Klinický a polysomnografický profil dospelých pacientov s NREM parasomniou –⁠ skúsenosti z neurologického spánkového centra

Overview

Cieľ: Zmapovať anamnestické charakteristiky a polysomnografické nálezy pacientov s NREM (non rapid eye movement) parasomniou pri zrovnaní s kontrolným súborom a zistiť, či parametry spánku majú súvislosť s klinickými kvalitatívnymi parametrami a komorbiditami. Metodika: Do retrospektívnej štúdie sme zahrnuli 53 pacientov (31 mužov), priemerný vek 31,5 ± 8 rokov. Boli hodnotené anamnestické údaje, vrátane údajov cielených na spánok a jeho poruchy a výsledky polysomnografického vyšetrenia. Polysomnografické nálezy boli porovnané s kontrolnou skupinou 42 zdravých ľudí (23 mužov), priemerný vek 34,1 ± 8 rokov. Výsledky: Najčastejším typom parasomnie hodnoteným podľa anamnézy bol somnambulizmus (88,6 %). Väčšina pacientov udávala začiatok v detstve (86,7 %). Najvýznamnejším triggerom epizód bol stres (26,4 %) a menej často alkohol (3,7 %) a cudzie prostredie (9,4 %). Z komorbidných ochorení sa vyskytovali najčastejšie alergické ochorenia (45,2 %), následne psychiatrické ochorenia (13 %). Počas polysomnografie bola epizóda NREM parasomnie zaznamenaná u 50,9 % pacientov. V porovnaní s kontrolným súborom, mali pacienti s NREM parasomniou kratšiu latenciu zaspania, lepšiu spánkovú efektivitu, nižší podiel bdelosti a vyšší podiel NREM 2 spánku. V skupine pacientov s familiárnym výskytom parasomnie bol zistený nižší podiel NREM 3 spánku. Záver: Najčastejším komorbidným ochorením u pacientov s NREM parasomniou boli alergické ochorenia. Stres bol u NREM parasomnií dominantným triggerom parasomnických epizód, preto má zmysel sa na jeho management zameriavať v klinickej praxi. Zistená súvislosť úbytku NREM 3 spánku a rodinného výskytu podporuje súčasný názor, že dysregulácia NREM 3 má dedičnú predispozíciu.

Klíčová slova:

NREM parasomnia – polysomnografi a – NREM 3 spánok – familiárny výskyt – alergické ochorenie

Úvod

Parasomnie s poruchou prebúdzania sa z NREM (non rapid eye movement) spánku (NREM parasomnie) sú charakterizované neúplným prebudením sa z NREM 3 spánku, najčastejšie v prvej tretine noci. NREM parasomnie zahrňujú niekoľko klinických prejavov –⁠ poruchu prebúdzania sa so zmätenosťou, somnambulizmus, pavor nocturnus, poruchu príjmu potravy viazanú na spánok [1].

Parasomnie narušujú spánok a sú spojené s rizikom zranenia pacienta alebo iných osôb. Porozumenie patofyziologickým mechanizmom NREM parasomnií priniesli štúdie, ktoré zachytili stav parasomnie behom video-EEG a polysomnografickej (PSG) monitorácie pacientov a pri vyšetrení pomocou jednofotónovej emisnej tomografie. Tieto štúdie preukázali, že u pacientov dochádza k funkčnej disociácii medzi rôznymi mozgovými oblasťami –⁠ aktivizácia motorických centier, amygdaly a cingula, zatiaľ čo vo fronto-parietálnej oblasti a hipokampe pretrváva stav spánku [2].

NREM parasomnie majú často familiárny výskyt. U somnambulizmu sa genetické faktory uplatňujú v 65% prípadov [3]. Je známe množstvo vonkajších a vnútorných spúšťacích faktorov, ktoré u disponovaných jedincov stavy parasomnie vyvolávajú. Ako spúšťacie faktory sa môžu uplatniť aj iné poruchy spánku, najmä obstrukčná spánková apnoe (OSA) alebo periodické pohyby končatinami v spánku (periodic limb movements in sleep; PLMS) [4]. Nálezy odchýliek v makroštruktúre spánku sú v štúdiách heterogénne. Na úrovni spánkovej mikroštruktúry je zrejmá nestabilita NREM 3 spánku [5].

