Subkutánní belimumab

ÚVOD

Systémový lupus erythematodes (SLE) je zánětlivé autoimunitní onemocnění charakterizované nadprodukcí řady orgánově nespecifických protilátek podílejících se na tvorbě imunokomplexů, které se ukládají v tkáních a vedou k zánětlivé reakci a orgánovému postižení. Jedná se o multisystémové onemocnění, které zásadním způsobem ovlivňuje morbiditu a mortalitu nemocných a jejich kvalitu života. Onemocnění je velmi heterogenní, může probíhat pod různým klinickým obrazem, přičemž prvními projevy choroby často bývají systémové příznaky, jako je únava, horečka a váhový úbytek. K nejčastějším projevům SLE patří zejména postižení kůže a kloubů, dále pak postižení glomerulů ledvin, kardiovaskulárního systému a plic, centrálního nervového systému a krvetvorby (1).

Prevalence SLE se pohybuje mezi 20 až 150 případy na 100 000 obyvatel. Roční incidence nových případů je kolem jednoho až deseti nemocných na 100 000 obyvatel. Výskyt onemocnění je významně častější u žen ve fertilním věku a je asi desetkrát častější u žen než u mužů (2).

V roce 2023 zveřejnil EULAR (European Alliance od Associations for Rheumatology) aktualizovaná doporučení pro léčbu systémového lupus erythematodes, která významným způsobem upravují doporučení předchozí a zapracovávají do nich nové poznatky (3). Publikace obsahuje jak doporučení pro léčbu nerenálního SLE, tak i samostatná doporučení pro léčbu lupusové nefritidy. Léčba lupusové nefritidy je rovněž součástí doporučení KDIGO (Kidney Disease: Improving Global Outcomes) (4).

Obecně je cílem léčby SLE dosažení remise nebo alespoň nízké aktivity choroby, prevence orgánového postižení a minimalizace vedlejších účinků léčby, dále pak zlepšení dlouhodobého přežívání nemocných a optimalizace kvality života. Dosažení kompletní remise SLE, definované jako absence klinických příznaků s klinickým SLEDAI = 0 (přičemž není zohledňován sérologický nález) při terapii antimalariky a minimální dávkou glukokortikoidů (ekvivalentní dávka prednisonu ≤ 5 mg/den) je však poměrně vzácné, u většiny pacientů je tedy cílem léčby dosažení nízké aktivity onemocnění. Ta je definována jako klinický SLEDAI ≤ 4 při terapii antimalariky a nízkou dávkou glukokortikoidů (prednison ≤ 5 mg/den) a stabilní dávkou dobře tolerovaných imunosupresivních nebo biologických léků (3, 5).

U pacientů s lupusovou nefritidou (LN) je cílem léčby dosažení kompletní klinické odpovědi s cílovou proteinurií < 0,5–0,7 g/24 hodin se stabilní glomerulární filtrací (GFR) v průběhu 12–24 měsíců léčby. Zlepšení proteinurie o ≥ 25 % by mělo být patrné již po 3 měsících léčby a alespoň 50% redukce proteinurie s absolutními hodnotami pod 3 g/24 hodin v průběhu 6 měsíců (3). Je však nutné si uvědomit, že u pacientů s nefrotickou proteinurií bývá nástup klinické odpovědi pomalejší, plný efekt léčby lze očekávat později. V těchto případech je třeba vyčkat déle a vyvarovat se předčasných a unáhlených změn imunosupresivní léčby. Současným cílem léčby je rovněž dosažení remise nebo nízké aktivity v extrarenálních doménách.

Strategie léčby závisí na tíži a rozsahu postižení, léčba konvenčně užívanými léky (glukokortikoidy, antimalarika, imunosupresivní léky) však může být často doprovázena vysokým rizikem lékové toxicity, orgánového poškození, infekčních komplikací a možným rozvojem celé řady komorbidit. Cílem indukční léčby je rychlé dosažení kontroly nad aktivitou choroby (ať už nově diagnostikované, či relapsu nebo nové orgánové manifestace), zastavení procesu tkáňového poškození, zlepšení funkce a indukce remise. Po zvládnutí akutního stavu následuje dlouhodobá udržovací terapie, jejímž cílem je udržení remise a prevence vzplanutí aktivity choroby.

