Liečba spontánnej baktériovej peritonitídy

Overview

Spontánna baktériová peritonitída je častá infekcia pacientov s cirhózou pečene s mortalitou približne 20 %. K jej vzniku vedie reťaz procesov začínajúca cirhózou a zlyhávaním pečene pokračujúca bakteriálnym prerastaním a črevnou translokáciou a končiaca infekciou regionálnych lymfatických uzlín a ascitu. Najčastejšie etiologické agens sú črevné baktérie, E. coli a entero­koky, ale aj streptococcus sp. Napriek pomerne presne popísanej etiológii boli jednoznačné liečebné odporúčania zavedené Európskou asociáciou pre štúdium pečene až v roku 2010. Jedným z hlavných dôvodov bol nedostatok dôkazov pochádzajúcich z klinických štúdií o liečbe spontánnej baktériovej peritonitídy. V článku uvádzame prehľad publikovanej literatúry a zároveň aj odporúčania európskej asociácie pre štúdium pečene, zamerané na liečbu, primárnu a sekundárnu prevenciu spontánnej baktériovej peritonitídy.

Kľúčové slová:
spontánna baktériová peritonitída – liečba – prehľad

Definícia

Spontánna baktériová peritonitída (SBP) je veľmi častá infekcia pacientov s cirhózou pečene a ascitom. Jej mortalita klesla z 90 % v čase jej popísania na asi 20 % v súčasnosti [3]. Prvé ­zmienky sa v medicínskej literatúre vyskytujú od roku 1893, avšak samotný termín zaviedol do praxe Conn v roku 1964. Zo samotného názvu vyplýva, že ide o infekciu ascitu bez prítomnosti jednoznačného intraabdominálneho zdroja infekcie [4].

Etiopatogenéza

Kľúčovým procesom pri vzniku SBP je baktériová translokácia, ktorá má za následok prienik črevnej flóry do regionálnych lymfatických uzlín a následne do ascitu [5]. Porucha črevnej motility vytvára vhodné prostredie na pre­množenie patologickej črevnej mikro­flóry, čo spolu s (ultra)štrukturálnymi zmenami črevnej steny a zlyhaním obranných mechanizmov pečene umožňuje prienik baktérií do mezenteriálnych lymfatických uzlín (obr. 1). Ich prežívanie a ďalšiu propagáciu sprevádzanú epizódami bakteriémie podporuje široký a multifaktoriálny deficit imunity pri cirhóze pečene [6].

Prevalencia SBP v neselektovanej populácii cirhotikov sa pohybuje od 10–30 %. Približne v polovici prípadov je pacient s infekciou už prijatý do nemocnice, v druhej polovici sa infekcia rozvinie počas hospitalizácie [7].

Konkrétny patogén vyvolávajúci infekciu sa zistí len v cca 40 % prípadov, hoci záchyt sa dá zvýšiť až do 80 %, naočkovaním ascitickej tekutiny do fľaštičiek na odber hemokultúry už pri lôžku. Napriek naočkovaniu ascitu do média pre hemokultúru nebol zistený žiadny patogén v 23 % prípadov [8]. Sľubnou metódou na jednoznačnú identifikáciu patogénu sú molekulárno genetické metódy. V experimente bola prítomnosť bakteriálnej DNA PCR reakciou zachytená kvantitatívne v 100 % prípadov, identifikácia jednotlivých kmeňov takmer vždy dokázala viacnásobnú infekciu [9]. V prípade zachytenia patogénu sa najčastejšie jedná o gram-negatívne baktérie s prevahou E. coli (cca 37 %), alebo gram--pozitívne koky (najmä streptococcus sp., a enterokoky) (cca 20 %). Tieto údaje je potrebné považovať za orientačné, nakoľko sú predpokladané výrazné rozdiely vo vykultivovanej flóre u komunitných pacientov, hospitalizovaných pacientov, pacientov podstupujúcich invazívne výkony a nezanedbateľný je aj geografický faktor. Nedávno publikovaná dánska štúdia udáva výskyt gram-pozitívnych kokov až v 45,9 %, nasledovaných čeľaďou Enterobacteriaceae (31,7 %), výskyt E. coli bol udávaný len v 7,5 % [10]. Navyše až 30 % gram-negatívnych baktérií je zvyčajne rezistentných voči chinolónom (najmä u pacientov podstupujúcich profylaktickú liečbu chinolónmi) a ďalších 30 % voči trimetoprim-sulfametoxazolu. Výskyt rezistencie voči cefalosporínu je v súčasnosti pomerne nízky a nezávisí od profylaxie norfloxacínom [11]. Infekcia gram-pozitívnymi kokmi prevláda u pacientov na profylaktickej terapii norfloxacínom a infekcia týmito patogénmi je častá aj v rámci nozokomiálnej nákazy [11].

