Efekt hormonálnej liečby hyperandrogénneho syndrómu

Overview

Cieľ štúdie:
Zhodnotiť efektivitu hormonálnej liečby hyperandrogénneho syndrómu (HAS).

Typ štúdie:
Prospektívna randomizovaná štúdia.

Názov a sídlo pracoviska:
Gynekologicko-pôrodnícka klinika, Jesseniova lekárska fakulta, Univerzita Komenského, Martin, Slovenská republika.

Metodika:
U 90 pacientok so známkami HAS sme hodnotili efekt ročnej hormonálnej liečby na menštruačný cyklus (MC), klinické známky HAS a ultrazvukový (UZ) nález. Pacientky sme náhodne rozdelili do troch skupín po 30 žien: A – 35 μg etinylestradiolu (EE) s 2,0 mg cyproterón acetátu/deň; B – 30 μg EE s 2,0 mg dienogestu/deň; C – 30 μg EE s 3,0 mg drospirenonu/deň.

Výsledky:
Vo všetkých skupinách došlo už počas prvých 6 mesiacov k pozitívnemu ovplyvneniu pravidelnosti MC (p<0,001). Známky hirzutizmu, virilizácie a UZ prejav HAS boli signifikantne zlepšené v skupine A.

Záver:
V našej štúdii sa najefektívnejšou metódou hormonálnej liečby HAS ukázala kombinácia 35 μg EE s 2,0 mg cyproterón acetátu/deň.

Kľúčové slová:
hyperandrogénny syndróm, HAS, PCOS, menštruačné krvácanie, ultrazvuk.

ÚVOD

Jedným z najčastejších endokrinných ochorení žien vo fertilnom veku je hyperandrogénny syndróm (HAS, syndróm polycystických ovárií - PCOS, Steinov-Leventhalov syndróm). Vyskytuje sa u 3-7 % ženskej populácie a až u 75 % žien s nepravidelným menštruačným cyklom [4]. Charakterizovaný je eleváciou koncentrácie luteinizačného hormónu (LH), pomeru luteinizačného hormónu k folikulostimulačnému hormónu (LH/FSH) a koncentrácie androgénov. Prejavuje sa chronickou anovuláciou, hyperandrogenizmom, hirzutizmom, inzulínovou rezistenciou. Definícia a aktuálne diagnostické kritériá boli prijaté v roku 2003.

Morfologický obraz zahŕňa bilaterálne zväčšený objem ovárií (12-22 cm³) s  výskytom minimálne desiatich drobných folikulov o priemere 2-8 mm najmä v kortexe ovárií [5]. Etiopatogenéza ochorenia nie je doposiaľ úplne jasná. Existuje niekoľko teórií vzniku HAS: tzv. top-down (zmeny neuroendokrinnej regulácie, najmä pulzného výdaja gonadotropin releasing hormónu - GnRH); tzv. bottom-up (primárna porucha v ováriách); tzv. androgénová (porucha regulácie steroidogenézy medzi ováriom a nadobličkou) a tzv. inzulínová (porucha metabolizmu inzulínu - fosforylácie inzulínových receptorov). Dodnes nie je dokázaný genetický podklad PCOS, vie sa iba, že sa prenáša autozómovo dominantne [7, 8, 10]. 

SÚBOR A METODIKA

Štúdia po schválení Etickou komisiou prebiehala na Gynekologicko-pôrodníckej klinike Jesseniovej lekárskej fakulty Univerzity Komenského v Martine od marca 2003 do apríla 2005. Pacientky boli zaradené po podpísaní informovaného súhlasu. Vstupné kritériá: vek 18–30 rokov, sterilita pacientky, nuligravidita, prítomnosť aspoň dvoch patognomických kritérií PCOS (oligo/anovulácia, resp. oligo/amenorrhoe - pozitívny hormonálny profil alebo trvanie menštruačného cyklu 35–90 dní, resp. neprítomnosť menštruácie >90 dní; klinické a/alebo biochemické známky hyperandrogenizmu - hirzutizmus a virilizácia na 3 predilekčných miestach (pery, brada, podbruško a vonkajšie rodidlá), resp. hladina testosterónu >0,65 nmol/l; polycystické ováriá v sonografickom obraze (aspoň na jednom ováriu početné folikuly veľkosti 6-9 mm, v počte >12, bez prítomnosti dominantného folikulu, alebo zväčšený objem ovárií nad 10 %). Vylučovacie kritériá: konkomitantné endokrinologické ochorenie; všeobecné kontraindikácie hormonálnej terapie; neúplné hormonálne vyšetrenie a dysfunkčné krvácanie.