BIOLOGICKÉ LÉKY V LÉČBĚ SLE

V současných doporučeních se významně posunula role biologických léků v léčbě SLE. Biologické léky (belimumab, anifrolumab) jsou indikovány v léčbě pacientů se závažnými formami nerenálního SLE bez život ohrožujícího orgánového postižení a těžkých neuropsychiatrických manifestací, tedy zejména při dominujícím extenzivním postižení kůže a kloubů. Belimumab je dále indikován i pro léčbu lupusové nefritidy, a to jak v iniciální terapii v kombinaci s nízkodávkovaným cyklofosfamidem, tak i v udržovací terapii v kombinaci s mykofenolát mofetilem nebo azatioprinem. Rituximab má pevné místo mezi léčebnými možnostmi hematologických manifestací SLE, jako jsou refrakterní trombocytopenie či hemolytická anemie, a dále pak u těžkých relabujících forem choroby a u pacientů refrakterních na léčbu standardními režimy zahrnujícími cyklofosfamid (3).

Belimumab je plně humánní rekombinantní IgG1λ monoklonální protilátka, která blokuje vazbu solubilního BLyS (soluble B lymphocyte stimulator) na B-lymfocyty. V České republice byl belimumab do nedávna používán pouze v intravenózní formě, nyní je nově dostupný i ve formě předplněných per určených k subkutánní aplikaci v dávce 200 mg jednou týdně. Subkutánní aplikace má oproti intravenóznímu podání celou řadu výhod, a to zejména méně invazivní způsob aplikace, snížení počtu nežádoucích účinků, pohodlí podání v domácím prostředí a snížení počtu návštěv zdravotnického zařízení (7).

V randomizované otevřené studii fáze I byl hodnocen belimumab 200 mg/ml podávaný subkutánně u 118 zdravých jedinců, přičemž byla potvrzena dobrá absorpce a podobná biologická dostupnost (74–82 %) jak po jednorázovém, tak i po opakovaném podání belimumabu. Maximálních sérových koncentrací bylo dosaženo za 3,9–5,9 dne po subkutánní aplikaci. Biologický poločas subkutánního belimumabu byl 18,2 dne; clearance 3,2 ml/kg/den je podobná jako při intravenózním podání. Místo vpichu ani tělesná hmotnost neměly vliv na farmakokinetiku subkutánního belimumabu; po zohlednění pomalé absorpce ze subkutánního kompartmentu byla farmakokinetika obou lékových forem podobná. U 3,4 % pacientů došlo k tvorbě vazebných protilátek, ale u žádného z nich se nevyvinuly neutralizační protilátky proti belimumabu (8).

Podobné farmakokinetické výsledky byly referovány i japonskými autory (9), kdy biologická dostupnost po jednorázovém podání subkutánního belimumabu byla u zdravých subjektů 77,5 %, maximálních sérových koncentrací bylo dosaženo za 6,5 dne. Po jednorázové aplikaci belimumabu se nevyskytly žádné závažné nežádoucí účinky ani lokální reakce v místě vpichu, rovněž tak nebyla pozorována tvorba protilátek proti belimumabu (9).

Rovněž tak výsledky čínské studie porovnávající farmakokinetiku a bezpečnost subkutánně a intravenózně podaného belimumabu vedly k podobným závěrům (10).

