Karcinom jícnu a rizikové faktory podle histologických typů

Overview

Účel studie:
Karcinom jícnu je onemocnění s multifaktoriální etiologií a s možnými rozdíly s ohledem na histologický typ. Cílem předkládané práce je posoudit vztah mezi jednotlivými sledovanými faktory a posoudit míru asociace při vzniku karcinomu jícnu s přihlédnutím k jednotlivým histologickým typům.

Metody:
V rámci multicentrické studie pod vedením mezinárodní agentury pro výzkum rakoviny IARC (International Agency for Research on Cancer) pro země střední a východní Evropy za účelem objasnění vztahů mezi životním stylem, životním a pracovním prostředím, jeho riziky a poruchami zdraví, která probíhala od března 2000 do listopadu 2002, byl mimo jiné sledován i vliv některých rizikových faktorů u 88 pacientů s karcinomem jícnu (76 mužů a 12 žen) a kontrolní skupinou, kterou tvořilo 200 osob (123 mužů a 77 žen). Informace byly získávány od zúčastněných osob přímo, formou rozhovoru s vyškoleným tazatelem, a byly zaznamenávány do standardizovaného dotazníku.

Výsledky:
Vyhodnocení výsledků bylo provedeno pomocí hrubého OR a adjustovaného OR, kde byl zohledněn vliv věku, hodnot BMI (Body Mass Index), kouření, konzumace alkoholu, profese, pálení žáhy a regurgitace. Ve studovaném souboru bylo zjištěno, že muži jsou mladší při stanovení diagnózy karcinomu jícnu bez ohledu na histologické rozdělení než ženy a tento rozdíl je statisticky významný. Při hodnocení nadváhy a obezity pomocí hrubého OR byla zjištěna statisticky významná inverzní asociace pro nadváhu i obezitu (OR = 0,38, resp. OR = 0,22). U současných kuřáků byla při analýze pomocí hrubého OR nalezena statisticky významná pozitivní asociace (OR = 5,84). Po adjustaci sledovaným faktorům byla nalezena velmi silná statisticky významná pozitivní asociace pouze u adenokarcinomu jícnu (OR = 26,89). Významná asociace byla nalezena mezi zvyšující se dávkou konzumovaného alkoholu a rostoucím rizikem vzniku karcinomu jícnu, kdy OR narůstalo v závislosti na dávce od 4,93 u dávky do 100 g čistého alkoholu za týden do 14,10 u konzumace 300 g a více čistého alkoholu za týden. Výsledky hrubého OR pro jednotlivé profese ukázaly na vyšší riziko pro profese exponované zplodinám spalování, azbestu, křemeni, cementovému prachu, černému uhlí, kdy nalezené OR bylo 2,31 a výsledek byl statisticky významný a také pro technické profese, pro které byla zjištěna poměrně silná pozitivní asociace (OR = 2,51). Pro pyrózu a regurgitaci bylo adjustované OR dvojnásobně vyšší u adenokarcinomu jícnu (OR = 25,98) v porovnání se spinocelulárním karcinomem jícnu (OR = 12,44). ­

Závěry:
Předložená studie je výjimečná analýzou rizikových faktorů ve vztahu k jednotlivým histologickým typům karcinomu jícnu a v ČR je zcela ojedinělá. V ČR nebylo dosud provedeno sledování rizikových faktorů karcinomu jícnu v takovém rozsahu. Výsledky jsou proto srovnávány se zahraniční literaturou. Význam předkládané práce spočívá v tom, že výsledky jsou vztaženy k jednotlivým histologickým subtypům, což jsou údaje, které nejsou dostatečně popsány ani v zahraniční literatuře.

Klíčová slova:
karinom – nádory jícnu – rizikové faktory

Karcinom jícnu je osmým nejčastějším nádorovým onemocněním na světě a šestou nejčastější příčinou úmrtí. Karcinom jícnu je zhoubné nádorové onemocnění vyššího věku, které se vyznačuje rychlým průběhem a vysokou letalitou. Jeho největší výskyt je mezi 50. a 70. rokem života [1,2]. Poměr mezi počtem mužů a žen je udáván 2–4 : 1 [1].

