Melanom přenesený transplantací jater: případová studie

Overview

Transplantace jater je komplexní léčebná metoda určená především pro nemocné s akutním a chronickým selháním jater a pro pacienty s vybranými nádory jater. Transplantace s sebou může potenciálně přinášet i vzácná zdravotní rizika, z nichž jedním je přenos předem nediagnostikovaného zhoubného nádoru dárce. Dárci orgánů jsou rutinně testováni na infekční onemocnění, pozornost je věnována i screeningu nádorů, protože příjemci orgánů jsou náchylní k rychlému růstu a agresivnímu šíření malignity následkem imunosupresivního režimu zabraňujícímu rejekci transplantovaného orgánu. Tato studie se zabývá případem možného přenosu maligního melanomu z dárce na příjemce po transplantaci jater. Multiorgánovým dárcem byl 58letý muž s mnohočetnými komorbiditami, jehož rodinná onkologická anamnéza či zvyk kouření nebyl znám. Teprve 20. den po odběru orgánů byla u dárce diagnostikována metastáza maligního melanomu v paratracheální uzlině. Příjemcem jater byl 56letý pacient s cirhózou kombinované etiologie (etylická a stav po hepatitidě B), u něhož byl 395 dní po transplantaci diagnostikován maligní melanom. I přes nejistotu kvůli neprovedenému genetickému vyšetření, zda se jednalo o de novo malignitu, či malignitu přenesenou od dárce, se lze důvodně domnívat, že šlo o případ od donora přeneseného zhoubného onemocnění. Prevence maligního přenosu by měla zahrnovat zevrubnou osobní anamnézu, fyzikální vyšetření a racionální užití zobrazovacích a laboratorních metod, aniž by došlo k prodloužení čekací doby na transplantaci.

Klíčová slova:

transplantace jater – melanom – zhoubné nádory – imunosuprese – přenos malignity

Úvod

Transplantace jater je komplexní léčebná metoda určená především pro nemocné s akutním jaterním selháním a s jaterní cirhózou různé etiologie. Pacientům s jinak nevyléčitelným a většinou smrtelným onemocněním jater přináší naději na dlouhodobé a kvalitní přežití. Transplantace s sebou však může přinášet i poměrně vzácná potenciální zdravotní rizika, jako je přenos malignity z dárce na příjemce.

Maligní nádor u příjemce se po transplantaci jater může vyvinout třemi různými způsoby:

• výskyt de novo;
• recidivující malignita u příjemce;
• malignita odvozená od dárce.

 

Rakovina původem od dárce může být transplantátem přenesena (tzv. DTC –⁠ donor-transmitted cancer) nebo se v něm může následně vyvinout (DDC –⁠ donor-derived cancer) [1]. Rakovina transplantátem přenesena (DTC) je malignita, jež v době transplantace již u dárce existuje [2]. Přenos nádoru prostřednictvím (mikro) metastáz u předem nediagnostikované malignity dárce je vzácným, ale závažným rizikem každé transplantace, které závisí na charakteristikách dárců a příjemců, jako je věk, pohlaví, základní onemocnění, imunologická shoda, příčina smrti dárce atd. Dárci i příjemci orgánů musí být podrobeni protokolárnímu vyšetření [3]. Dárci orgánů jsou rutinně testováni na infekční onemocnění dle vyhlášky č. 114/2013 Sb. (sérologické vyšetření k vyloučení infekce virovou hepatitidou B a C a virem HIV), ale cílené rutinní testování na přítomnost malignity chybí. K prvnímu zjištění přenosu malignity od dárce příjemci došlo před cca 50 lety [4].

K DTC přenosu dochází u 0,02–0,2 % pacientů po transplantaci [5,6]. Například z databáze Organ Procurement and Transplantation Network/United Network for Organ Sharing (UNOS, USA) vyplývá, že v letech 1994–2001 došlo k 21 malignitám souvisejícím s dárcem u 108 062 příjemců transplantátů, tj. k přenosu nádoru došlo jen v 0,02 % případů [7]. Dle UK National Transplant Registry (Velká Británie) se v letech 2001–2010 z 30 765 orgánů od 15 006 dárců přenesla malignita u 16 příjemců (míra přenosu tedy činí 0,06 %). Z těchto dat je zřejmé, že se jedná o raritní transplantační komplikaci. Mezi nejvíce zastoupené případy patří tumory žlučníku, lymfom a neuroendokrinní nádory [4]. Mezi zaznamenané případy přenesené malignity (DTC) patří melanom, karcinom plic, kolorektální karcinom a malobuněčný karcinom. Maligní melanom je dle několika studií dokonce nejčastěji přenesenou malignitou od dárce. Prognóza přeneseného melanomu je nepříznivá s pětiletým přežitím 5 % [8].

