(R) evoluce v léčbě IBD

Infliximab je nejdéle používanou molekulou ze všech biologických léků indikovaných u idiopatických střevních zánětů (IBD). Pro léčbu Crohnovy nemoci (CD) byl v Evropě schválen v roce 1999 a o 6 let později i pro léčbu ulcerózní kolitidy (UC). Jeho biosimilární subkutánní forma (CT-P13 SC) prokazuje, že infliximab ještě v léčbě IBD ani zdaleka neřekl své poslední slovo. V programu dubnového 3. IBD kongresu to potvrdilo i sympozium pořádané s podporou společnosti Celltrion.

„Teoretické výhody subkutánního infliximabu, které do značné míry potvrzuje i klinická praxe, spočívají především v zajištění stabilnější koncentrace léčiva v séru, a tím pravděpodobně i ve tkáni postižené části trávicího traktu. Se stabilitou hladin, zdá se, souvisí podstatně nižší potenciál vyvolání imunogenní reakce organizmu vůči infliximabu, a tím i vyšší pravděpodobnost perzistence na léčbě. Subkutánní podávání infliximabu je také krokem ke zvýšení komfortu pacienta a k významnému snížení zátěže IBD center v důsledku přípravy infuzí a jejich aplikace,“ uvedl úvodem prvního sdělení doc. MUDr. Martin Bortlík, Ph.D., primář Gastroenterologického oddělení Nemocnice České Budějovice.

Z pohledu farmakokinetiky vede podání intravenózního (IV) infliximabu rychle po aplikaci k dosažení vysokých sérových hladin, po němž ale následuje rovněž poměrně rychlý pokles až k nízkým údolním koncentracím před další dávkou. Právě toto kolísání může být příčinou rozvoje imunogenity. Naproti tomu subkutánní podávání (SC) udržuje hladinu infliximabu rovnoměrnější a stabilnější, bez výrazných výkyvů. Při použití standardních dávkovacích režimů infliximabu IV 5 mg/kg/8 týdnů a infliximabu SC 120 mg/2 týdny je celková expozice léku vyjádřená plochou pod křivkou prakticky shodná (obr. 1).

„Při terapeutickém monitorování sérové koncentrace léku jsme u infliximabu IV zvyklí měřit právě údolní hladiny před aplikací další infuze, které jsou z celého cyklu nejnižší. U infliximabu SC je kolísání koncentrace natolik minimalizováno, že je v zásadě pro klinickou praxi jedno, ve kterém okamžiku hladinu léku měříme,“ uvedl doc. Bortlík. Dodal, že při srovnatelných podmínkách jsou ustálené koncentrace infliximabu SC v séru vyšší, než je tomu u infliximabu IV. To znamená, že hodnotě minimální terapeutické koncentrace 5 µg/ml platné pro infliximab IV odpovídá hodnota 20 µg/ml pro infliximab SC (Weersink et al., Eur J Drug Metabol and Pharmacokinetics 2025). „Tomu samozřejmě musíme přizpůsobit i svá hodnocení a interpretace výsledků měření, které dostaneme z laboratoře,“ zdůraznil doc. Bortlík.

Dlouhodobá data a poznatky z praxe

Infliximab SC je možno v praxi u pacientů s IBD užít v zásadě třemi různými způsoby:

1. Plánovaná SC léčba od začátku: zahájit terapii infliximabem IV v týdnu 0 a 2, a poté v týdnu 6 přejít na infliximab 120 mg/2 týdny. Nebo zahájit léčbu třemi infuzemi infliximabu IV v týdnu 0, 2 a 6, a poté v týdnu 10 přejít na infliximab 120 mg/2 týdny.

2. Převedení (switch) z infliximabu IV na SC v udržovací léčbě: v termínu plánované infuze podat infliximab SC 120 mg a pokračovat s ní v intervalu 2 týdnů.

3. Intenzifikace SC léčby (při ztrátě odpovědi): zdvojnásobit dávky infliximabu SC na 240 mg/2 týdny.

Pokud jde o switch z infliximabu IV na SC v udržovací léčbě, připomněl doc. Bortlík doporučení Belgian IBD Research and Development Group (Fierens et al., JCC 2022; Wang et al., CGH 2023), které uvádějí, že u pacientů léčených infliximabem IV ve standardním režimu 5 mg/kg/8 týdnů by měla být první dávka infliximabu SC podána dříve než po 8 týdnech od poslední infuze. Jinak může na dobu několika týdnů dojít k podléčení pacienta, protože se sníží míra expozice léku a zvýší se riziko relapsu onemocnění.