Post-hoc modelová a simulační analýza (11) se věnovala populační farmakokinetice subkutánního belimumabu a porovnání expozičních profilů intravenózního (10 mg/ kg každé 4 týdny) a subkutánního (200 mg týdně) belimumabu u pacientů se SLE. Byla zahrnuta data ze dvou studií fáze I u zdravých subjektů v USA (8) a Japonsku (9), která byla dále analyzována pomocí nelineárního přístupu modelování smíšených efektů. Výsledný populační farmakokinetický model pro subkutánní belimumab a již dříve vyvinutý intravenózní populační farmakokinetický model byly dále použity k provedení simulačních studií v populaci pacientů se SLE. Odhady clearance, distribučního objemu v ustáleném stavu a biologické dostupnosti subkutánního belimumabu byly 208 ml/den, 5250 ml a 76 %. Po 4 týdnech subkutánního dávkování simulované koncentracebelimumabupřekročilyminimálníkoncentrace v ustáleném stavu intravenózního dávkovacího režimu. Simulované sérové profily v ustáleném stavu prokázaly srovnatelné průměrné koncentrace belimumabu po intravenózním a subkutánním podání (11).

Lze tedy konstatovat, že oba dávkovací režimy vedou k podobné expozici belimumabem (8–11).

ÚČINNOST A BEZPEČNOST LÉČBY SUBKUTÁNNÍM BELIMUMABEM

Do dvojitě zaslepené, placebem kontrolované, multicentrické studie III. fáze se subkutánním belimumabem (BLISS-SC) bylo zařazeno celkem 839 pacientů se SLE s aktivním onemocněním (SELENA-SLEDAI ≥ 8) na stabilní terapii SLE ≥ 30 dní. Převážnou část pacientů tvořily ženy (93,7 % ve skupině léčené belimumabem, 95,7 % ve skupině placebové), přičemž většina pacientů užívala při vstupu do studie glukokortikoidy (86,5 % a 86,1 %), přibližně jedna třetina v kombinaci s antimalariky. Imunosupresivní terapii užívala téměř polovina pacientů, nejčastěji se jednalo  o  azathioprin.  Pacienti  byli  randomizováni v poměru 2 : 1 k podání subkutánního belimumabu v dávce 200 mg týdně nebo placeba. Primárním cílem studie byla úroveň odpovědi SRI4 (SLE Responder Index) v týdnu 52 (7). Jedná se o kompozitní index vyžadující ≥ 4 bodovou redukci SELENA-SLEDAI skóre, žádné zhoršení (< 0,3 zvýšení) globálního hodnocení lékařem na vizuální analogové škále 0–10 cm, žádné nové A nebo dvě nová B při hodnocení orgánového postižení podle BILAG (British Isles Lupus Assessment Group) ve srovnání se vstupním vyšetřením (12).

Klíčovými sekundárními cíli pak byl čas do prvního závažného vzplanutí SLE a redukce dávek glukokortikoidů u pacientů užívajících při zařazení do studie > 7,5 mg prednisonu denně.

V týdnu 52 bylo dosaženo statisticky významně vyšší míry SRI4 odpovědi u pacientů léčených belimumabem (61,4 %) ve srovnání se 48,4 % ve skupině placebové (odds ratio – OR 1,68 [95% confidence interval (95% CI) 1,25–2,25]; P = 0,0006). Signifikantně výraznější efekt belimumabu oproti placebu byl pozorován již po 16 týdnech léčby a přetrvával až do 52. týdne (graf 1 a 2). Skupina léčená belimumabem měla o 49 % nižší pravděpodobnost závažného vzplanutí ve srovnání se skupinou placebovou (HR 0,1 [95% CI 0,35–0,74]; P = 0,0004). Aplikace belimumabu byla spojena s prodloužením mediánu doby do závažného vzplanutí (medián doby 171 a 118 dní). Riziko jakéhokoliv vzplanutí SLE bylo rovněž signifikantně nižší ve skupině léčené belimumabem ve srovnání s placebem (60,6% vs. 68.6%; HR 0,78 [95% CI 0,65–0,93]; P = 0,0061).

Ve skupině léčené belimumabem byl rovněž zaznamenán trend ke snížení množství užívaných glukokortikoidů bez statistické signifikance (7).

