Biologická a cílená léčba axiálních spondyloartritid – aktualizace v roce 2024

ÚVOD

Spondyloartritidy (SpA) jsou charakterizovány zánětem axiálního skeletu (sakroiliitida, spondylitida), periferních kloubů (artritida, entezitida) a několika tzv. extraskeletálními manifestacemi (uveitida, psoriáza, idiopatické střevní záněty). Významný je i výskyt komorbidit, kam řadíme zvýšené kardiovaskulární riziko, osteoporózu, výskyt infekcí a psychických poruch (deprese, úzkost). Zatímco starší koncept klasifikoval onemocnění do jednotlivých diagnóz (ankylozující spondylitida, reaktivní artritida, nediferencovaná spondyloartritida, psoriatická artritida, juvenilní SpA (1), novější koncept dělí SpA na převážně axiální a převážně periferní (2).

Do skupiny axiálních spondyloartritid (axSpA) patří radiografická axiální spondyloartritida (rad-axSpA) (dříve ankylozující spondylitida) a neradiografická SpA (nr-axSpA), do skupiny periferních pak především psoriatická a reaktivní artritida. Společnost ASAS také publikovala klasifikační kritéria pro axSpA, která se osvědčila i pro diagnostiku v běžné klinické praxi (2). Výskyt SpA kolísá mezi 0,5–2 % v populaci podle výskytu antigenu HLA B27.

Celý koncept SpA se nesmírně dynamicky vyvíjí, a to ve všech jeho aspektech, jako jsou časná diagnostika, hodnocení aktivity a prognózy nemoci, prediktivní faktory odpovědi, nové léky, nové strategie léčby, aspekty strukturální progrese, uplatnění zobrazovacích metod, bezpečnost léčby. Přibývají data o účinnosti změny preparátu při selhávání léčby a také o možnostech detrakce léčby po dosažení cíle léčby.

Z výše uvedeného také vyplývá, že axSpA jsou heterogenní skupinou onemocnění s různým fenotypickým vyjádřením. Hodnocení závažnosti axSpA je na jedné straně komplikované, ale na druhé straně má zásadní význam pro výběr vhodného léku či strategie léčby. Paradoxně se tento problém akcentoval při vývoji nových biologických léků, kdy se ukázalo, že biologické a cílené léky s odlišným mechanismem účinku mohou mít v jednotlivých doménách skeletálních i extraskeletálních různý efekt.

TERAPIE AXIÁLNÍCH SPONDYLOARTRITID

Nefarmakologická léčba je základem léčby každého pacienta s axSpA. Nejdůležitější částí nefarmakologické léčby je edukace pacienta, včetně motivace ke každodennímu cvičení. Doporučení pro nefarmakologickou léčbu axSpA publikovala ČRS (3). Další součástí standardní léčby axSpA je aplikace nesteroidních antirevmatik (NSA) a analgetik. V oblasti tzv. konvenční léčby axSpA nejsou v poslední době žádné významné novinky, a je tedy možné odkázat na starší literaturu (4).

Prvním předpokladem úspěšné léčby axSpA je časná a přesná diagnóza. Kromě řádné anamnézy, klinického vyšetření, laboratorních metod, včetně určení pozitivity HLA B27, je nutné zdůraznit význam vyšetření sakroiliakálních kloubů magnetickou rezonancí (MR) a především význam správné interpretace nálezu.

Dalším předpokladem úspěšné léčby je posouzení celkové závažnosti axSpA. Za prvé je nutné určit, zda jde o formu radiografickou, či neradiografickou. Je možné namítnout, že obě formy axSpA mají podobnou závažnost a většinou i důkaz o účinnosti biologické a cílené léčby v randomizovaných klinických studiích, nemusí mít však nutně stejné regulatorní schválení a především úhradu.