„Ze studie REMSWITCH a jejího prodloužení zase víme, že vysokému riziku relapsu jsou při přechodu na infliximab SC 120 mg/2 týdny vystaveni i pacienti převádění z nejintenzifikovanějšího režimu infliximabu IV 10 mg/kg/4 týdny. Ti by tedy buď převáděni být neměli, nebo by měli rovnou přejít na intenzifikovaný režim infliximabu SC 240 mg/2 týdny,“ připomněl doc. Bortlík.

Specifickou skupinu představují pacienti s perianální formou CD. Jak konstatoval doc. Bortlík, data o účinnosti infliximabu SC jsou v této oblasti zatím omezená, jednou z mála dostupných prací jsou výsledky prospektivní kohortové studie francouzské skupiny GETAID (André et al., Am J Gastroenterol 2025). V jedné její skupině byli nemocní s aktivní perianální formou CD (n = 66), kteří nejprve podstoupili indukční léčbu infliximabem IV, a následně v udržovací léčbě pokračovali infliximabem SC. Po 3 měsících jich dosáhlo klinické remise 32,2 % a po 6 měsících 44,6 %. Klinická odpověď byla zaznamenána u 79,7 % po 3 měsících a u 87,7 % po 6 měsících. Jako nezávislý negativní prediktor dosažení remise byl identifikován vyšší index tělesné hmotnosti (BMI –⁠ body mass index) –⁠ poměr šancí (OR –⁠ odds ratio) 0,88.

Druhou skupinu tvořili pacienti s aktuálně neaktivní perianální CD, ale s píštělí v anamnéze během posledních 10 let (n = 117). Většina jich po přechodu na infliximab SC v udržovací léčbě zůstávala dlouhodobě bez relapsu (medián doby nebyl dosažen). To znamená, že infliximab SC je účinný i v terapii perianální CD.

Perzistence na léčbě jako významný benefit infliximabu SC

Poté doc. Bortlík obrátil pozornost auditoria k retrospektivní studii RIPOSTE IBD z reálné klinické praxe (Kirchgesner et al.), která analyzovala záznamy z francouzské národní databáze zdravotní péče SNDS a obsáhla opravdu unikátně velký soubor 550 000 pacientů s IBD léčených infliximabem. Primárním sledovaným ukazatelem byla perzistence na léčbě podle jednotlivých způsobů jeho podávání. U nemocných s CD byla dvouletá pravděpodobnost setrvání na léčbě nejvyšší (0,72) ve skupině po switchi z infliximabu IV na SC. Ve skupině s infliximabem SC nasazeným od počátku léčby činila 0,64 a u pacientů s kontinuálně podávaným infliximabem IV 0,54. „Jak je vidět, výsledky se jednoznačně liší, po dvou letech rozdíl dosahuje 18 % ve prospěch switche na infliximab SC oproti čistě intravenóznímu podávání,“ okomentoval prezentovaná data doc. Bortlík.

Ještě větší rozdíly byly ve studii RIPOSTE IBD patrné u pacientů s UC. Šance na dvouleté setrvání na léčbě u pacientů převedených z infliximabu IV na subkutánní formu podávání dosáhla 0,74, u pacientů léčených infliximabem SC od začátku 0,58 a u těch, kteří užívali kontinuálně infliximab IV, jen 0,43. Všechny výsledky ve všech skupinách byly statisticky vysoce významné (p < 0,001). „Je to tedy další důkaz o tom, že perzistence na léčbě je možná tím klíčovým benefitem, který přináší subkutánní infliximab do naší klinické praxe,“ dodal doc. Bortlík.

Mezi pacienty s CD i UC převedenými z intravenózního na subkutánní infliximab dosahovali ve studii RIPOSTE IBD lepší dlouhodobé perzistence ti, kteří nebyli dříve léčeni jinými biologickými nebo cílenými léky. U pacientů léčených kontinuálně infliximabem IV se naopak výhoda předchozí nepředléčenosti moderními léky vytrácela a rozdíly nebyly zřetelné.

„Poněkud překvapující pro mne byl výrazně nižší výskyt závažných infekcí ve skupinách léčených infliximabem SC a stejný trend byl sledován i v nižším výskytu kardiovaskulárních a tromboembolických komplikací,“ uvedl doc. Bortlík.

