik AI, Ziegler D. Diabetic cardiovascular autonomic neuropathy. Circulation 2007; 115: 387– 397.

70. Wolpert HA. The nuts and bolts of achieving end points with real‑ time continuous glucose monitoring. Diabetes Care 2008; 31 (Suppl 2): S146– S149.

71. The Diabetes Control and Complication Trial Research Group. The effect of intensive insulin treatment of diabetes on the development and progression of long‑term complications in insulin‑dependent diabetes mellitus. N Eng J Med 1993; 329: 977– 986.

72. The Diabetes Control and Complications Trial Research Group. Hypoglycemia in the diabetes control and complication triam. Diabetes 1997; 46: 271– 286.