Současné možnosti medikamentózní terapie u perianální Crohnovy nemoci

Overview

Perianální projevy u Crohnovy nemoci se vyskytují asi u 20–30 % těchto pacientů. Rozdělují se na perforující a neperforující formu, z nichž recidivující perianální abscesy a píštěle tvoří podstatnou část z nich. Diagnostika a terapie doznala v posledních letech velkého pokroku. Důležitou součástí je těsná spolupráce s kolorektálním chirurgem a „konzervativní“ chirurgický přístup. V medikamentózní terapii se dlouho uplatňovala antibiotická léčba a biologická terapie infliximabem. V posledních několika letech se objevila nová perspektivní terapie upadacitinibem a v tomto roce byly zveřejněny výsledky studie FUZION, které dokumentují dobrý efekt první anti-IL23p19 monoklonální protilátky guselkumabu. Podáváme přehled současných možností medikamentózní terapie a jejich využití v klinické praxi.

Klíčová slova:

perianální Crohnova nemoc – infliximab – upadacitinib – guselkumab

Patogeneze PACD

Perianální píštěl je abnormální komunikace mezi slizničním povrchem GIT, nejčastěji z oblasti anorektálního spojení a perianální kůží. U sporadických „non-IBD“ píštělí se má za to, že příčinou vzniku abscesu je infekce perianálních žlázek („krypto-glandulární etiologie“) a poté může dojít ke vzniku perianální píštěle. Většina těchto píštělí je klasifikována jako jednoduché.

U Crohnovy nemoci je za příčinu vzniku abscesů považována penetrace vředových defektů v řitním kanále nebo v anorektálním spojení do hlubších vrstev stěny v anorektální oblasti. Vznik hlubokých vředovitých defektů v této části trávicí trubice je vysvětlováno patologickou imunitní reakcí na komponenty bakteriální buněčné stěny (peptidoglykanů) vyskytující se u grampozitivních bakteriálních species (Achromobacter a Corynebacterium) u geneticky predisponovaných jedinců. Proč u některých pacientů dojde ke vzniku perianální choroby a u jiných i při postižení anorekta ulcerózním zánětem nedojde, se snaží vysvětlit teorie koncipovaná před časem McCurdym et al. Hojení ran, vředových defektů, je rozdělováno do tří etap, které v sebe plynule přecházejí [2]. V první fázi procesu jde o aktivní zánět indukující vysokou aktivitu přirozené a specifické imunitní reakce, která zprostředkuje stahování zánětlivých buněčných populací a indukuje zvýšení aktivity makrofágů v oblasti anorekta. Důsledkem je vznik slizničních nebo kožních defektů v anorektu. Ve druhé fázi, kterou McCurdy et al. označují jako buněčnou proliferaci a diferenciaci, dochází v závislosti na rozsahu a hloubce vzniklého defektu k epitelo-mezenchymové transformaci, při níž se z epiteliálních buněk vlivem různých působků (TNF, TGFb, IL13, IL-22) stávají mezenchymální buňky, které produkují kolagenní vazivo, ale i další zánětlivé cytokiny. Vzniká časná formace nezralého píštělového kanálu. Ve třetí fázi procesu, v níž začíná remodelace tkáně, se ve stěně píštělového traktu granulační tkáň nahrazuje vazivem. V této fázi je zřejmá snížená zánětlivá aktivita ve stěně traktů, postupně se zde vytváří bazální membrána, jež ústí v reepitalizaci píštělových traktů, při které jsou zánětlivé buňky nahrazeny epiteliálními. Ty se spojují pomocí těsných spojení (tight junctions). Tento proces je rozhodující pro to, že píštěl zůstává trvale otevřená. V experimentu na zvířecích modelech s PACD se ukázalo, že přítomnost drénu v píštělovém traktu významně zvyšuje frekvenci reepitalizací v píštělových kanálech, ke kterým došlo u 83 % traktů v porovnání s reepitalizací jen u 28 % píštělových kanálů, ve kterých drenáž zavedena nebyla [3].