Z histologického hlediska rozlišujeme dva hlavní typy, a to spinocelulární karcinom, který je umístěn zejména v proximální části jícnu, a adeno­karcinom jícnu, který je lokalizován do distální části jícnu a gastro­ezofageálního spojení [3]. I když se u nás nejčastěji vyskytuje spinocelulární karcinom, v posledních třech dekádách došlo k významnému nárůstu adenokarcinomu jícnu. Tento trend je zřejmý i ve vyspělých západních státech, zejména u mužů bílé rasy, a je spojován s rostoucím počtem obézních osob v západních zemích. Karcinom jícnu je závažné fatální onemocnění, jehož úmrtnost odpovídá přibližně 90 % roční incidence. O závažnosti tohoto onemocnění vypovídá i vzestupný trend v incidenci i mortalitě [2].

Karcinom jícnu je onemocnění s multi­faktoriální etiologií a s možnými rozdíly s ohledem na histologický typ. K rizikovým faktorům jsou řazeny zejména kouření a nadměrná konzumace alkoholu, faktory pracovního prostředí, chronická expozice dráždivým látkám a horkým nápojům, vliv ioni­zujícího záření, hereditární faktory, expozice v pracovním prostředí, socio­ekonomické faktory a u adenokarcinomu jícnu i obezita a také Barrettův jícen. Z protektivních faktorů se uplatňují zejména faktory výživové [3]. Váha jednotlivých faktorů se liší sílou asociace, ale tyto faktory se navzájem ovlivňují, shlukují a potencují.

Cílem předkládané práce je posoudit vztah mezi jednotlivými sledovanými faktory a posoudit míru asociace při vzniku karcinomu jícnu s přihlédnutím k jednotlivým histologickým typům.

Metody

V rámci multicentrické studie pod vedením IARC pro země střední a východní Evropy za účelem objasnění vztahů mezi životním stylem, životním a pracovním prostředím, jeho riziky a poruchami zdraví, která probíhala od března 2000 do listopadu 2002, byl mimo jiné sledován i vliv některých rizikových faktorů u 88 pacientů s karcinomem jícnu (76 mužů a 12 žen) a kontrolní skupinou, kterou tvořilo 200 osob (123 mužů a 77 žen).

Pro sledování byla použita forma nemocniční (hospital-based study) analytické observační studie případů a kontrol. Z 88 osob s karcinomem jícnu se u 48 osob jednalo o histologicky ověřenou formu spinocelulárního karcinomu jícnu (41 mužů a 7 žen) a u 34 osob o adeno­karcinom jícnu (30 mužů a 4 ženy). U 6 osob (5 mužů a 1 žena) nebylo histologické vyšetření jednoznačné. Kontrolní skupina byla vybírána ve stejném zdravotnickém zařízení, kdy kritériem pro zařazení byl věk (s možnou odchylkou tří let), shodné pohlaví a zdravotní stav, kdy byly vybírány osoby, které neměly život ohrožující onemocnění a jejich nemoc nesouvisela se sledovaným nádorovým onemocněním. Jednalo se o osoby např. s vertebrogenním syndromem, s kožními nemocemi, s poruchami sluchu a podobně. Studie probíhala ve spolupráci s FN Olomouc, kde byly získávány jak případy (I. a II. chirurgická klinika), tak kontroly.

Informace byly získávány od zúčastněných osob přímo, formou rozhovoru s vyškoleným tazatelem, a byly zaznamenávány do standardizovaného dotazníku. Dotazník životního stylu obsahoval mimo jiné i otázky týkající se údajů o kouření, konzumaci alkoholu, údaje pro výpočet BMI, o výši dosaženého vzdělání, o profesním zařazení, o zdravotním stavu, včetně informací o pyróze a regurgitaci, o výživových zvyklostech, RTG vyšetření a jiné.

Hodnoty pro výpočet BMI se zjišťovaly dva roky před vznikem karcinomu jícnu a byly pro analýzu rozděleny do kategorií normální váha (≥ 18,5 < 25 kg/m²), nadváha (≥ 25 < 30 kg/m²) a obezita (≥ 30 kg/m²).

I když jako kuřák byla hodnocena osoba, která vykouřila za život nejméně 100 cigaret, osoby v hodnoceném souboru můžeme zařadit mezi středně silné a silné kuřáky (20 a více cigaret za den).

Konzumace alkoholu byla rozdělena do kategorií podle konzumace v gramech za týden (0 = 0 g; 1 = 1–99 g; 2 = 100–299 g; 3 = ≥ 300 g).