Cieľom našej retrospektívnej štúdie bolo:

1)
zmapovať anamnestické charakteristiky NREM parasomnie;

2)
zmapovať PSG profil NREM parasomnií pri zrovnaní s kontrolným súborom;

3)
explorovať, či parametry spánku majú určitú súvislosť s klinickými parametrami či komorbiditami.

 

Metodika

Pacienti

Do štúdie sme zahrnuli dospelých pacientov, ktorí boli v rokoch 2010–2020 vyšetrení v Centre pre poruchy spánku Neurologickej kliniky 1. LF UK a VFN v Prahe s NREM parasomniou. Súbor tvorilo 53 pacientov (31 mužov) vo vekovom rozmedzí 18–60 let, priemerný vek bol 31,5 ± 8 rokov. U všetkých pacientov boli zozbierané anamnestické údaje, vrátane údajov cielených na spánok a jeho poruchy, prebehlo neurologické a video-PSG vyšetrenie. PSG vyšetrenie bolo indikované pre častý výskyt parasomnie, nebezpečné správanie počas epizódy alebo výskyt de novo v dospelosti.

Polysomnografické nálezy boli porovna -⁠ né s kontrolnou skupinou 42 zdravých ľudí (23 mužov), vo vekovom rozmedzí 20–47 rokov, priemerný vek v bol 34,1 ± 8 rokov.

 

Anamnestické údaje

Anamnestické údaje boli získané retrospektívne na základe údajov z chorobopisov, ktorých súčasťou je podrobný štrukturovaný pohovor venovaný jednotlivým poruchám spánku. Zo záznamov sme explorovali nasledujúce anamnestické údaje: začiatok v detstve či v dospelosti, výskyt parasomnie v rodine, frekvenciu výskytu epizód, charakter vyvolávajúcich faktorov, výbavnosť snov po prebehlej parasomnickej epizóde, prítomnosť parasomnických epizód s potenciálom zranení (napadnutie druhej osoby, úraz), prítomnosť syndrómu nepokojných nôh (restless legs syndrome / Willis–Ekbom disease; RLS/WED), nočných môr, hypnagogických halucinácií, nespavosti, nadmernej dennej spavosti, bruxismu, psychiatrických a iných komorbidných ochorení.

Ku kvantifikácii miery nadmernej dennej spavosti bola použitá Epworthská škála spavosti (Epworth Sleepiness Scale; ESS) [6].

 

Polysomnografické vyšetrenie

Pacienti podstúpili nočné video-PSG vyšetrenie za použitia digitálneho systému RemLogic, version 3.4.1 (Embla Systems, Broomfield, CO, USA) v štandardnej montáži, zostávajucej z elektrookulografie, EEG (F3-M2, C3-M2, O1-M2, F4-M1, C4-M1, O2-M1), obojstrannej povrchovej EMG musculi mentales, musculi tibiales anteriores, elektrokardiografie, záznamu z tlakového nosného a ústneho prúdového snímača, snímača hrudného a brušného dychového úsilia, saturácie krvi kyslíkom, mikrofónu a digitálne synchronizovaného videozáznamu od 22 : 00 do 6 : 00 hodín podľa doporučení American Academy of Sleep Medicine (AASM) (Manual for the Scoring of Sleep and Associated Events, verze 2.2 2015) [7].

Polysomnografický záznam bol hodnotený vizuálne podľa Manuálu AASM [7].

Za abnormálne hodnoty bol považovaný index apnoe a hypopnoe (AHI) ≥ 5 a počet periodických pohybov končetinami v spánku (periodic limb movement index; PLMI) > 15 [1].