BIOLOGICKÁ A CÍLENÁ LÉČBA

Pro indikaci biologické léčby je stále nejdůležitější posouzení aktivity axSpA. Historicky se používal nejvíce index BASDAI a paralelně některý reaktant akutní fáze (FW nebo CRP), protože BASDAI hodnotí pouze subjektivní ukazatele (bolest, ztuhlost, funkci). Nově se stále více používá index ASDAS, který kromě části škál z indexu BASDAI obsahuje také CRP (5). Prahovou aktivitou pro zahájení biologické či cílené léčby je hodnota ASDAS > 2,1.

 

Obr. 1      Doporučení EULAR pro biologickou a cílenou léčbu axSpA (podle Ramiro S, et al. ASAS-EULAR recommendations for the management of axial spondyloarthritis: 2022 update. Ann Rheum Dis 2022; 0: 1–16)

 

Indikace biologické a cílené léčby

Indikace biologické léčby je znázorněna na obrázku 1. Je založena na několika principech: přesná diagnóza, selhání standardní léčby, přetrvávající vysoká aktivita a pozitivní názor revmatologa.

1. Diagnóza axSpA spočívá v průkazu sakroiliitidy na RTG nebo MR SI kloubů nebo zvýšení CRP, a zvláště na potvrzení diagnózy SpA revmatologem.
2. Selhání standardní léčby je definováno jako selhání dvou NSA v průběhu 4 týdnů u všech pacientů; u pacientů s dominantním periferním postižením pak jde o selhání intraartikulární léčby glukokortikoidy (monoa oligoartritida) nebo sulfasalazinu (u polyartritidy).
3. Vysoká aktivita je definována jako ASDAS > 2,1 a nebo BASDAI > 4 a pozitivní názor revmatologa.

Biologické a cílené léky schválené pro léčbu axSpA Paleta léků pro léčbu axSpA se značně rozšířila (tab. 1). Pro léčbu axSpA byly registrovány inhibitory TNF-α, inhibitory IL-17 A a IL17 – AF a inhibitory JAK – upadacitinib a tofacitinib (6).

 

Inhibitory TNF-α

Evidence o účinnosti anti-TNF léků u axSpA je k dispozici již 20 let. Randomizovaných, kontrolovaných studií s anti-TNF léky bylo publikováno několik desítek a všechny byly pozitivní. Anti-TNF léky působí u axSpA rychle a robustně a ovlivňují všechny domény axSpA, tedy axiální, periferní skeletální, extraskeletální (uveitida, psoriáza i idiopatické střevní záněty) s výjimkou etanerceptu, který neovlivňuje střevní záněty a uveitidu. Anti-TNF léky také pravděpodobně zpomalují rentgenovou progresi, ale prokazatelně až po delší době léčby, tzn. nejméně po 2 či spíše po více letech. Anti-TNF léky jsou účinné u obou forem axSpA, radiografické i neradiografické. Jsou účinné u pacientů bez předchozí biologické léčby i u anti-TNF selhávajících (7). Účinnost druhého anti-TNF léku je dobrá, ale poněkud menší než u prvního preparátu. Účinnost třetího anti-TNF léku je již horší a výhodnější je převedení na biologický lék s jiným mechanismem účinku (6). Prediktivními faktory odpovědi na anti-TNF léčbu jsou nižší věk, kratší trvání nemoci a mužské pohlaví. U neradiografické axSpA je pak predikcí odpovědi aktivní zánět na MR SI kloubů nebo zvýšené hodnoty CRP.

Tab. 1       Biologické a cílené syntetické léky pro léčbu axiálních spondyloartritid

 

Složení                                                                                                                                            Dávkování

Anti TNF preparáty

• adalimumab          humánní monoklonální protilátka proti TNF-α                                     40 mg á 2 týdny, s.c.
• etanercept            solubilní konstrukt TNF-receptoru                                                       50 mg á 1 týden, s.c.
• infliximab             chimerická monoklonální protilátka proti TNF-α                                  5 mg/kg i.v. à 6 týdnů, i.v.
• golimumab            humánní monoklonální protilátka proti TNF-α                                     50 mg s.c. à 1 měsíc
• certolizumab        humánní monoklonální protilátka bez Fc-fragmentu proti TNF-α          400 mg týden 0,2,4, pak 200 mg s.c. à 2 týdny