Dotazník obsahoval rovněž otázku na nejvyšší dosažené vzdělání. Podle vzdělání byly osoby rozděleny do skupin na základní, vyučen, středoškolské a vysokoškolské vzdělání.

Součástí dotazníku byla i otázka týkající se povolání a délky výkonu této profese. Profese, ve které osoba strávila nejvíce let, byla považována za referenční. Osoby byly rozděleny podle profese do pěti skupin: 1 – technicko-administrativní profese (např. sekretářka, učitel, prodavačka); 2 – profese exponované zplodinám spalování, azbestu, křemeni, cementovému prachu, černému uhlí (např. čerpadlář, zedník, horník); 3 – technické profese (např. zámečník, soustružník, strojník); 4 – zemědělství (např. dělník v zemědělství, dojička, mlynář); 5 – profese v chemickém a jiném průmyslu (např. dřevozpracující profese, farmaceutická nebo kožedělná výroba).

V rámci dotazníku bylo rovněž zjišťováno, zda se u osob minimálně jednou týdně objevují potíže, jako jsou pyróza (pálení žáhy) a regurgitace.

Statistické hodnocení bylo provedeno pomocí programu STATA v. 10. Analýza byla provedena pomocí hrubého OR a logistickou regresí pomocí adjustovaného OR a 95% intervalu spolehlivosti (IS). Sledované charakteristiky případů a kontrol jsou uvedeny v tab. 1.

Výsledky

Na začátku analýzy bylo provedeno srovnání případů a kontrol podle věku a pohlaví (tab. 1,2). Ve studovaném souboru bylo zjištěno, že muži jsou při stanovení diagnózy karcinomu jícnu bez ohledu na histologické rozdělení mladší než ženy, a tento rozdíl je statisticky významný. Statisticky významný rozdíl byl zjištěn i u spino­celulárního karcinomu jícnu. Také u skupiny kontrol byl průměrný věk u mužů nižší než u žen, což bylo dáno podmínkami výběru kontrolní skupiny. U adeno­karcinomu jícnu nebyl zjištěn rozdíl v průměrném věku u mužů a žen. Vyšší výskyt karcinomu jícnu byl zjištěn u mužů než u žen a i tento rozdíl je statisticky významný. Průměrný věk případů bez ohledu na histologické rozdělení byl 59 let (věkové rozmezí 34–81 let) a pro kontroly 60 let (věkové rozmezí ­27–79). Průměrný věk mužů se spinocelulárním karcinomem jícnu byl 57,1 let s odchylkou ± 8,3, u žen 67,4 s odchylkou ± 6,1. Průměrný věk u mužů s adenokarcinomem jícnu byl 60,8 let s odchylkou ± 9,4, u žen 60,8 s odchylkou ± 10,9. Rozdělení osob dle věku, pohlaví a histologického typu popisuje tab. 2. Věkovou strukturu souboru ukazují grafy 1,2.

V rámci analýzy byla zjišťována asociace pomocí hrubého OR (tab. 3), což pomohlo při výběru sledovaných proměnných pro model logistické regrese.

Základní analýza byla zaměřena na zjištění asociace mezi jednotlivými sledovanými proměnnými ve vztahu k základním histologickým typům u karcinomu jícnu. Do sledovaných proměnných byly zařazeny: věk, BMI, kouření, konzumace alkoholu, profese, pálení žáhy a regurgitace (tab. 4).

Při hodnocení nadváhy a obezity pomocí hrubého OR byla zjištěna statisticky významná inverzní aso­ciace pro nadváhu i obezitu (OR = 0,38, resp. OR = 0,22). Výsledky ukazuje tab. 3. Inverzní asociace byla nalezena i po přizpůsobení sledovaným faktorům včetně histologických typů, ale výsledek nebyl vždy statisticky významný (tab. 4).

U současných kuřáků byla při analýze pomocí hrubého OR nalezena statisticky významná pozitivní asociace (OR = 5,84) (tab. 3). Po adjustaci sledovaným faktorům byla nalezena velmi silná statisticky významná pozitivní asociace pouze u adenokarcinomu jícnu (OR = 26,89), ale ne u spinocelulárního karcinomu jícnu (tab. 4).