 

Štatistické metódy

Normalita demografických, klinických a PSG dát bola overená Shapiro-Wilksovým testom. Pre zrovnanie rozdielu v kvalitatívnych dátach medzi skupinami bol použitý obojstranný Fischerov exaktný test. Rozdiely v kvantitatívnych dátach boli vyhodnotené pomocou Mann-Whitneyového testu. Pre výpočet korelácií bol použitý Spearmanov korelačný koeficient (ρ –⁠ ró). Ako hranica významnosti bola braná hodnota ρ > 0,4 a/alebo p < 0,001. Z dôvodu obmedzenia rizika chyby 1. druhu pri paralelnom testovaní viac hypotéz bola použitá Bonferroniho korekcia pri stanovenej hranici významnosti na p < 0,05.

 

Výsledky

Charakteristika pacientov

Anamnestické a klinické charakteristiky súboru sú uvedené v tab. 1.

Najčastejším typom parasomnie hodnoteným podľa anamnézy bol somnambulizmus (88,6 %). Niektorí pacienti udávali kombináciu rôznych klinických prejavov. U 6 pacientov sa prekrývali príznaky prebúdzania so zmätenosťou a somnambulizmus, u 4 príznaky somnambulizmu a pavor nocturnus a u 3 pacientov príznaky somnambulizmu a poruchy príjmu potravy viazanej na spánok. Väčšina pacientov udávala začiatok v detstve (86,7 %). Prevládal výskyt s týždňovou frekvenciou epizód (67,9 %). Najčastejším triggerom epizód bol stres, následne alkohol a cudzie prostredie.

Priemerné skóre ESS bolo u pacientov 6,7 bodov, u kontrol 6,4 bodov. U 10 pacientov sme zaznamenali viac ako 10 bodov, čo odpovedá stredne ťažkej dennej spavosti (6), ani u jedného pacienta sme nezaznamenali skóre vyššie než 15 bodov.

Najčastejším komorbidným ochorením bol výskyt alergického ochorenia v 24 prípadoch (45,2 %), nasledovali psychiatrické ochorenia u 7 pacientov (13,0 %) a u 5 pacientov bola diagnostikovaná cefalea (9,4 %).

Traja pacienti užívali dlhodobo antidepresíva, dvaja pacienti klonazepam.

 

Polysomnografické nálezy

Polysomnografické nálezy sú uvedené v tab. 2.

Porovnávacia analýza chorých s kontrolným súborom ukázala, že pacienti s NREM parasomniami majú kratšiu latenciu usnutia a lepšiu spánkovú efektivitu. Bol zistený štatistický trend v podiele spánkových štádií. U NREM parasomnií bol nižší podiel bdelosti a vyšší podiel spánkovej fáze NREM 2. V ostatných sledovaných PSG parametroch sa skupiny nelíšili.

Epizóda parasomnie bola zachytená (najčastejšie vo forme prebudenia so zmätenosťou) u 27 pacientov (50,9 %), z toho 6 pacienti mali pozitívnu rodinnú anamnézu.

Poruchu dýchania v spánku hodnotenú ako AHI ≥ 5 sme zistili u 14 pacientov (26,4 %), iba 3 z nich mali AHI ≥ 15. U 3 pacientov bol abnormálny nález periodických pohybov končatinami v spánku (PLMI > 15).

 

Súvislosti s anamnestickými parametrami a korelácie

Pri porovnaní PSG dát v súvislosti s kvalitatívnymi údajmi bol u pacientov s pozitívnou rodinnou anamnézou NREM parasomnie zaznamenaný v exploratórnej fázy štatistický trend pre nižší podiel NREM 3 fázy spánku, oproti pacientom bez pozitívnej rodinnej anamnézy (p = 0,024). Žiadny z výsledkov porovnaní parametrov v závislosti na kvalitatívnych anamnestických dátach sa však nepotvrdil pri korekcii na viacpočetné porovnanie.