Inhibitory IL-17

• secukinumab        plně humánní, monoklonální protilátka, která blokuje                150 mg v týdnech 0, 2, 4 a pak à měsíc membránově vázaný i volný cytokin IL-17A
• ixekizumab           humánní, monoklonální protilátka IgG4, která blokuje               160 mg s.c. a pak 80 mg po 4 týdnech IL-17A s vysokou vazebnou kapacitou
• bimekizumab           monoklonální protilátka IgG1, která blokuje IL-17A a IL-17F                  160 mg s.c. à 4 týdny

Inhibitory JAK

• tofacitinib                inhibitor JAK 1-3                                                                               2× 5 mg nebo 11 mg denně
• upadacitinib             inhibitor JAK 1                                                                                  15 mg denně

 

 

Biosimilární anti-TNF léky schválené regulatorními agenturami v Evropě a USA jsou identické se svými originálními referenčními léky, a pokud jsou ekonomicky výhodnější, měly by být používány.

Anti-TNF léky jsou tedy ideálním řešením pro axSpA a je nutné vyslovit otázku: Proč vůbec hledat nové léky s odlišným mechanismem účinku? Zdá se to plně oprávněné z následujících důvodů:

U části pacientů (30–40 %) není dosaženo při anti-TNF léčbě cíle, tedy remise či alespoň stavu nízké aktivity. U části nemocných s axSpA pak přetrvává bolest, která přesahuje pacienty akceptovatelnou míru bolesti. Část pacientů anti-TNF léky netoleruje a u části pacientů je anti-TNF léčba dokonce kontraindikována.

Inhibitory IL-17

Druhou skupinou biologických chorobu modifikujících antirevmatických léků (bDMARDs) jsou inhibitory IL-17, a to konkrétně IL-17A secukinumab (8) a ixekizumab (9) a nově též inhibitor IL-17 A/F bimekizumab (10, 11). Všechny tři léky prokázaly účinnost při léčbě axSpA, a to jak axiálních, tak periferních příznaků. Jelikož nebyly provedeny randomizované, kontrolované srovnávací studie oproti anti-TNF lékům, je nutné je považovat za rovnocenně účinné a je možné je podávat i v první linii biologické léčby. Zde je určitý posun, protože ve starších doporučeních bylo uvedeno, že vzhledem k množství evidence jak o účinnosti, tak bezpečnosti se doporučuje podávat jako první anti-TNF lék, v nových doporučeních jsou již obě skupiny na stejné úrovni.

Určité odlišnosti jsou při přítomnosti extraskeletálních příznaků. Anti-TNF léky jsou účinnější při prevenci uveitidy a příznivě ovlivňují i Crohnovu nemoc nebo ulcerózní kolitidu, které, pokud jsou přítomny, mohou inhibitory IL-17 naopak zhoršovat. Inhibitory IL-17 jsou však účinnější při léčbě současné psoriázy.