Ačkoli hrubé OR ukázalo na vyšší riziko vzniku karcinomu jícnu u osob, které konzumovaly alkohol (OR = 14,10), ve vztahu k histologickým subtypům v modelu logistické regrese se tuto závislost nepodařilo prokázat (tab. 3,4). Významná asociace byla nalezena mezi zvyšující se dávkou konzumovaného alkoholu a rostoucím rizikem vzniku karcinomu jícnu, kdy OR narůstalo v závislosti na dávce od 4,93 u dávky do 100 g čistého alkoholu za týden do 14,10 u konzumace 300 g a více čistého alkoholu za týden (tab. 3).

Vliv vzdělání na vznik karcinomu jícnu naznačil statisticky nevýznamnou inverzní asociaci u vysokoškolského vzdělání. Vzhledem ke zjištěné asociaci nebylo vzdělání zařazeno do dalších analýz.

Výsledky hrubého OR pro jednotlivé profese ukázaly na vyšší riziko u profesí exponovaných zplodinám spalování, azbestu, křemeni, cementovému prachu, černému uhlí (profese 2), kdy nalezené OR bylo 2,31 a výsledek byl statisticky významný, a také u technických profesí (profese 3), pro které byla zjištěna poměrně silná pozitivní asociace (OR = 2,51). Výsledky ukazuje tab. 3. Při rozdělení případů na základě jejich histologického zařazení a po adjustaci na vybrané sledované faktory zůstala statisticky významná pozitivní asociace pouze u technických profesí (profese 3) pro adenokarcinom jícnu s nalezeným rizikem (OR = 5,34). Ostatní výsledky nebyly statisticky významné (tab. 4).

Regurgitace a pyróza patřila k dalším sledovaným proměnným. V rámci sledování frekvence těchto příznaků u osob s karcinomem jícnu a v kontrolní skupině bylo zjištěno, že osoby s karcinomem jícnu udávají ve významně vyšší míře uvedené potíže (tab. 3). Protože více než polovina osob s uvedenými potížemi udávala, že trpí zároveň pyrózou i regurgitací, byly v modelu logistické regrese tyto sledované faktory analyzovány společně. Pro pyrózu a regurgitaci bylo adjustované OR dvoj­násobně vyšší u adenokarcinomu jícnu (OR = 25,98) v porovnání se spinocelulárním karcinomem jícnu (OR = 12,44). Výsledky analýz pomocí adjustovaného OR ukazuje tab. 4.

Diskuze

Karcinom jícnu je zhoubné nádorové onemocnění postihující častěji muže [1]. V literatuře uváděný poměr mezi muži a ženami je pro ČR 5,4 : 1 [4], ve světě se tento poměr pohybuje 2–4 : 1 [1]. Ve studovaném souboru byl nalezený poměr mezi muži a ženami 6,3 : 1 nezávisle na histo­logickém rozdělení, což je na horní hranici udávaného poměru. Při porovnání věkové struktury u karcinomu jícnu v ČR je nejvyšší četnost bez ohledu na pohlaví ve věkové skupině 55–59 let a při rozdělení dle pohlaví je to u mužů ve věku 55–59 let a u žen ve věku 75–79 let [5], a průměrný věk u mužů v době stanovení diagnózy je tedy nižší než u žen. V hodnoceném souboru byla nejvyšší četnost tohoto onemocnění ve věkové skupině 50–64 let a tato struktura se potvrdila i po rozdělení podle histo­logických typů. Průměrný věk byl u mužů se spinocelulárním karcinomem jícnu 57,1 let a byl přibližně o 10 let nižší než u žen, u kterých byl průměrný věk 67,4 let. U adenokarcinomu jícnu se tento věkový rozdíl neprojevil a průměrný věk byl pro muže i ženy 60,8 let. Věková struktura studovaného souboru je v souladu s publikovanými daty.