Poslední část svého sdělení věnoval výsledkům nedávné síťové metaanalýzy (Schreiber et al., Adv Ther 2026), která porovnávala kontrolované randomizované studie, v nichž byly u pacientů s CD používány všechny dostupné pokročilé terapie, tedy cílené léky, biologická léčba i malé molekuly. Výsledek byl vyjádřen jako tzv. P-score –⁠ zjednodušeně řečeno, čím je jeho hodnota na škále od 0 do 1 vyšší, tím větší je pravděpodobnost, že je určitý lék účinnější než ty ostatní. Jedná se pouze o nepřímé porovnání a u výsledků se nestanovuje jejich statistická významnost.

Z hlediska dosažení klinické remise CD vyšel infliximab SC 120 mg/2 týdny numericky jako nejlépe hodnocená možnost (P-score 0,9095). Za ním následovaly subkutánní adalimumab 40 mg týdně (0,8133) a perorálně podávaný upadacitinib 30 mg denně (0,7454).

Také z hlediska endoskopické odpovědi dosahoval infliximab SC 120 mg/2 týdny nejvyššího P-score (0,8423) následován subkutánním risankizumabem 180 mg/8 týdnů (0,7786) a subkutánním risankizumabem 360 mg/8 týdnů (0,5008).

Včasná léčba subkutánním infliximabem

MUDr. Barbora Pipek, Ph.D., MBA, z II. interní kliniky –⁠ gastroenterologické a geriatrické LF UP a FN Olomouc na začátku svého sdělení připomněla, že pacienty s IBD je třeba léčit hlavně časně, aby nedospěli do fáze komplikací a striktur, které jsou pak medicínsky již jen těžko řešitelné. Postupně se poté věnovala třem klíčovým otázkám.

Kdy léčit

Doporučení Evropské organizace pro Crohnovu nemoc a ulcerózní kolitidu (ECCO) byla v roce 2024 aktualizována tak, aby více zdůrazňovala možnost časné účinné terapeutické strategie „top-down“. U vhodně vybraných pacientů může časnější nasazení biologické léčby, zejména anti-TNF, přinést lepší výsledky než odkládání účinné terapie až po selhání více předchozích léků.

„V celkovém důsledku je to i finančně motivující a efektivní ve všech ohledech,“ dodala MUDr. Pipek.

Jak a kdy switchovat?

„Odpověď na tuto otázku není jednoznačná, ale mohla by být vlastně jednoduchá: kdykoli,“ uvedla MUDr. Pipek a připomněla data z evropské registrační studie (Schreiber et al., Gastroenterology 2021), ve které všichni pacienti s CD nebo UC nejprve absolvovali indukční léčbu infliximabem IV v týdnu 0 a 2, a poté byli randomizováni buď k časnému přechodu na infliximab SC v 6. týdnu, nebo k pokračování v intravenózní léčbě s pozdějším přechodem na subkutánní formu až ve 30. týdnu. Výsledky po 1 roce léčby ukázaly, že účinnost obou strategií byla velmi podobná a že i celkový bezpečnostní profil a imunogenita byly mezi oběma strategiemi srovnatelné.

Podobná data poskytuje i studie RE-WATCH (Bertani et al., Inflamm Bowel Dis 2025), v níž byla jedna skupina pacientů s CD a UC převedena na infliximab SC již v 6. týdnu léčby, zatímco druhá na ni přešla až v 6. měsíci. Roční výsledky od provedení switche byly opět ve všech parametrech (endoskopická odpověď, endoskopická remise i klinická remise bez potřeby kortikosteroidů či bezpečnost) plně srovnatelné. Časný přechod na infliximab SC je tedy v reálné klinické praxi stejně účinný a bezpečný jako ten pozdější.

Které pacienty switchovat?

V této části svého sdělení se MUDr. Pipek věnovala především pacientům s vyšším rizikem, které je záhodno včas směrovat k léčbě subkutánním infliximabem. Jednu jejich skupinu představují nemocní s IBD na intenzifikované léčbě infliximabem IV, kteří navzdory tomu nedosahují adekvátní odpovědi. Druhou takovou skupinou jsou pacienti s imunogenním selháním a třetí jsou již zmiňovaní specifičtí pacienti s perianální formou CD.

Na pacienty s IBD s nedostatečnou odpovědí na infliximab IV se zaměřila monocentrická studie z Jižní Koreje (Lee et al., Scientific Reports 2024). Byli do ní zařazeni nemocní, u nichž přetrvávala nedostatečná odpověď i po nejméně třech udržovacích intravenózních dávkách po indukci. Následně byli převedeni na infliximab SC a na této léčbě setrvali alespoň 6 měsíců.