Bezpečnostní profil subkutánního belimumabu byl podobný jako v předchozích studiích s intravenózně podávaným lékem; výskyt závažných nežádoucích účinků byl srovnatelný ve skupině s belimumabem a placebem (10,8 %, resp. 15,7 %), přičemž nejčastějšími byly infekce, poruchy funkce ledvin, močových cest a nervového systému. Výskyt deprese byl hlášen u 2,7 % pacientů ve skupině s belimumabem a u 3,6 % pacientů ve skupině s placebem. Lokální reakce v místě vpichu byla poměrně vzácnou komplikací léčby (6,1 % pacientů léčených belimumabem a 2,5 % ve skupině placebové) (7).

Graf 1      Studie BLISS-SC: graf ukazuje procento pacientů, kteří vykazovali odpověď v jednotlivých komponentách SRI4 v 52. týdnu sledování (upraveno podle 7)

Graf 2       Studie BLISS-SC: SRI4 odpověď v průběhu sledování (upraveno podle 7)

Ze 667 pacientů, kteří ukončili 52týdenní sledování v klinickém hodnocení BLISS-SC, pokračovalo celkem 662 (206 původně léčeno placebem, 456 belimumabem) v otevřené extenzi studie (13), která sledovala bezpečnost a účinnost léčby subkutánním belimumabem po dobu dalších 24 týdnů. I přes různou dobu expozice belimumabu (skupina placebo – belimumab 24 týdnů; belimumab 52 + 24 týdnů) byl výskyt nežádoucích účinků podobný v obou sledovaných skupinách (placebo-belimumab 51,5 %, belimumab 48,2 %), přičemž nejčastější byly infekční komplikace.

SRI4 odpovědi ve 24. týdnu sledování dosáhlo 16,1 % pacientů ve skupině původně léčené placebem a 76,3 % pacientů léčených dlouhodobě belimumabem (graf 3). K závažnému vzplanutí choroby došlo v průběhu otevřené extenze u 1 % pacientů léčených původně placebem a u 2,6 % pacientů léčených belimumabem, přičem medián doby do závažného vzplanutí byl podobný (168,5 a 169 dní) (13).

SROVNATELNÁ ÚČINNOST SUBKUTÁNNÍHO A INTRAVENÓZNÍHO PODÁNÍ

Nepřímé porovnání účinnosti intravenózního a subkutánního belimumabu v kombinaci se standardní terapií u pacientů s vysoce aktivním SLE s využitím dat ze tří randomizovaných, placebem kontrolovaných studií s intravenózním belimumabem (BLISS-52, BLISS-76 a Northeast Asia study) a dříve uvedené studie se subkutánním belimumabem (BLISS-SC) potvrdilo podobnou účinnost obou lékových forem a výrazně vyšší účinnost ve srovnání s placebem (14).

Metaanalýza pěti randomizovaných studií (celkem 3460 pacientů) byla zaměřená na porovnání účinnosti a bezpečnosti intravenózního a subkutánního belimumabu ve srovnání s placebem u pacientů a aktivním SLE (15). Dosažení SRI odpovědi v týdnu 52 bylo výrazně vyšší ve skupině léčené i.v. belimumabem v dávce 10 mg/kg než ve skupině placebové (OR 2,63, 95% CI 2,14–3,23). Stejně tak bylo dosažení léčebné odpovědi signifikantně vyšší u belimumabu 1 mg/kg a belimumabu 200 mg s.c. než v placebové skupině (OR 2,42, 95% CI 1,90–3,09; OR 1,71, 95% CI 1,27–2,29). Pro porovnání jednotlivých postupů byl využit výpočet SUCRA (Surface Under the Cumulative Ranking Curve, plocha pod kumulativní křivkou), přičemž výsledky ukazují, že nejlepší volbou pro dosažení SRI léčebné odpovědi jsou subkutánní (200 mg) a intravenózní (10 mg/kg) belimumab (SUCRA = 0,7903, SUCRA = 0,7456) následované belimumabem 1 mg/kg a placebem. Počet závažných nežádoucích příhod (SAEs) se mezi jednotlivými léčebnými možnostmi signifikantně nelišil (15).

Graf 3       Odpověď SRI4 v otevřené extenzi studie po 24 týdnech sledování (upraveno podle 13)