Klinické aspekty a přístup k PACD

Etiopatogeneze PACD, jak je uvedeno výše, spočívá primárně v postižení análního kanálu zánětem se vznikem vředů, které perforují celou stěnu análního kanálu a vedou k zavlečení infekce do perianálního prostoru. Výsledkem je vznik perianální sepse se vznikem perianálních abscesů. Klinická manifestace zahrnuje lokální bolest, přítomnost různě velké perianální rezistence, výjimkou nejsou teploty a třesavky. Po chirurgické intervenci spočívající v incizi abscesového ložiska a zavedení drenáže nebo po spontánní perforaci abscesu dochází k vyprázdnění abscesové kolekce a k výrazné úlevě a zlepšení stavu nemocného. Zpravidla nedojde k úplnému zhojení, ale ke vzniku píštěle s trvající sekrecí hnisu, a v případě komunikace s análním kanálem i s odchodem fekálního obsahu. Většina takových píštělí je komplexních a „konzervativní“ chirurgická intervence představuje zavedení dlouhodobé drenáže v podobě nekonečného, neprořezávajícího a neelastického drénu. To je základní princip směřující k minimalizaci probíhající perianální a pánevní sepse. Postupné převedení komplexní píštěle dlouhodobou drenáží na jednoduchou vede nejen ke zmenšení sepse, ale také ke snížení sekrece a otevírá možnost pro kompletní eradikaci píštělového traktu. Ve druhé době s odstupem řady měsíců přistupuje chirurg k eradikaci reziduálních píštělových traktů. V úvodu léčby při probíhající perianální sepsi se podávají antibiotika, zpravidla na 6–8 týdnů, a současně je zavedena biologická (infliximab, guselkumab) nebo inovativní terapie (upadacitinib). Protože primárním inzultem vedoucím k manifestním projevům PACD je postižení řitního kanálu vředovitými defekty, je potřeba zahájit efektivní terapii směřující k potlačení zánětu právě v oblasti anorekta. Cílem medikamentózní terapie u PACD je zhojení zánětlivých změn v análním kanále a také probíhajícího zánětu v píštělových traktech. Signálem hojení je snižování hnisavé sekrece, ústup bolestí a normalizace nálezu při USG nebo MR vyšetření. Perzistující píštělový trakt bez sekrece je vhodný k eradikaci, a tím také k minimalizaci rizika obnovy aktivity PACD. K eradikací píštělí se využívá nejčastěji anoplastika (advancement flap) spočívající v uzavření vnitřního ústí píštěle a překrytí nepostiženým slizničním lalokem. Jiné možnosti zahrnují výplně píštělového traktu suspenzí hladké svaloviny nebo mezenchymálními kmenovými buňkami. Tato léčba eradikace perianálních píštělí, i když měla u řady nemocných vynikající efekt, se v kontrolovaných klinických zkouškách neukázala být efektivnější než podávání placeba (studie ADMIRE I a ADMIRE II). Do budoucna se jeví možnost využití také jiných mezenchymálních buněk, např. pluripotentních buněk z lidských pupečníků, které vykazují podobné vlastnosti jako mezenchymální buňky z tukové tkáně, a navíc mají výrazné protizánětlivé efekty. Některé se již standardně používají v jiných odvětvích, např. v léčbě některých imunologicky podmíněných chorob, jako je GVHD (graft versus host disease).

Kontrolované klinické zkoušky

Infliximab

První kontrolovaná klinická zkouška u PACD byla provedena v roce 1999. Do studie byly vybráni nemocní s aktivní PACD tak, že v jednom rameni byli léčeni infliximabem 5 mg/kg podané i.v. v týdnech 0, 2 a 6 a ve druhém rameni byli nemocní exponováni placebem. Cílem studie bylo zjistit podíl nemocných s významným snížením sekrece z píštělových traktů v týdnu 10, po třech aplikacích infliximabu. Ve skupině aktivně léčených infliximabem byl pozitivní terapeutický výsledek (klinická odpověď) dosažen u 68 % pacientů na dávce 5 mg/kg a u 55 % nemocných na dávce 10 mg/kg. V porovnání s placebovou skupinou (13 %) byl rozdíl vysoce statisticky významný [4].

V roce 2004 byla prezentována studie ACCENT II cílená na efekt infliximabu v indukčním a následně v udržovacím režimu. Do studie bylo zařazeno celkem 305 nemocných, z nichž všichni absolvovali indukční fázi léčby v dávce 5 mg/kg v týdnech 0, 2 a 6. Pozitivní klinickou odpověď v týdnu 14 vykazovalo 48 % nemocných, kteří byli randomizováni na udržovací terapii infliximabem, nebo placebem. Udržovací terapie spočívala v podávání infliximabu 5 mg/kg po 8 týdnech. V týdnu 54 mělo 36 % nemocných na udržovací terapii infliximabem kompletní klinickou odpověď v porovnání s 19 % nemocných, kteří dostávali v udržovací terapii placebo [5]. Na mnoho let se stala tato klinická studie jediným důkazem potvrzující účinnost léčby infliximabem u nemocných s PACD.