Primárním cílem bylo zhodnotit zlepšení zánětlivých biomarkerů, konkrétně C-reaktivního proteinu (CRP) a fekálního kalprotektinu, po přechodu na subkutánní léčbu. Ukázalo se, že i u pacientů s nedostatečnou biochemickou odpovědí na intravenózní infliximab vedl přechod na subkutánní formu u významné části z nich ke zlepšení. Normalizace fekálního kalprotektinu byla dosažena u 62 % pacientů a CRP u 60 % pacientů.

Přechod na infliximab SC u pacientů s aktivní CD a imunogenním selháním léčby infliximabem IV hodnotila multicentrická retrospektivní studie z Německa a Česka (Husman et al., Int J Colorectal Dis 2024). Šlo o nemocné, u nichž došlo k sekundární ztrátě odpovědi nebo k rozvoji vysokých měřitelných hladin protilátek proti infliximabu. Většina pacientů nejprve absolvovala indukci infliximabem SC v dávce 120 mg týdně v týdnech 0, 1, 2 a 3, a poté pokračovala v udržovací léčbě 120 mg/2 týdny. Menší část pacientů přešla rovnou na režim 120 mg/týden bez indukce. Primárním cílovým ukazatelem byla perzistence na léčbě, která dosáhla cca 80 % ve 30. týdnu.

„To hlavní, co jsem chtěla svou přednáškou sdělit, je: Lečme pacienty včas, a ty, kteří účinnou léčbu opravdu potřebují, včas převádějme na infliximab SC –⁠ především pacienty s komplexním perianálním postižením, kteří potřebují dosáhnout vyšších hladin léčiva, dále pacienty, kteří navzdory intenzifikaci infliximabu IV stále neodpovídají zcela adekvátně, a samozřejmě pacienty s imunogenním selháním intravenózního infliximabu,“ zakončila svou část sympozia MUDr. Pipek.

Infliximab SC: slibná volba v monoterapii…

Mezníkem, který definoval podobu léčby IBD infliximabem IV, se stala před více než 15 lety studie SONIC (Sandborn et al., Gastroenterology 2009), která ukázala, že u pacientů s CD dosud nepředléčených biologickou léčbou je nejúčinnější kombinace infliximabu s azathioprinem –⁠ s lepšími výsledky v porovnání se samotným infliximabem či azathioprinem i s placebem. „Zajímavé je, že kombinace s methotrexátem takový efekt naopak nepřináší,“ uvedl v posledním sdělení prof. MUDr. Milan Lukáš, Ph.D., přednosta kliniky ISCARE, Praha, a pokračoval: „Zvykli jsme si tedy podávat intravenózní infliximab společně s azathioprinem, který je mimochodem lékem již poměrně starým, z roku 1948, a který třetina pacientů netoleruje. U některých se vyvinou i závažné nežádoucí účinky jako útlum krvetvorby, pankreatitida, hepatitida a další. Pro pacienty starší 60 let je navíc dlouhodobé podávání azathioprinu spojeno s rizikem infekcí a nehodgkinských lymfomů.“

Prof. Lukáš dále uvedl, že až 9 let po publikaci studie SONIC Jean-Pierre Colombel et al. identifikoval princip vyšší efektivity uvedené kombinace. Oproti původnímu předpokladu nejde o přídatný protizánětlivý efekt azathioprinu, ale pouze o to, že azathioprin pomáhá zvyšovat sérové koncentrace infliximabu.

Britská studie PANTS (Kennedy et al., Lancet Gastroenterol Hepatol 2019) prokázala, že farmakodynamický efekt léčby anti-TNF je závislý na koncentraci léčiva v séru, v tomto případě po dokončení indukce. Výsledky studie tedy podporují časné terapeutické monitorování hladin anti-TNF léčiv již v indukční fázi a případnou úpravu dávkování s cílem optimalizovat léčebnou odpověď.

Farmakokinetický profil infliximabu SC (Matucci et al., Respir Res 2018; Reinisch et al., J Crohns Colitis 2019) poskytuje stabilnější expozici léčivu s nižší variabilitou koncentrací v čase, což může být výhodné z hlediska udržení terapeutické odpovědi a snížení rizika suboptimálních údolních koncentrací v séru. „Právě kolísání hladiny infliximabu IV je pravděpodobně odpovědné za imunogenitu a tvorbu neutralizačních protilátek,“ poznamenal prof. Lukáš.