Pri korelačnej analýze neboli zistené súvislosti medzi nami stanovenými klinickými a anamnestickými parametrami.

 

Diskusia

Naša retrospektívna štúdia mapuje klinické a spánkové charakteristiky u dospelých, ktorí boli vyšetrovaní video-PSG pre NREM parasomniu z dôvodu častého výskytu stavov, ich netypického priebehu, nebezpečného správania behom stavov alebo výskytu de novo v dospelosti.

Zložením súboru je pravdepodobne ovplyvnený aj prevládajúci typ manifestácie, ktorým bol podľa anamnézy somnambulimus (88,6 %). U väčšiny pacientov pretrvával výskyt z detstva (86,7 %), čo je v súlade s literárnymi údajmi [3]. Pozitívna rodinná anamnéza bola zistená v 18,8 %. Niektoré štúdie udávajú familiárny výskyt až u 48 % pacientov. Pritom vyšší familiárny výskyt bol dokumentovaný u pacientov, u ktorých príznaky začali v detstve alebo adolescencii, než u pacientov, u ktorých príznaky začali v dospelosti [5,8–11].

Z anamnestických údajov sme zaznamenali vysoký podiel následného vybavenia si snov (56,6 %) po prebehnutej epizóde. V poslednej dobe výskumy poukazujú na to, že až 90 % dospelých pacientov s NREM parasomniami si môže pamätať snové zážitky, ktoré poväčšine popisujú ako zlé sny [12]. V porovnaní s REM parasomniami sú tieto sny kratšie, menej bizarné, komplexné a pohlcujúce [12,13] a často odpovedajú správaniu počas epizódy [14–16].

Okrem snových vnemov viazaných na parasomnickú epizódu, popisovalo 45,2 % pacientov živé sny (bez jednoznačného desivého obsahu). Tento údaj môže naznačovať odlišnosti snovej aktivity nie iba v NREM, ale aj v REM spánku. Literárne údaje sú, ohľadom výskytu iných snov než viazaných na parasomnický zážitok, zatiaľ ojedinelé [17].

Z anamnestických údajov sme tiež zaznamenali vysoký podiel násilného chovania (35,8 %) v súlade s dôvodom podrobného vyšetrenia u niektorých pacientov. V štúdiách vychádza, že až 50 % pacientov má počas epizód násilné chovanie, či už voči sebe a epizódy končia úrazom, alebo voči druhej osobe [17,18]. Naše výsledky teda korelujú s recentnými výskumami.

Z tých pacientov, ktorí udávali nejaký spúšťací faktor (21 pacientov), bol najčastejším triggerom epizód stres, následne alkohol a cudzie prostredie, čo sa zhoduje s literatúrou [17].

Za spúšťací faktor NREM parasomnie boli považované poruchy dýchania v spánku a PLMS [4]. Väčšina štúdií tento nález nepotvrdila [1,3,18]. Takisto v našej štúdii sme PLMS zaznamenali iba u 3 pacientov (5,7 %), OSA u 14 pacientov (26,4 %), z toho ale iba 3 mali AHI 15 a viac, čiže sa skôr jednalo o mierne poruchy dýchania v spánku. U žiadneho z pacientov sme nezachytili epizódu NREM parasomnie súvisiacu s prejavom OSA nebo PLMS.