V současné době ještě probíhá multicentrická studie v Austrálii PROACTIVE, která srovnává účinnost proaktivního monitorování koncentrace infliximabu s následnou úpravou dávkování se standardním přístupem u nemocných s PACD. Cílem studie je zjistit, zda vysoká hladina infliximabu > 10 μg/ml u nemocných s perianálním postižením bude účinnější s ohledem na dosažení uzavření perianálních píštělí v týdnech 32 a 54 a zda proaktivní monitorování sérových koncentrací infliximabu bude spojeno s lepším terapeutickým výsledkem. Předběžné výsledky projektu však zatím nebyly zveřejněny [6].

Guselkumab

Guselkumab je IgG1 monoklonální, kompletně humánní protilátka cílená na podjednotku p19 interleukinu 23, který je klíčový také v patogenezi PACD. Guselkumab navíc působí blokádu receptoru CD64 exprimovaného na myeloidních buňkách. Bylo zjištěno, že interleukin-23 je tvořen právě v myeloidních buňkách v největším množství a že tato buněčná populace má významnou účast v epitelo-mezenchymální reakci při vzniku píštělových traktů u PACD. Ve studii FUZION se ověřovala účinnost a bezpečnost guselkumabu oproti placebu u dospělých nemocných s PACD. Jednalo se o multicentrickou randomizovanou dvojitě zaslepenou placebem kontrolovanou studii. Do studie byli zařazeni nemocní a aktivní PACD, 19 % z nich mělo v době zahájení studie zavedenu drenáž píštělových traktů a 30 % z nich mělo současně také postižení rekta Crohnovou nemocí. Do studie bylo zařazeno celkem 286 nemocných, z nichž 58 % mělo jedno otevřené zevní ústí a 42 % probandů mělo dvě a více zevních ústí. Expozici předcházející biologické léčbě vykazovalo 67 % pacientů a 33 % randomizovaných nemocných bylo biologicky naivních. Probandi byli randomizováni do třech větví v poměru 2 : 2: 1, indukce byla provedena dávkou guselkumabu 200 mg i.v. týdnech 0, 4 a 8 a následně od týdne 12 bylo pokračováno s dávkou guselkumabu 100 mg s.c po 8 týdnech, nebo s dávkou guselkumabu 200 mg s.c po 4 týdnech. Cílem studie FUZION v týdnu 24 bylo zjistit podíl nemocných dosahující remisi PACD definovanou kombinací klinického nálezu –⁠ uzavřením všech zevních ústí píštělových traktů, bez spontánní nebo tlakem vyvolané sekrece a současně nepřítomností prokazatelné kolekce > 20 mm při MR vyšetření malé pánve. Primárního cíle studie v týdnu 24 dosáhlo v prvním rameni 28,3 % nemocných na dávkování 100 mg s.c. po 8 týdnech, ve druhém rameni na vyšším dávkování udržovací terapie guselkumabem 200 mg s.c. po 4 týdnech 27 % nemocných. Klinicky významná odpověď na podávanou terapii byla definována snížením počtu zevních ústí a/nebo snížením sekrece z píštělových traktů nejméně o 50 % proti výchozímu stavu, pozitivní výsledek byl zjištěn u 32,7 % v prvním rameni a u 35 % probandů ve druhém aktivním rameni. V porovnání s placebem (13,8 %) byly rozdíly v terapeutické odpovědi oproti placebu také vysoce staticky významné. Trajektorie léčebné odpovědi vykazovala v průběhu 24 týdnů postupný nárůst pozitivních odpovědí. Bezpečnost léčiva je vynikající a nebyly zjištěny žádné negativní signály v průběhu léčby. Studie ještě pokračuje dále, od 24. týdne bude moci nemocné, kteří nemají odpověď na placebu nebo na nižším dávkování guselkumabu, převést buď do aktivní fáze léčby (placebová větev), nebo podávat vyšší dávku léčiva (rameno s nižším dávkováním). Finální výsledky léčby jsou očekávány v týdnů 48 [7].