Zatímco u osob se spinocelulárním karcinomem jícnu bývají nalezeny nižší hodnoty BMI, tedy v kategorii normální váhy a podvýživy [6,7], u osob s adenokarcinomem jícnu je nadváha a obezita považována za faktor zvyšující riziko vzniku tohoto nádorového onemocnění. Kubo et al uvádí [8], že osoby s nadváhou a obezitou mají dvoj­násobné riziko vzniku adenokarcinomu jícnu ve srovnání s osobami s normální hmotností a také nárůst adeno­karcinomu jícnu u mužů zejména bílé rasy je dáván do souvislosti s nárůstem obezity ve vyspělých západních státech [9–11]. S nadváhou a obezitou souvisí i gastroezofageální reflux. Proto je významným zjištěním nalezení inverzní asociace mezi obezitou a adenokarcinomem jícnu. Tento výsledek může být ovlivněn prevalencí nadváhy a obezity v kontrolním souboru, kde 71,5 % osob mělo nadváhu a obezitu, přičemž hodnoty BMI rovny nebo vyšší než 30 mělo 24,5 % osob v kontrolním souboru ve srovnání se skupinou s karcinomem jícnu, kde obezitu mělo pouze 10,2 % osob a celkově nadváhu i obezitu 45,5 % osob. Přitom údaje týkající se hodnot pro výpočet BMI nemohly být ovlivněny počínajícím onemocněním, protože se zjišťovaly dva roky před vznikem onemocnění u osob s karcinomem jícnu, resp. před danou hospitalizací u kontrolního souboru.

Kouření je kauzálním rizikovým faktorem zejména u spinocelulárního karcinomu jícnu, ale i u adenokarcinomu jícnu. Výsledky předkládané studie ukazují na mnohem silnější asociaci u adenokarcinomu jícnu, než je běžně uváděno v literatuře [12,13]. U kouření je třeba zvážit také konzumaci alkoholu jako možného ovlivňujícího faktoru, protože osoby, které více kouří, většinou i současně konzumují alkoholické nápoje, stejně tak jako možný vliv různých expozic v rámci profesního zaměření. I když se při analýze přihlíželo i k bývalým kuřákům, neměla tato skutečnost vliv na zjištěnou asociaci [13–15]. Výsledky analýzy mohou být zkresleny i designem studie (hospital-based study), kdy prevalence kuřáctví u kontrolní skupiny, která je vybírána z hospitalizovaných osob, neodpovídá prevalenci kuřáctví v běžné populaci a výsledky jsou potom podhodnoceny.

Konzumace alkoholu je tradičně uváděna jako kauzální rizikový faktor pro vznik karcinomu jícnu, zejména spinocelulárního [16,17]. U adenokarcinomu jícnu jsou výsledky epidemiologických studií rozdílné, když u některých asociace nalezena nebyla [18–20], zatímco jiné našly středně silnou asociaci [21,22]. V předkládané studii se tato asociace potvrdila pouze při analýze bez ohledu na histologický typ, kdy nalezené OR bylo až 14,1 [23]. Při analýze rozdělené podle histo­logických typů se asociace nepotvrdila ani u spinocelulárního karcinomu jícnu ani u adenokarcinomu jícnu. Nicméně závislost mezi konzumací alkoholu a karcinomem jícnu ukazuje na vztah mezi dávkou a následkem, kdy s rostoucí konzumací alkoholu se zvyšovalo i riziko vzniku karcinomu jícnu stejně jako u jiných publikovaných studií [18–20,24], i když výsledek nebyl statisticky významný.

V předkládané studii je vzdělání nahrazeno profesním zařazením, protože asociace mezi vzděláním a karcinomem jícnu nebyla nalezena a zařazení do jednotlivých profesních skupin lépe vystihuje možné expozice v pracovním prostředí.

U profesí exponovaných zplodinám spalování, azbestu, křemeni, cementovému prachu, černému uhlí (např. čerpadlář, zedník, horník) byla při analýze hrubého OR nalezena středně silná statisticky významná pozitivní asociace. Také analýza u technických profesí (např. zámečník, soustružník, strojník) nalezla statisticky významnou pozitivní asociaci. Po adjustaci dalším sledovaným proměnným však tato asociace byla potvrzena jen u adenokarcinomu jícnu a technických profesí, nalezená asociace byla velmi silná a statisticky významná (OR = 5,34). U technických profesí je popisována vyšší expozice např. minerálním olejům a mazadlům. Zhao et al a Sullivan et al nalezli nárůst rizika vzniku karcinomu jícnu právě u takto exponovaných osob [25,26]. Zvýšené riziko karcinomu jícnu je známo u horníků [27,28], zedníků [29,30], profesí exponovaných zplodinám spalování [30–32], což jsou profese, které byly součástí i studovaného souboru zařazeného do skupiny 2. Zatímco při analýze pomocí hrubého OR byl vztah mezi těmito profesemi a vyšším rizikem vzniku karcinomu jícnu nalezen, po adjustaci se nalezená asociace nepotvrdila, pravděpodobně z důvodu malého počtu respondentů.