V léčbě psoriatické artritidy byl při dosažení dvou cílů léčby (ACR 50 a PASI 100) ixekizumab účinnější nežli adalimumab (12). Bimekizumab je nejnovějším lékem schváleným pro léčbu axSpA, jedná se o humanizovanou monoklonální protilátku IgG1, která selektivně inhibuje IL-17F navíc k inhibici IL-17A, Interleukin IL-17A a IL-17F jsou klíčové cytokiny zánětu. Signalizace prostřednictvím komplexu receptoru IL-17 se formuje homodimery a heterodimery (IL-17A/A, 17A/F a 17 F/F), které mohou stimulovat zánět a kostní formaci či destrukci (13). Bimekizumab neutralizuje IL-17 A/A, IL-17 A/F a IL-17 F/F a preklinická data i klinické studie u psoriázy naznačují, že bimekizumab může vést k intenzivnějšímu potlačení zánětu (14). Byly provedeny dvě pivotní randomizované, placebem kontrolované studie fáze 3 s bimekizumabem v léčbě radiografické axSpA (BE MOBILE 2) a neradiografické axSpA (BE MOBILE 1), které byly analyzovány souborně (10). Pacienti dostávali bimekizumab v dávce 160 mg s.c. každé á 4 týdny nebo placebo v dvojitě slepé fázi do týdne 16 a pak pacienti z placebové větve přešli na dávku 160 mg bimekizumabu každé 4 týdny s.c. Do studie bylo zařazeno 322 pacientů s rad-axSpA a 254 s nr-axSpA. Primárním cílem byla odpověď ASAS 40 v týdnu 16, které bylo dosaženo u rad-axSPA v 44,8 % oproti ve 22,5 % v placebové větvi (p < 0,001), u nr-axSpA pak v 47,7 % oproti 21,4 % u placeba (p < 0,001). Výsledky byly podobné u pacientů dosud neléčených anti-TNF preparáty nebo po jejich selhání. Signifikantní zlepšení po bimekizumabu oproti placebu bylo dosaženo i u všech sekundárních cílů, včetně ASDAS, BASDAI, ASAS parciální remise a objektivních ukazatelů zánětu, jako je CRP a MR SI kloubů a páteře. Bezpečnost léčby byla dobrá. Nejčastější nežádoucí účinky (více než 3 %) byly nazofaryngitida, infekce horního dýchacího traktu, průjem a bolesti hlavy. Bylo registrováno více kandidových infekcí po bimekizumabu než placebu, ve všech případech lokalizovaných. Nebylo zaznamenáno více závažných kardiovaskulárních onemocnění (MACE) ani tuberkulózy. Výskyt uveitidy a idiopatických střevních zánětů byl nízký.

Inhibitory Janusových kináz

Inhibitory JAK jsou malé molekuly, které pronikají intracelulárně a inhibují v různém poměru JAK 1, 2 a 3 a tyrozinkinázu 2 (Tyk 2). Jejich výrazný protizánětlivý efekt je vyvolán inhibicí, tzv. signální transdukcí, což je proces, který zabraňuje aktivaci genové exprese prozánětlivých mediátorů. JAK inhibitory byly nejprve testovány a schváleny pro použití u revmatoidní artritidy (15) a později u psoriatické artritidy (16) a axiálních spondyloartritid (17). V současné době jsou pro terapii revmatických onemocnění registrovány čtyři inhibitory JAK: tofacitinib, baricitinib, upadacitinib a filgotinib. Pro indikaci axSpA jsou již registrovány tofacitinib a upadacitinib.

Upadacitinib je více selektivní inhibitor JAK 1, který byl schválen pro léčbu rad-axSpA i nr-axSpA. Studie SELECT AXIS 1 byla dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie fáze ⅔ u pacientů s aktivním onemocněním a selháním konvenční léčby. Délka studie byla 2 roky a do studie bylo zařazeno celkem 187 pacientů (20). V první fázi studie dostávali pacienti 15 mg upadacitinibu nebo placebo do týdne 14, kdy byl také hodnocen primární cíl studie, kterým byl ukazatel ASAS 40. Ten byl signifikantně častěji dosažen po upadacitinibu než po placebu (52 % vs. 26 %, p < 0,0003). Ve druhé periodě byli již všichni pacienti léčeni upadacitinibem 15 mg a byli dále sledováni do týdne 104. Celkem 85 % pacientů dosáhlo odpovědi v týdnu 64.