Malignita od dárce odvozená (DDC) vzniká až ve štěpu, po transplantaci a pochází z dárcovských buněk. V době transplantace malignita v orgánu přítomna nebyla. Tento přenos je ojedinělý a zaznamenané případy zahrnují HCC či cholangiokarcinom. Mezi malignity odvozené od dárce také patří leukemie a posttransplantační lymfoproliferace (PTLD) [7].

Přes relativně malý výskyt přenosu malignity od dárce při transplantacích jej nelze opomíjet. A to také v souvislosti s věkem, tedy s přibývajícím počtem starších dárců, neboť výskyt rakoviny se zvyšujícím se věkem neustále stoupá (z < 25 případů na 100 000 lidí ve věkové skupině do 20 let přes přibližně 350 případů na 100 000 lidí ve věku 45–49 let až na > 1 000 případů na 100 000 lidí ve věkové skupině nad 60 let) [9]. Kromě věku jsou dalšími rizikovými faktory narůstající obezita a další komorbidity.

Tato studie se zabývá případem velmi pravděpodobného přenosu maligního melanomu z dárce na příjemce po transplantaci jater. Výskyt melanomu, závažné a agresivní formy rakoviny kůže, se v průběhu let výrazně zvýšil, zejména u starších dospělých. Incidence výskytu melanomu je nejvyšší u pacientů ve věku 75 let. Od roku 1975 se míra výskytu více než zčtyřnásobila, což ukazuje významný nárůst počtu případů za poslední desetiletí [10]. Dle několika studií patří k nejběžnějším malignitám, jež jsou zodpovědné za posttransplantační vznik onkologického onemocnění u recipientů orgánů, a to jako DTC i DDC (Straus et al. popsali 13 případů přenosu maligního melanomu z dárce v letech 200–2019 [11]). V Evropě se dnes pohybuje incidence kolem 15 nových (netransplantovaných) nemocných na 100 000 obyvatel ročně [12]. V etiopatogenezi se uplatňují především genetické dispozice a vliv slunečního záření.

 

Popis případu

Donor orgánů

Multiorgánovým donorem byl obézní 58letý muž s mnohočetnými interními komorbiditami. Příčina smrti byla stanovena jako rozsáhlé intracerebrální krvácení do hemisféry při arteriální hypertenzi (DBD dárce). Pacient byl přeložen na oddělení neurochirurgie v Praze z oddělení neurologie okresní nemocnice pro intracerebrální hemoragie s provalením do komor a otokem mozku. Během převozu byla hodnota GCS (Glasgow coma scale) u pacienta 4–5 bodů a byl indikován k urgentnímu operačnímu řešení. Při příjmu GCS kleslo na 3 body a krevní tlak byl neměřitelný i přes vazopresorickou podporu. Z neurochirurgické indikace byla provedena angiografie mozkových tepen k lokalizování zdroje krvácení. ACI bilaterálně se během angiografie neplnily, byla tedy doplněna angiografie aortálního oblouku s průkazem smrti mozku. Pacient byl se souhlasem rodiny zařazen do transplantačního programu, orgány byly rozděleny mezi tři příjemce (obě ledviny a játra). Den 20 po odběru byla u dárce diagnostikována metastáza maligního melanomu v paratracheální uzlině bez znalosti primárního ložiska [13]. Finální diagnóza byla stanovena s časovým odstupem pro nevyhovující kvalitu bioptované tkáně, která musela být opakovaně zpracována. Dárce byl CMV pozitivní, krevní skupina byla 0+. Rodinná onkologická anamnéza, či zda pacient někdy kouřil, nebyly známy.