Klinický priebeh

Klinická symptomatológia pacientov so SBP je veľmi rôznorodá jednak samotným výskytom príznakom a zároveň aj ich intenzitou. Najčastejšie sú prítomné: 1. lokálne príznaky zápalu peritonea – bolesť brucha, palpačná citlivosť, vracanie, hnačka, ale aj ileus; 2. systémové príznaky infekcie ako hyper alebo hypotermia, triaška, tachykardia a/alebo tachypnoe; 3. zhoršenie hepatálnych funkcií; 4. hepatálna encefalopatia; 5. renálne zlyhanie; 6. krvácanie do gastrointestinálneho traktu; 7. rozvoj sepsy až septického šoku. Veľké percento pacientov je však asymptomatických [3].

Diagnostika

Diagnostika SBP je postavená na punkcii ascitu. Typické biochemické zloženie ascitu pri cirhóze pečene poukazuje na transsudatívny pôvod ascitu s nízkou celularitou, hladinou celkových bielkovín a gradientom sérového a ascitického albumínu viac ako 11 g/l. V prípade infekcie dochádza k zmnoženiu bunkových elementov, najmä ne­utrofilných granulocytov. V súčasnosti je možné na stanovenie množstva týchto buniek použiť aj automatické bunkové analyzátory, nakoľko medzi ručným a automatickým počítaním bola náj­dená silná korelácia [12]. Vzhľadom k nízkej špecificite a vyplývajúcemu vysokému riziku falošne negatívnych výsledkov nie je možné v dia­gnostike SBP odporučiť použitie rýchlych reagenčných pásikov ako pri vyšetrení moču [3]. Najvyššiu senzitivitu pri dia­gnostike SBP má hraničná hodnota 250 granulocytov v mm³. Na základe kombinácie cytologického a mikrobiologického vyšetrenia môžeme identifikovať tri druhy spontánnej baktériovej peritonitídy. Klasický typ vyžaduje pozitivitu kultivačného nálezu zároveň s nálezom leukocytózy v ascite. Jeho variantom je leukocytóza v ascite bez záchytu patogénu pri kultivácii – kultivačne negatívny neutrofilový ascites. Nakoľko je klinický priebeh aj mortalita týchto typov podobná, nie sú ani odlišnosti v liečbe. Pri pozitivite kultivačného vyšetrenia ascitu, avšak bez nálezu leukocytózy, hovoríme o tzv. bacterascite. Manažment takéhoto pacienta nie je určený direktívne. Nakoľko však existujú údaje naznačujúce, že prítomnosť bakteriálnej DNA v ascite zhoršuje prognózu pa­cientov s cirhózou pečene [13], alebo sa môže jednať o predstupeň, SBP je indikovaný opakovaný odber vzorky a pri pozitivite kultivačného nálezu aj antibiotická liečba [7]. V rámci diferenciálnej diagnostiky je nutné vylúčiť sekundárnu peritonitídu získanú v komunite (apendicitída, cholecystitída, perforácia čreva) alebo iatrogénne (pri operácii, paracentéze alebo peritoniálnej ­dialýze) [14,15].

Liečba

Podľa odporúčaní Európskej asociácie pre štúdium pečene (EASL) je ihneď po zistení leukocytózy (> 250 neutrofilov/mm³) v ascite nutné začať empirickú antibiotickú liečbu [3]. Napriek stupňu odporúčania A1, nie je však z pochopiteľných etických dôvodov realizovaná placebom kontrolovaná štúdia.