Haguenoer et al a Engel et al upozorňují na zvýšené riziko vzniku karcinomu jícnu při práci se dřevem [28,33]. Meyer et al ukazuje na nárůst rizika karcinomu jícnu v zemědělství [34]. Ve studovaném souboru byla četnost těchto profesí velmi nízká, a proto se při analýze asociace neprojevila.

Engel et al a Ward et al ukazují na možný vztah mezi administrativní profesí (profese 1) a vyšším rizikem vzniku adenokarcinomu jícnu, což může souviset s nižší pohybovou aktivitou a vyššími hodnotami BMI [33,35]. Ve studovaném souboru se tato asociace mezi technicko-administrativními profesemi a adenokarcinomem jícnu nepotvrdila.

Při analýze podle histologických typů se pouze technické profese ukázaly být rizikové pro vznik adenokarcinomu jícnu. Studie je limitována poměrně nízkým počtem osob, a proto se po rozdělení do histologických typů a analýze dle jednotlivých profesí vyskytly potíže s malými čísly, které nebylo možno dále statisticky analyzovat. I přesto přináší zajímavé výsledky a ukazuje na vztah mezi některými profesemi a vyšším rizikem vzniku karcinomu jícnu.

I když u karcinomu jícnu patří k nejsilnějším rizikovým faktorům kouření a konzumace alkoholu, nedá se podceňovat ani vliv profesionální expozice. V předkládané studii byly asociace většinou pouze naznačeny, což může být dáno celkovou velikostí souboru. Vzhledem k tomu, že očekávané asociace jsou slabé až středně silné, musí být soubor pro potvrzení vztahu poměrně velký. Při analýze u skupin s nízkým zastoupením vycházely také intervaly spolehlivosti velmi široké.

V rámci analýzy podle histologických typů u karcinomu jícnu se zjišťoval i výskyt pyrózy a regurgitace a rozdíly jejich výskytu u spinocelulárního karcinomu jícnu a adenokarcinomu jícnu. Analýza byla provedena pomocí hrubého OR i přizpůsobením dalším sledovaným faktorům. Vzhledem k tomu, že více než polovina respondentů s karcinomem jícnu uváděla pyrózu i regurgitaci současně, byly tyto položky při adjustaci sloučeny. Pyrózu i regurgitaci uváděly statisticky významně více osoby s karcinomem jícnu ve srovnání s osobami v kontrolní skupině, a to nejen ty s adenokarcinomem jícnu, kde je možná souvislost s etio­logií gastro­ezofagealního refluxu a Barretova jícnu [36,37], ale i osoby se spino­celulárním karcinomem jícnu. Významného rozdílu ve výskytu těchto příznaků u osob s karcinomem jícnu ve srovnání se zdravou kontrolní skupinou by se mohlo využít jako markeru pro včasný záchyt tohoto závažného nádorového onemocnění.

Vlivy jednotlivých faktorů na výskyt obou typů karcinomu jícnu se různí. Protože však vznik nádorových onemocnění je proces multifaktoriální, dá se předpokládat, že i u karcinomu jícnu se jednotlivé vlivy shlukují (clustering) a modifikují. A znalosti těchto vlivů i jejich vzájemného působení lze využít právě v prevenci karcinomu jícnu, a tím přispět k ovlivnění incidence tohoto onemocnění.

Závěr

Předložená studie je výjimečná analýzou rizikových faktorů ve vztahu k jednotlivým histologickým typům karcinomu jícnu a v ČR je zcela ojedinělá. V ČR nebylo dosud provedeno sledování rizikových faktorů karcinomu jícnu v takovém rozsahu. Výsledky jsou proto srovnávány se zahraniční literaturou. Význam předkládané práce spočívá v tom, že jsou výsledky vztaženy k jednotlivým histologickým subtypům, což jsou údaje, které nejsou dostatečně popsány ani v zahraniční literatuře.

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 21. 2. 2012

Přijato: 1. 5. 2012

Mgr. Silvie Magnusková

Ústav preventivního lékařství, LF UP v Olomouci

Hněvotínská 3, 775 15

silvikm@centrum.cz