Najčastějším komorbidným ochorením boli alergické ochorenia (45,2 %). Zvýšený výskyt nočných desov v porovnaní so zdravými deťmi bol popísaný u detí s bronchiálnym astmatom, a to v závislosti na nedostatečnej kompenzácie ochorenia [19]. Spoločný výskyt alergických ochorení a NREM parasomnie bol zachytený tiež u dospelých pacientov s NREM parasomniou: prevalencia astmatu bola dvojnásobná v porovnaní s ostatnou populáciou a atopia sa vyskytovala signifikantne viac u pacientov so začiatkom NREM parasomnie v detstve [8]. Naša štúdia taktiež dokumentuje vysoké percento alergických ochorení u dospelých pacientov s NREM parasomniou. Zaznamenali sme, že 7 pacientov s pozitívnou rodinnou anamnézou NREM parasomnie malo takisto pozitívnu anamnézu na výskyt alergií a atopií, pričom u všetkých pacientov bol začiatok ochorenia v detstve. Toto by mohlo nasvedčovať pre rovnaký genetický podklad oboch ochorení. Doposiaľ neboli jednoznačne identifikované gény, ktoré by súviseli s NREM parasomniami [20]. Niektorí autori ale identifikovali prítomnosť HLA DQB1*05 : 01 alely u pacientov kaukazského etnika s parasomniou. Alela DQB1*05 : 01 je taktiež asociovaná s astmatickým ochorením a alergiou na peľ [8,21,22] a predpokladá sa, že by mohla byť genetickým markerom pre spoločný výskyt týchto ochorení [8].

Ďaľším faktorom, ktorý predstavuje predispozíciu pre výskyt NREM parasomnie, môže byť disrupcia spánku sprevádzajúca alergická ochorenia [19,23]. Jej dôvodom môžu byť poruchy dýchania v spánku [24,25], ale fragmentácia spánku je popisovaná aj ako nezávislý prejav alergického ochorenia [19,23].

Niektoré štúdie zistili pri začiatku príznakov NREM parasomnie v dospelosti asociáciu s psychiatrickou komorbiditou [3,26]. V našej štúdii sme zaznamenali výskyt psychiatrického ochorenia u 7 pacientov, čo tvorilo 13% (u 4 depresívnu poruchu, u 2 bližšie nešpecifikovanú poruchu úzkostného spektra a u jedného obsesívne-kompulzívnu poruchu). Všetky prípady boli asociované so somnambulizmom, ale iba 2 (1 s depresívnou poruchou a 1 s úzkostnou poruchou) mali začiatok symptómov v dospelosti. Údaje boli získané na základe odberu anamnézy, pacienti neabsolvovali psychiatrické vyšetrenie, ani nevyplňovali sebahodnotiace škály depresivity alebo úzkosti. Celkovo nízky počet psychiatrických ochorení v našom súbore môže súvisieť s nedostatočným zameraním sa na psychiatrické ochorenia pri odbere anamnézy. Sú ale aj výskumy, ktoré poukazujú na to, že síce pacienti s NREM parasomniami trpia častejšie na depresívne [27] a úzkostné poruchy [13], ale je veľký rozdiel medzi výsledkami z klinických a epidemiologických štúdií, pričom v klinických štúdiách sa asociácia ukazuje veľmi slabá [27].

Pri porovnaní PSG dát medzi pacientami a kontrolnou skupinou sme zaznamenali u pacientov kratšiu latenciu usnutia a vyššiu spánkovú efektivitu v porovnaní s kontrolami, čo koreluje s výsledkami niektorých štúdií [13], iné výskumy neudávajú signifikantný rozdiel v týchto parametroch [5,28]. Pre nález vyššej spánkovej efektivity u NREM parasomnie nie je jednoznačné vysvetlenie. Carrilo-Solano et al. dokumentovali na súbore 158 pacientov subfenotyp NREM parasomnie, ktorý sa vyznačoval zvýšenou potrebou spánku (sleep propensity) [13]. Je možné, že sa prítomnosť tohoto subfenotypu podiela na udržaní spánkovej efektivity v porovnaní so zdravou populáciou. Môžeme tiež špekulovať, že pacienti s NREM parasomniou sú v dôsledku parasomnických epizód adaptovaní na frekventné arousaly, takže fenomén maladaptácie v laboratórnom prostredí na nich pôsobí menej, než na zdravých jedincov. Túto otázku by v budúcnosti mohli rozriešiť štúdie s využitím adaptačných nocí či domácej PSG.