Protože infliximab SC není ve Spojených státech vzhledem k odlišné formě své aplikace veden jako biosimilární lék, ale jako nový lék, musel tam projít i klinickým zkoušením ve studiích LIBERTY-CD a LIBERTY-UC, ve kterých prokázal oproti placebu svou účinnost a bezpečnost. Prof. Lukáš se ovšem zastavil u výsledků post hoc analýzy studií LIBERTY publikovaných o několik let později (Schreiber et al., Inflamm Bowel Dis 2025). Jednalo se o porovnání farmakokinetického profilu infliximabu SC při monoterapii versus kombinační léčbě s imunosupresivy u pacientů s CD i UC. Ukázalo se, že přidání azathioprinu je nadbytečné a nemá zásadní vliv, infliximab SC dosahuje i bez něj stabilních a srovnatelných sérových koncentrací. Rozdíl nebyl ani v ročních výsledcích léčby jak CD, tak UC, což podporuje možnost efektivního použití infliximabu SC v monoterapii.

Určité kontroverze přinesla zmíněná post hoc analýza v hodnocení tvorby neutralizačních protilátek, která byla při monoterapii infliximabem SC vyšší (u CD nesignifikantně, u UC signifikantně) oproti kombinaci s azathioprinem. „Nicméně se výskyt neutralizačních protilátek nepřenesl do farmakodynamického efektu infliximabu SC, který byl, jak už bylo řečeno, stejný jak při monoterapii, tak při kombinované terapii,“ poznamenal prof. Lukáš.

… i jako 2. linie léčby po selhání anti-TNF léčby

Následně prof. Lukáš představil vlastní pilotní studii, do které bylo zařazeno 113 pacientů s CD se selháním na předchozí terapii anti-TNF, většinou na infliximabu IV (102 pacientů) nebo adalimumabu SC (11 pacientů). Důvodem převedení na infliximab SC bylo v 75 % farmakokinetické selhání, to znamená nízká hladina léku v séru, a pouze ve 25 % farmakodynamické selhání, tedy přítomnost známek aktivizace nemoci (Harveyho-Bradshawův index > 4).

V kohortě bylo zastoupeno 48,2 % žen a 51,8 % mužů. Medián věku při stanovení diagnózy činil 22 let, zatímco při zahájení léčby infliximabem SC 35 let. Medián trvání onemocnění při zahájení této léčby dosahoval 10 let, což ukazuje na převážně dlouhodobě léčenou populaci.

Perzistence na léčbě byla v průběhu 1 roku relativně vysoká –⁠ 75 % u pacientů, kteří na infliximab SC přešli z jeho intravenózní formy, a 63 % u těch, kteří přešli z adalimumabu.

Po převedení z infliximabu IV na SC skutečně došlo k výraznému navýšení plazmatických koncentrací infliximabu z 3,3 µg/ml v týdnu 0 na 15,2 µg/ml v týdnu 6 a následně se po zbývající období udržovaly > 15 µg/ml. V průběhu sledování vyžadovalo intenzifikaci léčby 34,1 % pacientů.

Mezi pacienty, u nichž byla důvodem switche aktivizace jejich onemocnění (33/113), jich polovina dosáhla remise. V souboru byli i pacienti, kteří měli enteropatickou artritidu druhého typu, u 51 % z nich se po switchi na infliximab SC bolesti kloubů zlepšily.

Na závěr prof. Lukáš zrekapituloval aktuální důkazy, které jsou pro infliximab SC k dispozici (Vuitton et al., IBD 360 2026). Zatím se čeká na průkaz proveditelnosti subkutánní indukce, kterou by pacienti nepochybně velmi ocenili. Naproti tomu pro účinnost a bezpečnost infliximabu SC v udržovací léčbě a pro přechod na něj z intravenózní formy existují velmi silné důkazy z randomizovaných studií i z reálné klinické praxe –⁠ stejně jako pro jeho bezpečnost, nižší imunogenitu a velmi dobrou akceptovatelnost ze strany pacientů.

„Víme také, že je velmi efektivní u pacientů s obezitou, u kterých je kvůli většímu množství tuku distribuční prostor daleko větší a intravenózně podávaný lék se rychleji odbourává. Takže obézní pacienti, např. s Crohnovou chorobou, by měli preferenčně dostávat infliximab SC, který zajišťuje vyšší expozici léčivu,“ doplnil ještě jeden pohled na léčbu subkutánním infliximabem prof. Lukáš.

 

Jan Kulhavý

redakce kongresového zpravodajství
Care Comm s.r.o.

jan.kulhavy@carecomm.cz