 

Příjemce jater

Játra byla transplantována v lednu 2009 pacientovi (56 let) s cirhózou kombinované etiologie (etylická a stav po hepatitidě B), funkčně Child-Pugh B, 8 bodů s multifokálním HCC konvenčního typu v explantátu a bez metastáz do vyšetřené lymfatické uzliny. Krevní skupina příjemce byla A+. Pacient měl v době před transplantací kompenzovanou arteriální hypertenzi, diabetes mellitus 2. typu na terapii inzulinem a obezitu způsobenou nadměrným příjmem kalorií. Anamnesticky pacient neměl melanom a nikdy nekouřil. Cirhóza byla diagnostikována v září 2007 a pacient byl na čekací listinu k transplantaci jater zařazen o rok později (září 2008). Operace i časný pooperační průběh byly bez výraznějších komplikací s dobrou funkcí štěpu jater. Předpokládáme, že příjemce jater byl informován o nálezu malignity u donora orgánů, z dokumentace však není patrné, do jaké míry. Pacient byl po transplantaci propuštěn s imunosupresivní medikací ve složení a denních dávkách: mykofenolát mofetil 2 g, takrolimus 10 mg a prednison 15 mg. Dále byl pacient zajištěn lamivudinem v denní dávce 100 mg.

Rok po transplantaci (v únoru 2010) byl pacient hospitalizován k provedení protokolární jaterní biopsie, během níž byla na sonografii (USG) nalezena dvě ložiska v levém jaterním laloku. Bylo doplněno CT břicha (obr. 1, 2), kde byla ložiska popsána jako nejasná, se zvětšeným paketem uzlin retroaortálně, hlavním diagnostickým závěrem bylo podezření na přítomnost lymfomu. O pár dní později byl pacient přijat pro febrilie nejasné etiologie po necílené jaterní biopsii. Následně proběhla biopsie ložisek pod USG kontrolou a endosonografie, při které byla odebrána biopsie z retroaortálních lymfatických uzlin. Definitivním závěrem z histologicko-cytologického (cytoblok a cytologie) vyšetření byla přítomnost maligního melanomu. Od transplantace k diagnóze maligního melanomu uplynulo 395 dní. Pacient za hospitalizace podstoupil podrobné onkologické vyšetření (v dubnu 2010) a byla indikována terapie interferonem alfa, první aplikace proběhla bez komplikací. Během onkologické léčby byla pacientovi upravena imunosupresivní terapie (sirolimus 3 mg a mykofenolát mofetil 500 mg). V době léčby byla na USG přítomna v játrech dvě větší a řada menších ložisek (obr. 3). RTG snímek plic popisoval další suspektní ložiska v pravém horním plicním poli. Byla doplněna taktéž scintigrafie skeletu s nálezem osteolytických ložisek 8. a 9. žebra pravděpodobně metastatické etiologie.

Pacientova poslední kontrola po transplantaci proběhla koncem června 2010, kde byla na CT břicha popsána výrazná progrese nálezu co do četnosti, tak i velikosti obou ložisek v obou jaterních lalocích (obr. 4). Došlo také ke zvýraznění retroaortální lymfadenopatie, jež zasahovala do obou bráničních crur. Laločnaté ložisko v pravé plíci s mnohočetnými drobnými ložisky bilaterálně bazálně doprovázel výrazný pleurální výpotek. Pacient zemřel v půlce srpna 2010 v 58 letech nejspíše v souvislosti s generalizací onemocnění bez bližších informací; jeho doba přežití od transplantace byla celkem 574 dní.

Příjemce pravé ledviny

Příjemce pravé ledviny byl 54letý pacient s chronickým ledvinným selháním na podkladě obstrukční nefropatie způsobené subrenální obstrukcí močových cest bilaterálně. Krevní skupina příjemce byla 0+. Pro své onemocnění byl od prosince 2006 závislý na renální hemodialýze a na čekací listinu k transplantaci byl zařazen v září 2008. Transplantaci pravé ledviny podstoupil v lednu 2009, pro suspekci na trombózu kraniální renální tepny dle USG byla o den později indikována operační revize. Pokus o trombektomii byl neúspěšný a byla provedena graftektomie štěpu. Po tomto zákroku byl pacient již bez obtíží a byl propuštěn do domácího ošetřování v dobrém celkovém stavu. Informace o přítomné malignitě dárce byla známa až po odstranění štěpu ledviny.

Dle klinické evaluace mohl být pacient pro vysokou melanomovou aktivitu a agresivní povahu zařazen k další transplantaci s odstupem alespoň 3 let po první. Pacient zemřel za 7 let od transplantace bez uvedení dalších detailů.