 

Byly také splněny všechny sekundární cíle, jako jsou změna ASDAS, SPARCC MR skóre páteře, ASAS parciální remise a BASDAI 50. Studie SELECT AXIS 2 byla randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná studie fáze 3 (21). Do studie byli zařazováni pacienti s nr-axSpA s aktivním zánětem (MR nebo zvýšené CRP). Primárním cílem studie, do které bylo zařazeno celkem 295 pacientů, bylo dosažení kritéria ASAS 40 v týdnu 14. Tohoto kritéria bylo signifikantně častěji dosaženo po upadacitinibu než po placebu (45 % vs. 23 %, p < 0,0001); studie ukázala podobný výskyt nežádoucích účinků v obou skupinách (48 %, 46 %) v léčené skupině a placebu. Pouze 1 % pacientů v obou skupinách mělo závažnou infekci nebo herpes zoster. Neutropenie byla pozorována ve 3 % pacientů na upadacitinibu a u žádného pacienta na placebu.

Filgotinib je více selektivní inhibitor JAK 1. TORTUGA byla studie fáze 2 u pacientů s rad-axSpA, kteří selhali na konvenční léčbě (22, 23). Šlo o randomizovanou, dvojitě slepou, placebem kontrolovanou studii, kdy primárním cílem ve dvojitě slepé části bylo snížení ASDAS v týdnu 12. Ve skupině léčené filgotinibem byl pokles signifikantně vyšší než po placebu (–1,47 + 1,04 vs. –0,57 + 0,82). Kritéria ASAS 20 bylo dosaženo v týdnu 12 v 76 % po filgotinibu vs. 40 % po placebu. Signifikantní rozdíly ve prospěch filgotinibu byly zjištěny i u dalších kritérií, včetně tzv. pacientem hodnocených ukazatelů (BASDAI, ASQol, SF 36). V post hoc analýze studie TORTUGA, v níž byla hodnocena zánětlivá aktivita na páteři pomocí MR skóre (22, 23), byla prokázána redukce zánětu v oblastech páteře zásadních pro mobilitu a funkci. Americká FDA (Food and Drug Administration) vyjádřila některé bezpečnostní obavy ve studii TORTUGA týkající se bezpečnosti léčby dávkou 200 mg, včetně diskuse o vlivu na koncentraci spermií. Aktuálně probíhá studie fáze 3 pod názvem OLINGUITO. V současné době není filgotinib v indikaci axSpA registrován, registrace se očekává po ukončení fáze 3 klinického zkoušení.

 

CHOROBU MODIFIKUJÍCÍ EFEKT TERAPIE AXIÁLNÍCH SPONDYLOARTRITID

Moderní definice chorobu modifikujícího efektu obsahuje následující komponenty: robustní potlačení zánětu a aktivity nemoci (včetně objektivních ukazatelů zánětu, jako je MR, CRP), zlepšení kvality života (včetně zlepšení pacientem hodnocených ukazatelů – PRO) a zpomalení strukturální progrese axSpA. Protože bylo prokázáno, že aktivita zánětu je jasným prediktorem strukturální progrese a nejvíce validním ukazatelem aktivity je ASDAS, pouze substance, které účinně snižují ASDAS a potlačují prozánětlivé cytokiny, mohou zpomalovat strukturální progresi axSpA.

 

Lékem první volby při léčbě axSpA jsou stále NSA. Mají mírný protizánětlivý efekt, ale nověji byl zjištěn vliv na diferenciaci buněk v procesu kostní novotvorby (24). Starší observační studie prokázala určité zpomalení progrese po NSA, novější randomizovaná studie však byla v tomto směru negativní. V té době se také vedla diskuze, zda je vhodnější podávat NSA kontinuálně nebo pouze při bolestech, nověji byla publikována studie, která si položila otázku, zda přidání celekoxibu ke golimumabu nezpomalí rentgenovou progresi na páteři u radiografické axSpA v průběhu 2 let (25). Byl zjištěn rozdíl mezi kombinační léčbou NSA + anti-TNF oproti monoterapii ve prospěch kombinační léčby, ale rozdíl byl malý, statisticky nesignifikantní. Lze tedy uzavřít, že strukturu modifikující efekt NSA není průkazný.