Do štúdie sme na základe zvolených kritérií zaradili 90 žien, stupeň závažnosti HAS bol hodnotený subjektívne - žiadny, mierny, stredný a závažný. Hormonálny profil bol realizovaný RIA metódou a zahrňoval vyšetrenie koncentrácií estradiolu, progesterónu, testosterónu, prolaktínu, LH, FSH, trijódtyronínu (T₃), tyroxínu (T₄) a tyreotropínu (TSH) na 8., 9., alebo 10. deň cyklu; v polovici cyklu a následne o 10 až 12 dní po druhom odbere, najskôr však 10 dní pred očakávaným termínom menštruácie. Referenčné hodnoty uvádzame v tabuľke 1. Sonografické (UZ) vyšetrenie sme vykonali trikrát počas cyklu, vždy v deň hormonálnych odberov, ALOKA 5000 s 5 MHz transvaginálnou sondou.

Pacientky sme rozdelili náhodným výberom do troch skupín po 30 žien. Jednotlivé skupiny sa líšili podľa aplikovanej hormonálnej liečby - perorálna dávka v skupine A bola 35 μg a v skupinách B a C bola 30 μg etinylestradiolu (EE). Gestagénna zložka bola odlišná - v skupine A: cyproterón acetát (CPA) 2,0 mg/deň, v skupine B: dienogest (DNG) 2,0 mg/deň a v skupine C: drospirenon (DRSP) 3,0 mg/deň. U všetkých pacientok trvala liečba v nezmenenom režime jeden rok. V polovici terapie, bezprostredne po ukončení liečby a následne po pol roku po ukončení liečby boli znovu realizované klinické a UZ vyšetrenia ako na začiatku terapie.

Hodnotili sme pravidelnosť a charakter menštruačného cyklu (MC), efekt liečby na klinické známky hyperandrogenizmu, charakter UZ nálezov u pacientok v priebehu a po skončení liečby. Výsledky boli štatisticky spracované a vyhodnotené štatistickým programom Medcalc, verzia 2002. Použili sme testy ANOVA, Študentov t-test a χ² test. Za hladinu významnosti bola stanovená hodnota p<0,05.

VÝSLEDKY

Do štúdie sme po podpísaní písomného informovaného súhlasu zaradili celkovo 90 žien spĺňajúcich vstupné podmienky. Priemerný vek pacientok bol 25,3 +/- 4,2 roka. Oligomenorrhoe bolo prítomné u 82 pacientok, hirzutizmus u 54, UZ obraz PCOS u 81 a pozitívny hormonálny profil u 65 pacientok. Jednotlivé skupiny sa navzájom štatisticky signifikantne nelíšili z hľadiska veku, nepravidelnosti menštruačného cyklu, klinických známok hirzutizmu, hodnôt hormonálnych parametrov a UZ markerov PCOS (tab. 2).

Už počas prvého polroku liečby došlo vo všetkých skupinách k výraznému pozitívnemu ovplyvneniu pravidelnosti menštruačného cyklu (χ² : p<0,001). Po jej vysadení došlo k miernemu, ale nesignifikantnému vzostupu nepravidelnosti cyklu (tab. 3), avšak bez rozdielov medzi skupinami. Úprava cyklu teda nezávisela od druhu použitej hormonálnej terapie.

Známky hirzutizmu a virilizácie boli signifikantne zredukované pri a po liečbe v skupine A, kým v skupinách B a C bol efekt liečby len minimálny (tab. 4).

Jednoznačný pozitívny efekt hormonálnej liečby na UZ známky PCOS sme zaznamenali v skupine A, ktorý navyše pretrvával aj pol roka po liečbe. V skupine B liečba iba minimálne ovplyvnila UZ prejavy PCOS a v skupine C bola takmer bez efektu (tab. 5). Sumarizáciu efektivity rôznych druhov hormonálnej liečby pri jej jednoročnom kontinuálnom podávaní uvádzame v tab.6.