 

Příjemce levé ledviny

Levá ledvina byla transplantována v lednu 2009 pacientovi (60 let) s chronickým selháním ledvin na podkladě v.s. chronické glomerulonefritidy. Krevní skupina příjemce byla 0+. V pravidelném dialyzačním programu byl od prosince 2005 a na čekací listinu k transplantaci ledviny byl zařazen v březnu 2008. V roce 2000 pacient podstoupil excizi melanomu, v době předtransplantačních vyšetření nebyly přítomny známky recidivy. V únoru 2009, 4 týdny po transplantaci, po komplikovaném pooperačním průběhu a po sdělení definitivního histopatologického nálezu ze suspektní lymfatické uzliny dárce, byla provedena graftektomie funkčního štěpu bez komplikací. Indikací preventivní graftektomie byl nález melanomu u dárce.

Pro vysokou aktivitu maligního melanomu byl pacient s odstupem 3 let po první transplantaci znovu zařazen na čekací listinu v dubnu 2012. O 2 roky později byl pacient z čekací listiny pro přítomnost intersticiálního plicního procesu vyřazen. Pacient zemřel v listopadu 2015 bez blíže specifikovaných detailů.

Jiné solidní orgány od tohoto rizikového dárce nebyly transplantovány.

 

Histopatologická charakteristika nádorů

Tumory (v obou případech metastázy maligního melanomu) u dárce i příjemce jater byly tvořeny středně velkými kulatými a místy vřetenitými buňkami. V obou případech byl bioptický materiál zpracován pomocí cytobloku. U dárce i příjemce byla při imunohistochemickém vyšetření zřetelná pozitivita HMB45 (granulárně cytoplazmaticky) (obr. 5) a S-100 (jaderně i cytoplazmaticky) proteinu svědčící pro melanom (obr. 6). U obou nádorů se také vyskytovaly melan A-pozitivní skupiny buněk a roztroušené nádorové buňky. Imunohistochemická reakce s AE1/3,CAM5.2, CD20 a CD45RO byla negativní v obou případech.

Diskuze

Prezentovaný případ ilustruje několik důležitých okolností týkajících se rizika přenosu malignit při orgánové transplantaci, a to zejména s ohledem na rostoucí počet starších dárců, u nichž je zvýšené riziko výskytu předem nediagnostikované malignity. Maligní melanom je zejména nebezpečný svou schopností rychle zakládat metastázy a jeho mikrometastázy v dárcovských orgánech mohou vést k rychlému a agresivnímu šíření zvláště u imunokompromitovaných jedinců. Tento typ kožní malignity je vysoce rizikový pro přenos během transplantace oproti jiným nádorům, jako jsou například nízkostupňové nádory CNS nebo papilární nádor štítné žlázy [14].

V našem případě se nejspíše jednalo o přenos DTC, což podporuje nutnost důkladného vyšetření dárců kvůli již existujícímu nádorovému onemocnění u zemřelého dárce v době transplantace. Kombinovaná imunosupresivní terapie, která je nezbytná k prevenci rejekce transplantovaného orgánu, může umožnit snadnější růst a šíření nádorových buněk a kompromitovat imunitní dohled organizmu nad nádorovým procesem. Po stanovení diagnózy maligního melanomu u příjemce bylo nutné snížit dávkování imunosupresiv kvůli onkologické léčbě interferonem alfa, což vždy představuje klinický problém a často to bývá provázeno komplikacemi. Došlo také ke změně medikace imunosupresiv –⁠ výměna takrolimu za sirolimus. Detaily o tomto klinickém rozhodnutí dokumentace neobsahuje, domníváme se ale, že šlo o terapeutický pokus využití antiproliferačního a antinádorového účinku sirolimu [15,16]. Optimalizace imunosupresivního režimu je klíčová k prevenci rejekce a zároveň pro udržení funkce imunitních procesů. Při potvrzení přítomnosti onkologického onemocnění u dárce po transplantaci jako v tomto případě je nutné informovat všechny příjemce orgánů od daného dárce.