Data o možném zpomalení rentgenové progrese axSpA na páteři při léčbě anti-TNF preparáty jsou kontroverzní. Zatímco iniciální studie s anti-TNF byly negativní, pozdější observační studie ukázaly určité zpomalení rentgenové progrese při anti-TNF léčbě, především při jejich časném nasazení a prolongovaném podávání 2 roky i déle. Výsledky těchto studií však je nutné interpretovat s opatrností, protože chyběla kontrolní skupina, což je z etických důvodů pochopitelné. V roce 2022 byla publikována studie z německé incepční kohorty pacientů s rad-axSpA i nr-axSpA, která ukázala určité zpomalení rentgenové sakroiliitidy a progrese na páteři (dle mSASSS) při podávání delším než 2 roky (26). Studie byla kvalitní, centrální čtení prováděli slepě dva zkušení radiologové. Jelikož k podobným závěrům dospělo i několik metaanalýz, lze považovat inhibující efekt anti-TNF terapie u axSpA za pravděpodobný. Mechanismem tohoto efektu je protizánětlivé působení proti TNF-α, o čemž nepřímo svědčí již výše zmíněná asociace s ASDAS.

Situace při hodnocení strukturálního efektu inhibitorů IL-17 je podobná jako u inhibitorů TNF. Pivotní, randomizovaná, tříletá studie se secukinumabem u nr-axSpA byla negativní, ale je nutné zmínit, že iniciální rentgenová progrese byla minimální, což indikuje velmi pomalou spontánní progresi v budoucnu (27). Později byla publikována extenční tříletá studie s ixekizumabem u r-axSpA, která ukázala minimální strukturální progresi (0,3 mSASSS) při léčbě ixekizumabem (28). Opět je nutné interpretovat s opatrností, protože chyběla kontrolní skupina.

Studií, které by potvrzovaly strukturální efekt JAK inhibitorů, je velmi málo. Většinou jde o relativně krátké studie v řádu několika týdnů, které ukazovaly na MR spíše snížení intenzity zánětu než strukturální efekt. Studie SURPAS byla randomizovaná studie fáze 3, která ukázala velmi malou RTG progresi při léčbě secukinumabem a adalimumabem po 2 letech a žádné rozdíly mezi oběma léky (29). Ve studii však nebyla kontrolní skupina s placebem.

 

EXTRASKELETÁLNÍ MANIFESTACE AXIÁLNÍCH SPONDYLOARTRITID A VÝBĚR VHODNÉHO LÉKU

Extraskeletální manifestace (ESM) jsou důležitým faktorem, který ovlivňuje výběr biologického či cíleného léku u pacientů s axSpA. Anti-TNF monoklonální protilátky mají evidenci o tom, že snižují výskyt epizod akutní přední uveitidy na rozdíl od etanerceptu, a stejné konstatování podporují i data z observačních studií (30). Identická je i preference pro monoklonální protilátky oproti etanerceptu a IL-17 inhibitorům u idiopatických střevních zánětů. Pro léčbu Crohnovy nemoci jsou registrovány adalimumab, infliximab a certolizumab (certolizumab v EU není schválen k léčbě CD). Golimumab je licencován pro léčbu ulcerózní kolitidy, ale nikoliv pro Crohnovu nemoc. Jelikož nejsou dostupné přímé srovnávací studie pro terapii psoriázy u pacientů s axSpA, většina dat pochází ze studií u psoriatické artritidy, která ukazují na vyšší účinnost inhibice IL-17 než anti-TNF na kůži (31), což také favorizuje IL-17 inhibitory pro použití u pacientů s axSpA a psoriázou. Několik studií potvrdilo účinnost JAK inhibitorů na extraskeletální manifestace axSpA. Zatím není jasné, zda mají inhibitory JAK vliv na frekvenci výskytu uveitid. Tofacitinib a filgotinib jsou licencovány pro léčbu ulcerózní kolitidy (32), upadacitinib pak zvyšuje frekvenci endoskopické remise u Crohnovy nemoci (33) a je v této indikaci nově licencován stejně jako u ulcerózní kolitidy.