U NREM parasomnií bol nižší podiel bdelosti a vyšší podiel spánkovej fázy NREM 2. Iné výskumy pri PSG vyšetrení nezaznamenávajú signifikantný rozdiel v percentuálnom zastúpení NREM fáz medzi pacientami a kontrolami [3,4]. Jedna štúdia zaznamenala u pacientov nižší podiel NREM 1 a NREM 2 fázy spánku [5], čo náš výskum nepotvrdil. Nižší podiel bdelosti a vyšší podiel NREM 2 u NREM parasomnii oproti kontrolám sa však dá interpretovať ako závislý jav pri náleze krátkej spánkovej latencie a vyššej efektivity spánku.

Pri porovnaní PSG a anamnestických dát v skupine pacientov s parasomniou sme zistili u pacientov s pozitívnou rodinnou anamnézou nižší podiel NREM 3 fázy spánku, čo by mohlo naznačiť genetický podklad dysregulácie NREM 3 fázy spánku. Výsledky kvantifikácie NREM 3 pri PSG u NREM parasomnií nie sú v literatúre jednotné. Vetšina PSG štúdií nenašla žiadne zmeny [4,8,17], iné zaznamenali nižší podiel NREM 3 alebo vyššie percentuálne zastúpenie NREM 3 oproti zdravým kontrolám [8].

Závery týchto štúdií sa ale zhodujú na zmenách na úrovni mikroštruktúry spánku tj. prekazujú nestabilitu NREM 3 spánku s jeho fragmentáciou [5].

 

Limitácie štúdie

Limitáciou našej štúdie je, že sme nehodnotili výskyt prebúdzacích reakcií (arousalov) a cyklických alternujúcich vzorcov a nemôžeme sa teda k mikroštruktúre spánku vyjadriť. K práci je nutné zmieniť niekoľko limitácií. Nehodnotili sme mikroštuktúru spánku (viz vyššie). Pacienti aj kontroly absolvovali iba jednu noc PSG bez predchádzajúcich adaptačných nocí, čo mohlo ovplyvniť výsledky v porovnaní s bežnou nocou subjektov v domácom prostredí, ale predpokladáme, že v miere ovplyvnenia novým prostredím sú na tom pacienti a kontroly podobne. Limitáciou je takisto retrospektívne dohľadávanie údajov, rovnako ako nedostatočná verifikácia údajov o psychiatrickom komorbidnom ochorení. Za limitaciu by mohlo byť považované aj to, že anamnestické dáta pacientov podliehajú určitej subjektivnej bias. Povaha informácií však väčšinou neumožňuje objektivizáciu meraním a musíme sa preto spoľahnúť na pravdivosť výpovedí.

 

Záver

Nejčastejším typom parasomnie hodnoteným podľa anamnézy bol somnambulizmus. Väčšina pacientov udávala začiatok v detstve, pričom prevládal výskyt s týždňovou frekvenciou epizód. Najčastejším komorbidným ochorením u pacientov s NREM parasomniou boli alergické ochorenia a následne psychiatrické ochorenia. Stres bol u NREM parasomnií dominantným triggerom parasomnických epizód oproti iným faktorom, preto má zmysel sa na jeho management zameriavať v klinickej praxi. Zrovnávacia analýza chorých s kontrolným súborom ukázala, že pacienti s NREM parasomniami majú kratšiu latenciu usnutia a lepšiu spánkovú efektivitu. Zistená súvislosť úbytku NREM 3 a rodinného výskytu podporuje súčasný názor, že dysregulácia NREM 3 má dedičnú predispozíciu.

 

Finančná podpora

Podporené projektom Národní ústav pro neurologický výzkum (Program EXCELES, ID: LX22NPO5107) –⁠ Financované Európskou úniou –⁠ Next Generation EU; výzkumným programom Univerzity Karlovy: Cooperatio Neuroscience; projektom Všeobecnej fakultnej nemocnice v Prahe MZ ČR-RVO-VFN64165.

 

Konflikt záujmov

Autori deklarujú, že v súvislosti s predmetom štúdie nemajú žiadny konflikt záujmov.