DISKUZIA

PCOS celosvetovo postihuje cca 105 miliónov žien. Klinicky ide o heterogénnu poruchu charakterizovanú excesom androgénov, čo neuľahčuje ani jej diagnostiku, klasifikáciu a liečbu. Primárnymi aspektmi liečby PCOS sú poruchy menštruačného cyklu (oligo/amenorrhoe), prejavy hyperandrogenizmu (hirzutizmus, virilizácia) a metabolické poruchy (inzulínová rezistencia). Hirzutizmus býva prítomný až u 75 % žien s PCOS [1]. Jeho liečbu zabezpečujú najmä kontraceptíva s antiandrogénnym účinkom. Hyperandrogenizmus možno ovplyvniť tiež orálnymi kontraceptívami (COC), avšak výhodnejšou sa javí ich kombinácia s metformínom [11].

Hlavným, dobre známym mechanizmom účinku COC je inhibícia folikulogenézy. Ďalšími miestami účinku sú: zníženie množstva cirkulujúceho albumínu, pokles dehydroepiandrosterón sulfátu (DHEAS), zníženie sekrécie androgénov, inhibícia kožnej 5α-reduktázy s poklesom dihydrotestosterónu. Estrogénny komponent COC zvyšuje pečeňovú produkciu sex hormone-binding globulínu (SHBG), čo znižuje koncentráciu voľného testosterónu a jeho biologickú dostupnosť.

Kritériá použitia COC v liečbe PCOS nie sú v súčasnosti presne dané. Voľba vhodného preparátu závisí od viacerých faktorov. Na jednej strane to sú vstupné klinické dáta (manifestácia PCOS) a tolerancia COC pacientkou, na druhej strane to je výber vhodného estrogénového (v súčasnosti dominantne EE) a najmä progestínového komponentu COC, ako aj ich dávok.

Cyproterón acetát (CPA) má progestogénny, signifikantný antiandrogénny a slabý antiglukokortikoidný efekt. Inhibuje produkciu LH a následne ovariálnu sekréciu androgénov. Kombinácia antiandrogénne pôsobiaceho CPA s EE má dokázanú efektivitu pri prejavoch PCOS – hyperandrogenizme a abnormalitách menštruačného cyklu. Na vedľajšie účinky tejto terapie existujú kontroverzné názory, avšak pri dodržaní pravidiel lege artis je možné im predchádzať. Navyše venózny tromboembolizmus u nej nebýva častejší než u orálnych kontraceptív tretej generácie [6]. Aj naše výsledky potvrdzujú uvedené skutočnosti. Z literárnych údajov sa zdá, že ešte výhodnejšou kombináciou pri PCOS je pridanie metformínu k dlhodobej hormonálnej liečbe pomocou CPA a EE. To vedie k zníženiu koncentrácií zápalových markerov a adhezívnych molekúl (soluble intercellular adhesion molecule-1 - sICAM-1, soluble vascular cell adhesion molecule-1 - sVCAM-1), čo znižuje celkové riziko aterosklerózy a chronického zápalu [3].