 

HODNOCENÍ BEZPEČNOSTNÍCH RIZIK INHIBITORŮ JANUSOVÝCH KINÁZ

Iniciální klinické studie prokázaly, že bezpečnostní profil inhibitorů JAK je obdobný jako u biologických léků. Kohortové studie a data z registrů také ukazují, že přerušení léčby pro nežádoucí účinky se v obou skupinách neliší. Nicméně se po aplikaci inhibitorů JAK objevily některé specifické nežádoucí účinky. Mezi ně patří především herpes zoster. Nedávno publikovaný přehled napříč spektrem studií s JAK inhibitory ukázal výskyt vyšší než po anti-TNF léčbě (3,23/100 paciento-roků vs. 1,6/100 paciento-roků) (34). Je doporučováno preventivně očkovat všechny pacienty napříč indikacemi před zahájením léčby JAK inhibitory vakcínou proti herpes zoster.

Během analýzy prvních studií s tofacitinibem u RA bylo patrné, že dochází ke zvýšení hladin lipidů a byly zjištěny ojedinělé případy vzniku nádorů. Proto FDA nařídila prospektivní studii, která by srovnávala tofacitinib s anti-TNF léčbu v průběhu 4 let. Do studie pod názvem ORALSurveillance (35) byli zařazováni pacienti s revmatoidní artritidou starší 50 let s alespoň jedním kardiovaskulárním rizikovým faktorem, studie byla non-inferioritní a oba cíle nebyly splněny. Výskyt závažných kardiovaskulárních příhod (MACE – major adverse cardiovascular events) byl ve skupině pacientů s tofacitinibem vyšší než ve skupině léčené anti-TNF preparáty (3,4 % vs. 2,6 %). Rovněž výskyt nádorů byl ve skupině s tofacitinibem vyšší než ve skupině léčené anti-TNF (4,2 % vs. 2,9 %). Na základě těchto výsledků vydala FDA a později i další agentury varování pro užívání inhibitorů JAK v populaci starší 65 let a s kardiovaskulárním rizikem a kuřáků a s rizikem malignit. Studie s ostatními JAK inhibitory nedávaly konzistentní výsledky, takže není jasné, zda u zvýšeného rizika tromboembolie hraje selektivita JAK nějakou roli. V posledních 2 letech byla publikována řada kohortových a registrových studií, které zvýšené riziko MACE a tromboembolie při léčbě inhibitory JAK oproti anti-TNF terapii nepotvrdily (36). Ve studii JAK-POT, do které bylo zařazeno přes 73 000 pacientů z 15 registrů ze západní a střední Evropy, nebylo riziko MACE po inhibitorech JAK vyšší než u anti-TNF léčby nebo terapii bDMARD s jiným mechanismem účinku (37). Je nutné také konstatovat, že většina dat o bezpečnosti inhibitorů JAK pochází z kohort pacientů léčených pro revmatoidní artritidu. Dlouhodobých studií s aplikací inhibitorů JAK u axiálních spondyloartritid s hodnocením MACE a tromboembolie je podstatně méně než u revmatoidní artritidy. Teoreticky by mělo být kardiovaskulární riziko u axSpA nižší, protože jde o demograficky odlišnou skupinu. Převažují mladší muži s méně rizikovými faktory. Mohou však např. více užívat NSA, což může riziko MACE zvyšovat, a proto je nutné vyčkat výsledků z observačních, dlouhodobých studií.

 

 

Druhým diskutovaným nežádoucím účinkem vyplývajícím ze studie ORAL-SURVEILLANCE byl možný zvýšený výskyt nádorů při léčbě inhibitory JAK (35). Dosavadní randomizované studie a ani jejich extenze zvýšený výskyt nádorů po inhibitorech JAK nepotvrdily, stejně tak studie JAK-POT (37). Nicméně větší evidenci mohou přinést další studie s větším počtem pacientů a delším sledovaném období.