V rokoch 1984–2008 bolo realizovaných minimálne 13 štúdií porovnáva­júcich efektivitu jednotlivých antibiotík v empirickej liečbe SBP. Prakticky v každej štúdii bola porovnávaná odlišná dvojica antibiotík (najčastejšie aminopenicilíny +/− klavulanát, chinolóny, cefalosporíny tretej generácie, kolistín, tobramycín), preto je metaanalýza týchto štúdií nerealizovateľná. Napriek tomu, v žiadnej zo štúdií nebol zistený významný rozdiel v mortalite pacientov. V jedinej štúdii, ktorá ako hlavný cieľ sledovala pomer pacientov vyliečených zo SBP, bol zistený benefit cefotaximu oproti kombinácii ampicilín + tobramycín [16], avšak bez odlišnosti v mortalite. V ďalších štú­diách nebol zistený: a) rozdiel v dávke cefotaximu 8 vs 4 mg/d pri sledovaní dĺžky liečby či nežiaducich účinkov [17]; b) v dĺžke trvania liečby 5 vs 10 dní [18]. Na základe týchto dôkazov je liekom voľby cefotaxime 2 g á 12 h i.v. v trvaní 5 dní (stupeň odporúčania A1). Alternatívou je cipro­floxacín p.o. 500 mg á 12 hod po dobu 7 dní (úroveň B1) za predpokladu, že u pacienta je vhodný p.o. príjem a chinolón, nebol užívaný profylakticky. Ampicilín klavulanát i.v. s prechodom na p.o. formu v plnej dávke je tiež vhodný pri empirickej liečbe SBP (úroveň B1). Antibio­tická liečba môže byť v prípade potreby upravená po získaní výsledkov kultivačného vyšetrenia. V prípade negatívnej kultivácie je vhodné sledovať terapeutickú odpoveď pri kontrolnej paracentéze po 48 hod od začatia antibiotickej liečby, kedy očakávame pokles hladiny neutrofilov o ­minimálne 25 % [3].

Prítomnosť infekcie u cirhotického pacienta, s hranične kompenzovanou hepatálnou a renálnou funkciou už za optimálnych podmienok, mnohokrát vedie, prostredníctvom poruchy mikrocirkulácie, k progresii zlyhávania hepatálnej, renálnej funkcie, ale aj zlyhania ďalších orgánov. Z dostupných údajov vyplýva, že infekcia v teréne cirhózy je závažným, nezávislým rizikovým faktorom vzniku ARDS [19], spontánna baktériová peritonitída zapríčiní v zhruba tretine pacientov vznik renálneho zlyhania [20], infekcia môže zapríčiniť manifestáciu alebo zhoršenie hepatálnej encefalopatie [21] a v neposlednom rade sú infekcie jednou z častých príčin akútneho zlyhania pečene nasadajúceho na chronické zlyhávanie (acute on chronic liver failure) [22]. Dôležitou súčasťou liečby je preto, okrem razantnej a cielenej liečby samotnej infekcie, snaha o zmiernenie dôsledkov poruchy mikrocirkulácie a ovplyvnenie systémovej zápalovej odpovede.

Pribúdajú údaje dokumentujúce benefit intravenózneho podávania albumínu pacientom so spontánnou baktériovou peritonitídou. Randomizovaná kontrolovaná štúdia u pacientov (63 pacientov v experimentálnej a 63 v kontrolnej skupine) so SBP liečených cefotaximom ukázala, že albumín (v dávke 1,5 g/kg telesnej hmotnosti pri diagnóze a 1 g/kg po troch dňoch) významne znížil výskyt hepatorenálneho syndrómu prvého typu (30 vs 10 %) a zároveň redukoval hospitalizačnú mortalitu (29 vs 10 %). Na týchto výsledkoch sa podieľal najmä výrazný efekt albumínu vo vysoko rizikovej skupine (definovanej ako pacienti s hodnotami bilirubínu > 68 µ­mol/l a kreatinínu viac ako 88 µ­mol/l). Nakoľko bol výskyt HRS v skupine s nízkym rizikom minimálny (7 % v skupine bez albumínu a 0 % v skupine s albumínom), nie je jasné, či je tento pozitívny účinok prítomný aj v tejto skupine [23]. Podobné výsledky priniesla aj aktuálna retrospektívna observačná štúdia, ktorá zahŕňala 216 epizód SBP rozdelených do kategórií pacientov s nízkym rizikom (urea < 11 mmol/L a bili­rubín < 68 µmol/L) bez pridania albumínu k liečbe (64 epizód), ďalej pacientov s vysokým rizikom bez pridania albumínu (79 epizód) a pa­cientov s vysokým rizikom liečených pridaním albumínu (73 epizód). Nemocničná mortalita medzi skupinami bola 3,1 vs 46,8 vs 28,8 % (podľa uvedeného poradia) a trojmesačné prežívanie 93 vs 45 vs 62 %. Dôležitým výsledkom tejto štúdie je skutočnosť, že albumín znižuje mortalitu vysokorizikových pa­cientov so SBP, avšak táto mortalita je stále vyššia ako u nízkorizikových pacientov, preto zrejme pacienti s nízkym rizikom nevyžadujú doplnok intravenózneho albumínu [24]. Alternatívou k albumínu sú mnohokrát syntetické koloidné roztoky, avšak priame porovnanie hydroxyetyl škrobu s albumínom, na rozdiel od albumínu, nepre­ukázalo efekt syntetického koloidu na zlepšení cirkulačnej ­dysfunkcie [25].