Dienogest (DNG) je progestín s antiandrogénnym efektom napriek čiastočnej androgénnej aktivite, má silnú progestogénnu, slabú estrogénnu a antiestrogénnu aktivitu a slabý antigonadotropný efekt, nemá antimineralokortikoidnú aktivitu. Ide o tzv. hybridný progestín kombinujúci výhody progesterónu a 19-nortestosterónových derivátov. Namiesto 17α-etinylovej skupiny obsahuje skupinu 17α- kyanometylovú. DNG je vysoko selektívny pre progesterónový receptor (PR), avšak jeho afinita je <10 % v porovnaní s progesterónom. Relatívna väzobná aktivita je pre PR 5 %, pre estrogénový receptor 0 %, pre androgénový receptor 10 %, pre glukokortikoidový receptor 1 % a pre mineralokortikoidový receptor 0 % (pre samotný progesterón to je 60 % - 0 % - 0 % - 10 % - 100 % a pre CPA 90 % - 0 % - (6-21) % - 6 % - 8 %). Antiandrogénna aktivita DNG dosahuje cca 1/3 aktivity CPA [17]. DNG inhibuje aktivitu kožnej 5α‑reduktázy, čím sa stáva vhodným preparátom na potlačenie symptómov hyperandrogenizmu [16]. U 2/3 z 16087 pacientok zlepšil stav kože a vlasov. Tento jeho efekt je podobný CPA [18]. V 90 % zlepšuje stredne ťažký a ťažký a v 25 % mierny hirzutizmus [13]. DNG preukazuje dobrú kontrolu cyklu: amenorrhoe u 3 %, spotting u 5 % pacientok, avšak pri dlhšom užívaní tieto parametre ešte klesajú. Zároveň znižuje výskyt dysmenorrhoe z 29 % na 5 % [13]. DNG je rovnako efektívny v liečbe mierneho a stredne ťažkého akné ako CPA (91,9 % vs. 90,2 %) [15]. V našej štúdii prejavil DNG výborné výsledky v zmysle kontroly menštruačného cyklu (84,62 %), avšak v potlačení prejavov hirzutizmu a UZ obrazu PCOS nebol tak efektívny ako CPA (38,89 % vs. 84,21 % a 32,14 % vs. 85,71 %).

Drospirenon (DRSP) má spomedzi progestínov výnimočné postavenie kombinujúc mineralokortikoidný a antiandrogénny efekt. Štrukturálne a funkčne je analogický spironolaktónu – antagonistovi aldosterónu, čím znižuje nepriaznivé účinky estrogénov. Nemá androgénny, estrogénny, glukokortikoidový, ani antiglukokortikoidový účinok. DRSP znižuje koncentrácie testosterónu, vedie k elevácii SHBG. Tým eliminuje prejavy hyperandrogenizmu pri PCOS [12]. Podľa niektorých štúdií má lepší efekt v liečbe hyperandrogenizmu než 17α-hydroxyprogesterónové deriváty [9]. Pravidelné užívanie antikonceptív s obsahom drospirenónu zabezpečuje dobrú kontrolu menštruačného cyklu a znižuje výskyt akné, ale až u 70 % pacientok nemá vplyv na prítomnosť hirzutizmu [14]. V inej štúdii autori uvádzajú viac ako 50% úspešnosť v znižovaní stupňa závažnosti hirzutizmu pomocou drospirenónu, čo ale nevedie  k jeho úplnej eliminácii [9]. Úspešnosť liečby po 6 mesiacoch na úrovni 67 % a po 12 mesiacoch v 78 % prípadov uvádzajú Batukan a Muderris [2]. Ide najmä o predilekčné miesta: hrudník a brucho, následne horná pera a brada. Najnižšia účinnosť je na chrbte a ramenách [2]. Sledovanie pacientok v našej štúdii síce potvrdilo vynikajúci vplyv DRSP na pravidelnosť cyklu (82,76 %), avšak jeho efektivita pri eliminácii prejavov hyperandrogenizmu a UZ obrazu PCOS po jednoročnom užívaní bola len na úrovni cca 12 %.

ZÁVER

Jedným z najčastejších endokrinných ochorení žien vo fertilnom veku je hyperandrogénny syndróm. Prejavuje sa chronickou anovuláciou, hyperandrogenizmom, hirzutizmom, inzulínovou rezistenciou. Jeho liečbu zabezpečujú najmä kontraceptíva s antiandrogénnym účinkom. V našej štúdii sa ako najefektívnejšia metóda liečby PCOS pomocou COC ukázala kombinácia 35μg EE s 2,0 mg CPA/deň. Menej efektívnou, najmä voči klinickým prejavom PCOS i voči zlepšeniu UZ obrazu PCOS sa javí kombinácia 30 μg EE s 2,0 mg DNG/deň. COC v podobe 30 μg EE s 3,0mg DRSP/deň bola najmenej účinná, význam mala len v kontrole menštruačného cyklu.

Táto publikácia vznikla s podporou ERDF – Európskeho fondu regionálneho rozvoja v rámci činnosti Centra excelentnosti pre perinatologický výskum.

Doc. MUDr. Jozef Višňovský, CSc.

Gynekologicko-pôrodnícka klinika

JLF UK a MFN

Kollárova 2

036 01 Martin

Slovenská republika

e-mail: visnovsky@jfmed.uniba.sk