STRATEGIE LÉČBY AXIÁLNÍCH SpA

Koncept časné léčby

Zatímco u RA je koncept časné nebo velmi časné léčby jasný a je evidence o tom, že šance na navození remise nebo stavu nízké aktivity je u takto léčených pacientů vyšší (hovoří se také o principech okna příležitosti), u axSpA je dostupná evidence o časné léčbě podstatně chudší. Centrální otázkou tohoto konceptu je ale již problém, jak definovat časnou axSpA. Skupina ASAS nedávno dospěla ke konsenzuální definici časné axSpA: Časná axSpA je definována jako trvání symptomů (bolest v zádech, hýždích nebo ranní ztuhlost) v trvání kratším než 2 roky od doby, kdy ji revmatolog vztáhl k diagnóze axSpA (38). Dosavadní data z registrů naznačují, že časná léčba může být úspěšnější než léčba odložená, ale je nutné provést nové, kontrolované studie.

Výběr prvního biologického léku

Berlínská interdisciplinární skupina ve svém přehledném článku (39) doporučuje postup, který je zobrazen ve schématu 1. V první linii biologické a cílené léčby doporučuje inhibitor TNF-α, inhibitor IL-17 nebo inhibitor JAK, přičemž současná praxe je léčbu zahájit inhibitorem TNF-α nebo IL-17. Pokud má pacient anamnézu rekurentní uveitidy nebo aktivní idiopatický střevní zánět, jsou preferovány monoklonální protilátky anti-TNF, pokud má významnou psoriázu, pak inhibitor IL-17. Efekt biologické a cílené léčby by měl být dosažen za 12 týdnů a je definován jako pokles ASDAS < 2,1, nebo snížení ASDAS o > 1,1 nebo snížení BASDAI o > 2 (schéma 1).

Postup po selhání prvního bDMARD nebo tsDMARD

Po selhání první linie biologické či cílené léčby je doporučována změna léčby. Data o účinnosti a registraci v této indikaci mají inhibitory TNF-α, IL-17 i JAK. V této situaci lze použít biologický nebo cílený lék ze stejné skupiny v procesu nazývaném (cyklování – cycling) nebo z jiné skupiny (switching). Jelikož nebyly provedeny žádné randomizované srovnávací (tzv. head to head) studie, které by přinesly evidenci o větší účinnosti určitého postupu, EULAR uvádí jako vhodné všechny výše zmíněné léky a postup nechává na individuálním rozhodnutí lékaře (6). Vždy je vhodné zvažovat okolnosti selhání prvního biologického či cíleného léku. Konkrétně, jestli šlo o nedostatečnou účinnost (selhání primární, sekundární) nebo nežádoucí účinky (např. indukovanou psoriázu nebo SLE).

 

SNÍŽENÍ INTENZITY LÉČBY

Doporučení EULAR č. 13 hovoří o tom, že při docílení trvalé remise je možné zvážit tzv. tapering, což lze volně interpretovat jako snížení dávek, intenzity léčby nebo prodloužení intervalů. Zkušenosti ukazují, že náhlé ukončení biologické a cílené léčby vede často ke vzplanutí aktivity axSpA, ale postupné snižování dávek (nebo prodloužení intervalu aplikace) může být u části pacientů úspěšné. Otázkou zůstává, zda je detrakcí míněn pokles až na nulu nebo trvalé pokračování nízké intenzity léčby. Další otázkou je definice trvalé remise. Pro remisi se používá většinou kritérium ASDAS inaktivní nemoc nebo ASDAS stav nízké aktivity. Výrazem trvalé se míní trvání alespoň 6 měsíců při minimálně dvou vyšetřeních lékařem. Při detrakci musí být aktivita nemoci pečlivě monitorována a stále dodržován princip léčby k cíli. Více úspěšných dat je o detrakci anti-TNF léků, méně o anti-IL-17. Jediná studie s detrakcí ixekizumabu vedla k vysoké frekvenci vzplanutí nemoci (40). Dat o detrakci inhibitorů JAK u axSpA je minimálně.

 

Schéma 1 Přehled léčby axSpA: ASAS, EULAR 2022 update (podle Proft F. Autoimmunity Reviews 2024; 23: 103638)