Na základe uvedených dôkazov je albumín naďalej preferovaný v liečbe SBP v kombinácii s antibiotikom v odporúčaniach EASL z roku 2010 [3].

Profylaxia

Pre vysoké riziko vzniku alebo recidívy SBP je u určitých, presne špecifikovaných skupín pacientov indikovaná primárna alebo sekundárna profylaxia SBP. Primárna profylaxia je indikovaná u pacientov s 

• gastrointestinálnym krvácaním,
• s nízkou hladinou celkových bielkovín v ascite (< 10 g/l).

Sekundárna profylaxia je indikovaná u každého pacienta po prekonanej SBP. Riziko vzniku infekcie u cirhotika s prebiehajúcim gastrointestinálnym krvácaním sa pohybuje od 25–65 %. Efektivita primárnej profylaxie s ohľadom na mortalitu pacientov v týchto podmienkach bola hlavným cieľom meta­analýzy realizovanej skupinou Cochrane Collaboration, ktorá zahŕňala 12 štúdií realizovaných v rokoch ­1985–2010, zahŕňajúcich 1 241 pa­cientov (obr. 2). Podávanie antibiotickej terapie po­čas krvácania z gastrointestinálneho traktu redukovalo súhrnnú mortalitu v 12 štúdiách o takmer 50 % [1]. Na základe dostupných dôkazov preto EASL odporúča začať u každého pacienta s gastrointestinálnym krvácaním anti­biotickú liečbu (stupeň odporúčania A1). Ako vhodné anti­biotikum je odporúčaný ceftriaxon v dávke 1 g denne, avšak vhodné je aj p.o. podanie ­norfloxacínu [3].

Pacienti s hladinou bielkovín v ascite nižšou ako 10 g/l majú zvýšené riziko vzniku SBP [26]. Do februára 2009 bolo publikovaných 7 štúdií zahrňa­júcich 538 pacientov, porovnávajúcich efektivitu antibiotickej profylaxie voči placebu alebo žiadnej liečbe (obr. 3). Súhrnne mali pacienti zaradení do anti­biotikej profylaxie zhruba 5× nižšie riziko vzniku SBP oproti pacientom v kontrolných skupinách. Podobný efekt bol pozorovaný aj pri mortalite pacientov [2], preto je u pacientov s hladinou bielkovín v ascite pod 10 g/l odporúčaná profylaxia norfloxacínom 400 mg/d [3].

Miera rekurencie u pacientov po prekonanej SBP je zhruba 70 % v priebehu jedného roka [27]. Ročné prežívanie týchto pacientov je iba 30–50 %, preto by mal byť každý pacient s cirhózou pečene po prekonaní SBP posúdený v súvislosti so zaradením do transplantačného programu. Sekundárna profylaxia spontánnej bakté­riovej peritonitídy je odporúčaná na základe jednej placebom kontrolovanej, randomizovanej štúdie porovnávajúcej efektivitu sekun­dárnej profylaxie SBP u pacientov po prekonaní predchádzajúcej epizódy SBP. Gines et al v tejto štúdii zistili, že norfloxacín 400 mg p.o. redukoval riziko vzniku SBP zo 68 na 20 % [28]. Pacienti po prekonanej SBP majú podľa odporúčaní EASL dostávať profylaktickú antibiotickú liečbu norfloxacínom v dávke 400 mg denne p.o. (stupeň odporúčania A1), alternatívou je aj ciprofloxacín 750 mg p.o. 1× týždenne alebo trimetoprim/sulfametoxazol (stupeň odporúčania A2) [3].

Záver

Spontánna baktériová peritonitída je závažná infekcia pacientov s cirhózou pečene s vysokou pridanou morbiditnou a mortalitnou záťažou. Antibiotická liečba je však dobre účinná a redukuje riziko vzniku SBP, komplikácií a smrti. Tieto skutočnosti sú reflektované aj v odporúčaniach EASL pre manažment ascitu, spontánnej bakté­riovej peritonitídy a hepatorenálneho syndrómu z roku 2010 (tab. 1).

Autoři deklarují, že v souvislosti s předmětem studie nemají žádné komerční zájmy.

Redakční rada potvrzuje, že rukopis práce splnil ICMJE kritéria pro publikace zasílané do biomedicínských časopisů.

Doručeno: 28. 2. 2012

Přijato: 17. 3. 2012

MUDr. Martin Janičko, PhD.

I. interná klinika UPJŠ v Košiciach

Trieda SNP 1, 040 01 Košice

Martin.janicko@gmail.com