Nutná je rychlá a systematická spolupráce mezi internisty, transplantačními koordinátory, onkology a dalšími specialisty k zajištění individualizované péče, která by měla zahrnovat možnosti chirurgického řešení, změny v imunosupresivním režimu, nasazení radikální onkologické léčby a případnou retransplantaci. Tato studie zároveň poukazuje na důležitost určení, zda se jedná o de novo malignitu z buněk příjemce, či malignitu spojenou s přítomností dárcovských buněk (ať už DTC, nebo DDC). Po diagnostice metastatického procesu u našeho pacienta měla následovat vyšetření, která by potvrdila, že se opravdu jedná o nádor z maligních buněk dárce. V dnešní době tato vyšetření začínají histopatologickou analýzou a imunohistochemií a jsou následována genetickými analýzami (mikrosatelitní DNA analýza, přítomnost Y chromozomu, komparativní genomová hybridizace nebo next-generation sekvenace) [17]. Dále je možné využít metodu FISH pro detekci specifických chromozomálních abnormalit či markerů pro odlišení dárcovských a příjemcovských buněk nebo HLA-DR typizaci [18]. Stanovení původu malignity je důležité pro optimalizaci onkologické péče, protože zvládnutí přenesené malignity u recipientů jater představuje velký klinický problém [19].

Pokud by stejný případ nastal u příjemce ledvin a nádor by nebyl rozšířen mimo štěp, doporučovaným postupem je vysazení imunosuprese a následná nefrektomie. Pacient se znovu vrátí do dialyzačního programu a po dostatečně dlouhé době, kdy je sledován pro případný výskyt metastatického šíření, je vrácen na čekací listinu k retransplantaci [20]. Žádná dlouhodobá náhrada funkce jater však v dnešní době neexistuje. Na rozdíl od transplantace ledviny bývá transplantace jater výkon život zachraňující. U příjemců jater je nezbytné udržet dostatečnou hladinu imunosupresiv, zvolit vhodnou onkologickou léčbu (nejčastěji chemoterapie) a vyčkat na vhodný orgán k retransplantaci [21].

Limitací naší studie je chybějící fotografická dokumentace histologicky zpracované maligní tkáně od donora (veškerý cytologický materiál byl zničen po zákonem stanovené době). Další významnou limitací této případové studie je neprovedené genetické vyšetření, zda se jednalo o de novo malignitu, či malignitu přenesenou od dárce. Můžeme se tedy pouze domnívat, že šlo o případ donorem přeneseného (DTC) zhoubného onemocnění. I přes chybějící laboratorní konfirmaci tuto domněnku podporuje hned několik faktorů:

• přítomnost metastatického onemocnění u dárce v době transplantace;
• nevýznamná onkologická anamnéza u příjemce v předtransplantačním období;
• celoživotní nekuřáctví příjemce;
• nepřítomnost event. primárního melanomu na kůži příjemce (před transplantací, či po ní);
• velmi agresivní a rychlá diseminace maligního melanomu po transplantaci.

 

Dalším faktorem je intracerebrální krvácení u donora jako příčina úmrtí. U melanomů, které jsou transplantací přeneseny na příjemce, je disproporcionálně vysoké procento dárců umírajících právě pro tento typ nitrolebního krvácení [8]. Tento jev je pravděpodobně způsoben zakrvácením do mozkového parenchymu pro přítomnost metastatického melanomového ložiska [22]. I přes anamnestický údaj o hypertenzi u dárce v naší studii mohla přítomnost melanomových metastáz spoluzapříčinit krvácení do mozku. Namístě je také možná pochybnost o misdiagnóze etiologie nitrolebního krvácení. Kvůli rychlé deterioraci klinického stavu donora a nemožnosti získání plné anamnézy se nemuselo jednat o intracerebrální hemoragii na podkladě arteriální hypertenze, ale o krvácení na podkladě výše zmiňovaného nádorového rozsevu.

 

Závěr

Kvůli závažným důsledkům, které může přinést i vzácný přenos malignity z dárce, je nezbytné na tuto možnost při transplantaci vždy pamatovat. Orgány a tkáně od dárce s nediagnostikovanou malignitou mohou prostřednictvím nádorových buněk vést ke vzniku zhoubného onemocnění u příjemce. Příjemci orgánů jsou navíc kvůli imunosupresivní léčbě, jejímž cílem je zabránit rejekci transplantovaného orgánu, obzvláště náchylní k rychlému růstu a agresivnímu šíření malignity.

Přestože se přenosu malignity snažíme předcházet důkladnou anamnézou, fyzikálním vyšetřením a racionálním využitím zobrazovacích a laboratorních metod (tam, kde to organizačně náročný proces odběru orgánů umožní), nelze toto riziko zcela eliminovat. K této nežádoucí události může dojít zejména v případě mikrometastáz jako pravděpodobně v této kazuistice, kdy jsou možnosti zobrazovacích metod výrazně omezené.

 

Poděkování prim. MUDr. L. Voskovi za vyhotovení histologických snímků.