Darvadstrocel

Podání alogenních mezenchymálních buněk izolovaných z lidské tukové tkáně při eradikaci píštělových traktů vychází z četných experimentálních důkazů, že tyto buňky aplikované kolem stěny vyzrálého píštělového traktu tvoří velké množství mezibuněčné hmoty a kolagenního vaziva, a navíc produkují protizánětlivé cytokiny. Popsané funkce predikují výrazný efekt na zhojení a uzavření píštělových traktů. Ve studii ADMIRE I, prezentované před 10 lety, se ověřovala účinnost a bezpečnost aplikace darvadstrocelu u PACD s aktivní perianální píštělí s 1–3 zevními ústími píštěle. Dávka darvadstrocelu byla 120 × 10⁶/24 ml buněk a primárním endpointem bylo zjistit počet uzavřených zevních ústí píštěle a současně nepřítomnost kolekce > 20 mm při MR vyšetření v týdnu 24. Primární cíl byl dosažen u 50 % v aktivním rameni v porovnání s pacienty, kteří dostávali placebo, pozitivní efekt byl zjištěn u 34 % z nich [8].

Studie ADMIRE II však podobně příznivé výsledky nepotvrdila, protože pozitivní výsledek byl dosažen u 48,8 % nemocných na darvastrocelu v porovnání se 46,3 % nemocných, kteří měli aplikováno placebo. Rovněž v sekundárních cílech nebyla zjištěna vyšší účinnost darvastrocelu oproti placebu. Negativní výsledek této studie vedl k nepřijetí léčebné metody regulačními orgány ve Spojených státech a poté došlo ke stažení preparátu z celosvětového trhu vůbec [9].

Kohortové studie Upadacitinib

Retrospektivní a observační studie, jež zahrnovala celkem deset IBD center ve Spojených státech a v Kanadě, analyzovala soubor 125 nemocných s PACD, z nichž 45 % mělo komplexní píštěl a 77 % nemocných již bylo v minulosti exponováno léčbě anti-TNF preparáty. Medián doby léčby upadacitinibem byl 6 měsíců. Klinická odpověď byla definována snížením kompozitního indexu PDAI (perianal disease ctivity index) o 3 body, čehož bylo dosaženo u 45 % léčených, u 40 % nemocných byla potvrzena remise nemoci (PDAI ≤ 4). Radiologická odpověď byla potvrzena u 55 % nemocných a 11,5 % pacientů dosáhlo radiologického zhojení. Hodnocení pomocí MR v T2 obraze snížení hypersignální reakce (významné zlepšení), nebo normalizace signálu v případě remise. Klinická odpověď byla významně vyšší u nemocných, kteří neměli předcházející biologickou léčbu. Celkem 67 % nemocných naivních na biologickou léčbu oproti 33 % nemocných v minulosti exponovaných anti-TNF terapii mělo zjištěno významné zlepšení nálezu. Rovněž kratší trvání nemoci < 2 roky bylo spojeno s významně vyšší terapeutickou odpovědí [10].

Post hoc analýza registračních studií U-EXCEED a U-EXCEL a U-ENDURE potvrdila, že léčba upadacitinibem je efektivní a bezpečná rovněž u nemocných s aktivní perianální píštělí. Zhojení píštělí bylo dosaženo u 44 % nemocných na aktivní látce v porovnání s 5 % pacientů, kteří dostávali placebo. Jednalo se však pouze o 14 % (148 pacientů) nemocných zařazených do studií. Výsledky jsou pouze orientační, protože design nebyl upraven k posouzení efektivity léčby u této formy Crohnovy nemoci [11].

Anti-TNF léčba

V loňském roce byla publikována metaanalýza šesti kohortových studií, z nichž pět bylo retrospektivních a jedna prospektivní, studujících vliv infliximabu a adalimumabu na hojení u perianální Crohnovy nemoci. Metaanalýza zahrnovala celkem 590 nemocných, z nichž 216 bylo léčeno adalimumabem a 374 infliximabem. Významné zlepšení nebo zhojení píštělí bylo docíleno u 61,5 % nemocných na adalimumabu a u 64,4 % léčených infliximabem. Rozdíl v obou skupinách byl nesignifikantní jak po stránce klinického, tak radiologického zhodnocení píštělí [12].

Vedolizumab

Efektivita léčby byla hodnocena ve studii ENTERPRISE, což byla klinická studie fáze 4 a zahrnovala celkem 32 nemocných s aktivní perianální chorobou. Nemocní byli léčeni vedolizumabem v intravenózní dávce 300 mg v týdnu 0, 2, 6, 14 a 22 (n = 16 pacientů), anebo s přídatnou dávkou vedolizumabu v týdnu 10 (n = 18 nemocných). Hodnocení efektu léčby bylo v týdnu 30, významné snížení počtu zevních ústí a sekrece o > 50 % bylo nalezeno u 53 % nemocných bez přídatné infuze v týdnu 10 to bylo 64,3 % nemocných a u 42,9 % pacientů s přídatnou infuzí v týdnu 10. Nebyl zjištěn žádný přínosný terapeutický efekt další infuze v týdnu 10 [13].

Ustekinumab

Post hoc analýzy tří registračních studií INITI-I, UNITI-II a CERTIFI zahrnovaly celkem 1 306 probandů, kteří byli s Crohnovou nemocí randomizováni k léčbě ustekinumabem, nebo placebem. Celkem u 161 nemocných byla při randomizaci přítomna minimálně jedna aktivní perianální píštěl (12,3 %). Po indukční dávce ustekinumabu (6 mg/kg i.v.) byla v týdnu 8 zaznamenána pozitivní odpověď u 26 % probandů v porovnání se 16,9 % nemocných exponovaných placebu (p = 0,14). Úplná rezoluce píštělí charakterizovaná zástavou sekrece nebo zhojením zevního ústí byla zjištěna u 14,1 % nemocných na placebu a u 27,7 % probandů léčených ustekinumabem, rozdíl byl statisticky významný (p = 0,01). Post hoc analýza registračních studií naznačuje, že ustekinumab může být také dobře využit u nemocných s PACD [14].

Závěry pro klinickou praxi

1. PACD je jednou z nejzávažnějších forem Crohnovy nemoci, která vyžaduje aktivní přístup, využití spolupráce se zaměřeným proktochirurgem a aplikaci inovativní terapie. Sama o sobě je příčinou nízké kvality života a prediktorem nepříznivého průběhu Crohnovy nemoci.

2. Neperforující projevy PACD mohou být zaměněny za jiné nemoci postihující řitní kanál, jako jsou fisury a hemoroidální choroby, u kterých se terapie diametrálně odlišuje.

3. Perforující forma PACD má odlišnou etiologii a patogenezi od sporadických perianálních abscesů u non-IBD populace. U sporadických abscesů se jedná o kryptoglandulární infekci, kdežto v případě PACD jde o progresi zánětu postihující řitní kanál.

4. Základem diagnostiky je klinické vyšetření, MR vyšetření malé pánve a vyšetření perinea a řitního kanálu proktochirurgem v celkové anestezii.

5. Antibiotika jsou indikována při akutním vzplanutí nemoci, nejčastěji se podává metronidazol a ciprofloxacin nejméně na 6–8 týdnů.

6. Biologická léčba je zahájena po vyřešení perianální sepse, drenáže abscesů a píštělových traktů. Infliximab je klinickými studiemi a dlouhodobou klinickou praxí ověřen jako lék první volby. Zatím neověřená představa je, že PACD vyžaduje vyšší dávkování s plazmatickou hladinou > 10 μg/ml. V tomto ohledu je nutné zvážit kombinaci intravenózně podávaného infliximabu s azathioprinem nebo zavedení podkožní aplikace infliximabu ve standardním (120 mg s.c. à 2 týdny),

případně intenzifikovaném dávkování (240 mg s.c à 2 týdny).

7. Guselkumab je druhou monoklonální protilátkou s potvrzeným efektem v kontrolované klinické zkoušce u nemocných s PACD. Na rozdíl od infliximabu je to léčba s vynikajícím bezpečnostním profilem, nevyžadující podávání konkomitantní léčby azathioprinem. Efekt terapie guselkumabem se s přibývající dobou léčby postupně zvyšuje. Dlouhodobý efekt terapie přinesou výsledky studie FUZION ve 48. týdnu.

8. Alogenní mezenchymální kmenové buňky derivované z tukové tkáně po předcházejících nadějných zkušenostech byly staženy celosvětově z klinické praxe. V eradikaci píštělových traktů se v budoucnosti mohou uplatnit jiné, např. pupečníkové kmenové buňky. V tomto ohledu je potřeba získat důkazy z pilotních výzkumných projektů.

9. Upadacitinib je selektivní inhibitor JAK-1, který v kohortových, retrospektivních a observačních projektech vykazuje rovněž účinnost na PACD.

10. Jiná léčiva, vedolizumab a ustekinumab, mají jen omezená data z post hoc analýz některých registračních studií.

11. Konvenční terapie, kortikosteroidy a imunosupresiva do terapie PACD nepatří.

Doručeno/Submitted: 20. 5. 2026

Přijato/Accepted: 1. 6. 2026

 

Korespondenční autor

prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., AGAF

Klinické a výzkumné centrum pro střevní záněty

Klinické centrum ISCARE a. s. a 1. LF UK v Praze

Českomoravská 19

190 00 Praha 9

milan.lukas@email.cz